Aucun titre de diapositive
publicité
Immunopathologie de l’infection VIH Et Tentatives de vaccination Selon Pr Brigitte AUTRAN Hôpital Pitié-Salpétrière Université Pierre et Marie Curie, Paris HIV - SIDA : les dates 1981: 1ers cas de SIDA: Californie, NYC, France… 1983: isolement du LAV : I Pasteur Sérologie LAV (VIH) 1984: CD4 récepteur du HIV 1ers candidats vaccins (chimpanze) 1986: HIV-2 1987: AZT CTL anti-HIV 1993: bithérapies: AZT + ddI 1994: 1ers essais vaccinaux / homme 1ers essais IL-2 1996: « 1eres trithérapies »: 2 RTI + 1 PI co-récepteurs: CCR5………. 1997: reconstitution CD4 sous ARV 1998: stratégies thérapeutiques ……………….. 2001 - 7 : 1ers inhibiteurs d’entrée, d’intégrase ……….: vaccins ??? BA/HIV/99 Infection VIH et Immunopathologie virus CD4 mois Années • Mécanismes de l’infection du système immunitaire • Mécanismes de la lymphopénie CD4 • Réponses Immunes anti-VIH • Correction thérapeutique du déficit immunitaire • Vaccins? BA/VIH/99 Le VIH infecte les Lymphocytes CD4+ Auxiliaires pièces centrales du système immunitaire VIH champignons mono CD4 NK parasites PN cancers CD8-K virus LB bactéries BA/VIH/90 LES RECEPTEURS et co-récepteurs du VIH sur les lymphocytes CD4 RCT CD4 CD4 = récepteur du HLA VIH => liaison du VIH mais pas l’entrée Ly T CD4 RCT CD4 CCR5 : récepteur de Chimiokines RANTES MIP-1a, 1b RCT CD4 Ly T CD4 Ly T CD4 CXCR4 CCR5 VIH-1 à tropisme M CXCR4: Récepteur de SDF-1 VIH-1 à tropisme T VIH à double tropisme BA/VIH/99 HIV : Entrée dans l’organisme et dissemination VIH DC DC + CD4 Ly Organes Lymphoïdes < 24 Heures PHYSIOPATHOLOGIE DE L’INFECTION VIH Pénétration du VIH dans les cellules cibles Réplication massive continue (1 à 10 milliards/j) Activation des CD4 Déficit de Production CD4 Activation CD8 cytotoxiques Réplication / dissémination VIH Destruction des lymphocytes CD4 GC/VIH/99 Taux de CD4 HIV infecte la lignée T CD4 Prédomine dans le thymus et les Ly T CD4 mémoires Le VIH se réplique dans les Ly CD4 mémoires induisant leur destruction Cellules CD4 mémoires Cellules CD4 naïves (réservoir) Thymus (source) 4 8 années Trois types de progression CD4 CD8 CD4 Virus Virus CD8 Standard sida en 8-10 ans CD4 Rapide sida en moins de 3 ans : 2% CD8 Virus Lente plus de 8 ans <5% GC/VIH/99 LE DEFICIT CD4 CONDUIT VERS LE SIDA SIDA CD4 candida zona kaposi VIH lymphomes pneumocystis toxo 200 CMV MAC mois Primoinfection Années Maladie asymptomatique SIDA GC/VIH/99 Immune responses CD4 counts HIV load Immunopathologie de l’infection HIV: Déficit CD4 malgré l’induction de puissantes réponses Immunes anti-HIV 200 BA/11.98 anti-HIV killers + antibodies, anti-HIV CD4 cells, Immune Activation BA EACS03 Echappement du VIH aux Anticorps Neutralisants Sites de Neutralisation sur enveloppe : Boucle V3 de gp120 Site de liaison au CD4 et gp41 = Caché aux Ac Neutralisants 1- CD4 binding site: changements conformationels après liaison CD4, 2- Epitopes induits par CD4 3- Rare épitopes Neutralisants de surface gp41 gp120 CD4 Pb : accessibilité du CD4bs, gp41 BA VaccHIV05 CD4 binding site