Les traitements de la maladie d`alzheimer

Les traitements de la
maladie d’Alzheimer
Cours IFSI 3ème année 03/06/08
Module de Neurologie
Anne Rouault, interne en pharmacie
Les démences
Syndrome caractérisé par la réduction
des capacités intellectuelles, en
particulier des fonctions cognitives.
– Cette détérioration est suffisamment
sévère pour retentir sur la vie quotidienne
du patient.
– Fonctions cognitives : ensemble des
fonctions cérébrales aboutissant à la
connaissance (attention, langage,
perception, mémoire, intelligence…)
ces fonctions ne sont opérationnelles qu’à partir
de l’âge de 7-8 ans.
Maladie d’Alzheimer (MA)


1ère cause de démence
Affection neurodégénérative du SNC,
caractérisée par:
– Une détérioration durable et progressive des
fonctions cognitives
• Troubles de l’autonomie
• Troubles du comportement
• Troubles cognitifs
– Des lésions neuropathologiques spécifiques
• Les dégénérescences neurofibrillaires (DNF)
• Les plaques séniles
Traitements médicamenteux

Traitements symptomatiques
– Inhibiteurs de l’acétylcholinestérase
• ARICEPT® (donépézil)
• EXELON® (rivastigmine)
• REMINYL® (galantamine)
– Antagonistes des récepteurs NMDA
• EBIXA® (mémantine)

Traitements des troubles du comportement
On cherchera à administrer la + petite dose efficace

Place des médicaments vasoactifs
Les inhibiteurs de
l’acétylcholinestérase IAChE (1)

Principe :
– La mort neuronale suite à la DNF touche surtout les
voies cholinergiques:
• On veut augmenter le taux d’acétylcholine (Ach) dans le
cerveau
• Les IAChE permettent de ralentir la dégradation de l ’Ach
libérée par les neurones intacts sur le plan fonctionnel
• Ces traitements sont uniquement symptomatiques
– Dans la MA, d’autres neuromédiateurs sont
également touchés : faible efficacité de ces
traitements
– NB : l’acétyl-cholinestérase est une enzyme qui
dégrade l’Ach au niveau des synapses.
Les inhibiteurs de
l’acétylcholinestérase IAChE (2)

Prescription initiale réservée aux :
–
–
–
–
neurologues,
psychiatres,
gériatres
médecins généralistes titulaires d’une capacité en
gérontologie

Renouvellement : tous prescripteurs

S’assurer qu’un proche du patient peut vérifier la
prise régulière des traitements
Les inhibiteurs de
l’acétylcholinestérase IAChE (3)

Indications
– Traitement symptomatique de la MA
– Formes légères à modérément sévéres (MMSE
entre 10 et 26, à l’instauration du traitement)
– Voies orale ou transdermique

Efficacité
– Amélioration ou stabilisation des fonctions
cognitives et globales
– Efficacité aussi sur les troubles du comportement
associés
– Plus le traitement est mis en route tardivement,
moins la récupération sera bonne
Les inhibiteurs de
l’acétylcholinestérase IAChE (4)

Principes du traitement :
– Augmentation progressive pour limiter certains
effets indésirables cholinergiques (troubles
digestifs)
– Réévaluation périodique du traitement
– Arrêt du traitement envisagé dès que l’effet
thérapeutique disparaît
– Si oubli de prise: poursuivre le lendemain selon
le même schéma thérapeutique (ne pas doubler la
dose)
– Si interruption prolongée du traitement :
recommencer à la dose minimale et augmenter
progressivement
Les inhibiteurs de
l’acétylcholinestérase IAChE (5)

Précaution d’emploi (liées à l’activité
cholinomimétiques des ces traitements)
Risque d’exacerbation des symptômes
–
–
–
–

Antécédents d’asthme
Troubles de la conduction cardiaque
Ulcère gastro-duodénal
Epilepsie
Association médicamenteuse à risque
– Bétabloquants : surveillance de la fréquence cardiaque
Les inhibiteurs de
l’acétylcholinestérase IAChE (6)

Effets indésirables : troubles gastro-intestinaux
(surtout à l’initiation du traitement ou à un nouveau
palier)
– Nausées, vomissements, diarrhées
– Origine cholinergique, dose-dépendante
– Prolonger la durée du palier posologique ou  dose
– Administration de MOTILIUM® (dompéridone)
– Ne pas utiliser :
- VOGALENE ® (métopimazine)
- PRIMPERAN ® (métoclopramide)

Autres :
– Hallucinations, douleurs abdominales, fatigue
(réversibles, lors des  de doses)
– Rétention urinaire, convulsions
Les inhibiteurs de
l’acétylcholinestérase IAChE (7)

ARICEPT® :
– Cp et cp orodispersibles
– 5 mg x 1/j avant le coucher, puis 10 mg x 1/j (palier = 1 mois)

EXELON® :
– Gélules, solution buvable, patches
– Per os : 2 prises par jour, aux repas
Débuter par 1,5 mg x 2/j, puis progressivement jusqu’à 6 mg x 2/j (paliers
de 2 semaines)
– Patches : 1/24h
(débuter avec le patch à 4,6 mg/24h puis 9,5 mg/24h)
– Passage de la forme orale à la forme transdermique possible :
Appliquer le patch dès le lendemain de la dernière prise, selon les
correspondances établies; surveiller la tolérance

