Protéine C activée au cours du choc septique : Contre
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DESACTIVATION DE LA PROTEINE C ACTIVEE ! Une littérature très controversée E.CASSAR DESC de réanimation médicale Juin 2008. Plan • Une litterature controversée : - Prowess - Address - Resolve - Enhance • Le débat • Conclusion Plan • Une littérature controversée : - Prowess - Address - Resolve - Enhance • Le débat • Conclusion Prowess G.R Bernard et al NEJM 2001; 344: 699-709 • Etude randomisée, multicentrique, double aveugle. • 1690 patients inclus. • Etude interrompue lors de l’analyse intermédiaire. • Mortalité à 28 jours : 30,8% dans le groupe placebo contre 24,7 dans le groupe Xigris* (p=0,005). • Saignements : 3,5% dans le groupe Xigris* contre 2% dans le groupe placebo. Une étude et…l’agrément de la FDA • Chez les adultes avec un sepsis sévère. • Défini par le score APACHE II > 25. • A condition d’étude complémentaire : chez le patient à bas risque, chez l’enfant, avec une étude de suivi de groupe PROWESS. • Vote 10 contre 10! Amendement au protocole de Prowess Dhainaut JF et al; Crit Care Med 2003; 31:2291–2301 • Après 720 patients inclus : - modification des critères d’inclusion (exclusion des greffes de moelle, transplantés, pancréatites, défaillance viscérale>24h). - introduction d’un nouveau placebo • Mortalité à 28 jours : - Avant (n=720) : 28% dans le groupe Xigris* versus 30% dans le groupe placebo (p=0,57). - Après (n=970) : 22% contre 31% (p=0,01). W. L. Macias et al,Crit Care Med 2004; 32:2385–2391 Survie à long terme de Prowess D.C. Angus et al. Crit Care Med 2004; 32:2199-2206 Plan • Une littérature controverée : - Prowess - Address - Resolve - Enhance • Le débat • Conclusion ADDRESS 2005 E.Abraham et al. NEJM 2005;353:1333-1342 • 2640 patients inclus (sur 11000 prévus). • Etude randomisée,contrôlée double aveugle. • APACHE II < 25 ou monodéfaillant. • Arrêt pour futilité. • Pas de différence de mortalité. • Saignement : 2,4% groupe Xigris vs 1,2% placebo D.C. Angus et al. Crit Care Med 2004; 32:2199-2206 ADDRESS 2005 E.Abraham et al. NEJM 2005;353:1333-1342 • Analyse post-hoc chez les patients chirurgicaux (n=635). - Mortalité à 28 jours à 20,7% dans le groupe Xigris versus 14,1% dans le groupe placebo (p=0,003). - Bien plus d’évènements hémorragiques dans le groupe Xigris. 10,3% versus 5,1% (p=0,01) lors de la perfusion. 10,9% versus 6,1% (p=0,03) à 28 jours. Après Address • Mortalité à 28 jours si on réunit les populations avec APACHE II >25 de Prowess et Address… pas de différence. Etude Protéine C activée Placebo RR Prowess 128/414 176/403 0,71 Address 48/163 39/158 1,19 Total 176/577 (31%) 215/561 (38%) 0,9 (0,54-1,49) J.O Friedrich NEJM 2006 ;354:94-95 Plan • Une littérature controversée : - Prowess - Address - Resolve - Enhance • Le débat • Conclusion RESOLVE S Nadel et al. LANCET 2007,369:836-843 • 477 enfants inclus. • Arrêt de l’étude pour futilité. • Pas de différence de mortalité à 28 jours. • Pas de différence d’évènements hémorragiques majeurs (17,5% versus 17,2%). • Mais plus d’hémorragies cérébrales (4,6% versus 2,1% p=0,13). Plan • Une littérature controversée: - Prowess - Address - Resolve - Enhance • Le débat • Conclusion ENHANCE J-L VINCENT et al. Crit care med 2005;33:2266-2277 • Multicentrique observationnelle. • 2375 patients en sepsis sévère sous Xigris. • Mortalité à 28 jours similaire à Prowess. • Plus d’évènements hémorragiques : 6,5% (3,5% dans Prowess). • Plus d’hémorragies intracrâniennes : 1,5% (0,2% dans Prowess). • Mortalité des patients traités dans les 24 premières heures : 22,9%, après les 24 premières heures: 27,4%. Plan • Naissance du produit : - Prowess - Address - Resolve - Enhance • Le débat • Conclusion Quelques curiosités! • L’amendement au protocole. • Un placebo à priori reconnaissable car trouble après l’amendement au protocole! • Après amendement, beaucoup moins de NTBR dans le groupe Xigris* (16% avant contre 9% après!). Les sous groupes • Recommandation basée sur le score APACHE II… sans précedent. • Utilisation correcte du score? • Il faut 24 heures pour établir le score et il faut traiter le patient dans les 24 premieres heures… Efficacité incertaine… pas la toxicité • Dans Prowess : 3,5% vs 2% (p=0,006) d’épisodes hémorragies graves. • Mais… dans les études non randomisées, presque 2 fois plus d’évènement hémorragique grave… Le lobbying de Lilly Le lobbying de • Subvention d’un groupe, le VERRIC (médecins et scientifiques) destiné à « dénoncer sur le plan ethique» la « rationnalisation » des soins concernant le Xigris. « It is unethical not to use the drug ». Orientation très médiatique. • Participation au « Surviving Sepsis Campaign » P.Q Eichaker et al, NEJM 2006; 355:1640-1642 Le Surviving Sepsis Campaign • 44 expert de 11 organisations internationales. • Elaboration de recommandation sur le sepsis. • Lilly : 90 % des fonds. • Recommandation grade A à E. • ATB grade E; Xigris* grade B… R.D Dellinger et al. Crit Care Med 2004;34:858-973 Au total • Impossible au vue des données de la littérature de recommander l’utilisation du Xigris dans le sepsis. • Interêt des études à venir. Merci!