REMINYL® :
– Gélules (forme LP +++), cp, solution buvable
– Forme LP : 8 mg / jour le matin au repas (ne pas mâcher ni écraser) puis
augmentation jusqu’à 24 mg/j (palier = 1 mois)
Les inhibiteurs de
l’acétylcholinestérase IAChE (8)

Les différences :
– Nombre de prises par jour
– Formes disponibles
– Insuffisance rénale:
• EXELON® : adaptation posologie dès que IR légère
• REMINYL® : Contre-indiqué en cas de IR sévère
– Métabolisme hépatique :
• ARICEPT® : adapter la dose en fonction de la tolérance
EXELON® n’est pas métabolisé par le cytochrome P450 :
moins d’interactions médicamenteuses
• REMINYL® est contre-indiqué en cas d’insuffisance
hépatique sévère
Les inhibiteurs de
l’acétylcholinestérase IAChE (9)

Conclusion:
– Efficacité remise en cause (différentes
publications, communiqués de l’Afssaps…)
• Amélioration minime par rapport au placebo
• Efficacité faible aux stades moyens ou avancés
– Mais, à l’arrêt du traitement :
• Effet rebond
• « perte de chance » à la reprise du traitement
Antagoniste des récepteurs
NMDA : EBIXA® (mémantine)

Principe :
– Le glutamate est le principal neuromédiateur
excitateur du SNC
– Si le glutamate est en excès dans la fente
synaptique, il devient neurotoxique (car le calcium
entre dans la cellule neuronale, entraînant la mort
de celle-ci)
– La mémantine bloque l’entrée du calcium postsynaptique en se fixant sur les récepteurs
NMDA (récepteur activable par le N-méthyl DAspartate)
Antagoniste des récepteurs
NMDA : EBIXA® (2)

Prescription initiale réservée aux :
–
–
–
–
neurologues,
psychiatres,
gériatres
médecins généralistes titulaires d’une capacité en
gérontologie

Renouvellement : tous prescripteurs

S’assurer qu’un proche du patient peut vérifier la
prise régulière des traitements
Antagoniste des récepteurs
NMDA : EBIXA® (3)

Indication :
MA dans les formes modérément sévères
à sévères (MMSE de 3 à 15)

Efficace :
– dans les actes de la vie quotidienne
– dans les troubles du comportement
(agitation)
Antagoniste des récepteurs
NMDA : EBIXA® (4)

Posologie :
– Augmentation de la posologie progressive :
5mg/j pendant 2 semaines puis augmentation par palier de 5 mg
par semaine pour atteindre 20 mg/jour en entretien à la 4ème
semaine
– 2 prises par jour à la dose de 20 mg/jour

Effets indésirables :
– Peu importants (vertiges, constipation, céphalées,
somnolence, hypertension…)


Insuffisance rénale chronique :  dose
Interactions médicamenteuses :
– Attention avec les autres ttt NMDA
(dextropropoxyphène, ketamine, amantadine…)
Indications des traitements
anti-Alzheimer
Indications Mémantine
Indications IAChE
Léger Modéré Mod-Sév
Sévère
MMSE
26
20
15
10
3
10<MMSE<15 : indications communes à IAChE et mémantine
Troubles du comportement (1)

Généralités
– Efficacité des anticholinestérasiques et
d’EBIXA®
– Pour les psychotropes :
• Pas d’études dans les complications
psychotiques et comportementales dans les
démences
• Raréfaction des cibles pharmacodynamiques
dans les démences
• Pratique empirique très large
Troubles du comportement (2)

Neuroleptiques
– Règles de bonne prescription
• NFS, Bilan hépatique, glycémie, ECG : avant et pendant
le traitement
• Tous les 15 jours, revoir l’intérêt
– Les troubles productifs (déambulation, agitation,
agressivité) sont les mieux pris en charge et
traités
– Les troubles moins productifs (dépression,
apathie, démotivation) sont moins bien pris en
compte
Troubles du comportement (3)

Angoisse et dépression
– Anxyolytique à demi-vie courte : EQUANIL
– Antidepresseurs « IRSS » tels que :
PROZAC DEROXAT

Agressivité – Agitation
– Thymorégulateurs : TEGRETOL (carbamazepine)
DEPAMIDE (acide valproique)
– Neuroleptiques atypiques sédatifs : TIAPRIDE
(tiapridal)

Délires – hallucinations
– Neuroleptiques « nouveaux » comme ZYPREXA,
RISPERDAL
Les médicaments vaso-actifs (1)


Place incertaine….. Efficacité ?
Certains médicaments ont comme indication :
– traitement à visée symptomatique du déficit
pathologique cognitif et neurosensoriel chronique
du sujet âgé (à l’exclusion de la MA et des autres
démences)
• TANAKAN (Ginko Biloba) - PRAXILENE (Naftidrofuryl) ISKEDYL (raubasine-dihydroergocristine)
– traitement d’appoint à visée symptomatique du
déficit pathologique cognitif et neurosensoriel
chronique du sujet âgé (à l’exclusion de la MA et
des autres démences)
• VASOBRAL (dihydroergotamine) - SERMION
(nicergoline) - TORENTAL (pentoxyfylline) NOOTROPYL (piracétam) - TRIVASAL (piribidil)