conserved Chemokine-R 2G12 site Variable, glycosylated regions Preferential infection and destruction of HIV-specific CD4 Th cells (Douek, Nature, 2001) HIV-specific CD4 T cells Th1 Th1 Th1 Dendritic Cells Th1 IL-2 CTL CMH TCR IL-12 Pathogen-specific T cells Th1 IFN- CTL HIV-specific CD8 T cells B.Autran, At, 01 CTL IFN-, RANTES…. Echappement aux défenses immunitaire: VIH: Intégration immédiate dans la cellule cible: 1 Obstacles: Pénétration 1. Accessibilité du site de fixation du VIH sur CD4 Retrotranscription Integration du provirus 2 Production de particules Inhibition d’expression des HLA 3 Silent Integrated state = limite aux Ac Neutralisants 2. Intégration et quiescence cellulaire 3. Inhibition expression des Ag sur cellules infectées = limite l’efficacité des cellules tueuses BA VaccHIV07 Echappement par Variabilité (enveloppe) dans le monde: Groupe B Groupes B C F BA VaccHIV05 Groupe B (A,C,CRF) Groupes A, C, CRF(A/G…) Groupes C E, F D, E, F, M, N,O HIV-2 1ères stratégies vaccinales : Env groupe B Nouvelles stratégies : Gag, Nef, Env, RT + Env de groupe C +/-B Variabilité du VIH dans le monde et chez un patient Séquences HIVBA VaccHIV05 ECHAPPEMENT DES VARIANTS VIH AUX REPONSES CTL SPECIFIQUES Réponse CTL globale CTL spécifiques de variants viraux VIH mois Primoinfection Années Maladie asymptomatique SIDA GC/VIH/99 Benefices Immunologiques des antiretroviraux CD4 virus AIDS Opportunistic Events ART 500 200 0 BA EACS03 0.3 8 0 0.5 years Vaccins Préventifs et Thérapeutiques anti- VIH => Mémoire Immunitaire (Ac) avant l’infection = Pas d’infection ou Pas De SIDA Vaccin préventif Vaccin Thérapeutique => Amplifier défenses pendant l’infection Arrêt des Infection antiviraux VIH Anti-viraux + Vaccins = Pas de SIDA Autran, Katlama et ORVACS: Nat Rev. Immunol., 2003, Expert Rev Vacc, 2004, Science 2004 Les vaccins contre le VIH: Les obstacles • Difficultés d’obtention d’un vaccin anti-VIH protecteur contre l’infection – illustrées par l’absence de guérison spontanée de l’infection – dues à l’Echappement du VIH au système Immunitaire: • Variabilité du virus • Faible efficacité des anticorps neutralisants • Intégration Immédiate et Définitive du virus dans les Ly CD4 BA VaccHIV05 Les vaccins contre le VIH: Les Raisons de l’Espoir • Evolution Naturelle de l’infection: – Primo-infection : Contrôle partiel par Ly T CD4 et CD8 • Protection Naturelle : – Contre l’Infection: Sujets « Hautement Exposés Non Infectés » – Contre le SIDA: « Non Progresseurs à Long Terme » VIH+: BA VaccHIV05 Etapes des recherches de Vaccins préventifs anti-VIH 1983 1990 1991 1992 1994 1ere Vaccine Recombinante pour l’enveloppe Vaccin: protéine Envelope Protèction des chimpanzes MAIS PAS / HIV hétérologue Vaccin: SIV inactivé : Protection des macaques MAIS PAS si produit dans Ly Macaques Vaccin SIV Attenué: Protection des macaques contre SIV pathogène MAIS Pathogène chez NxNés macaques 1995 - 2005 Progrès et Developpement de stratégies combinées « prime-boost « Obstacles aux Ac Neutralisants => Importance Cell T Prise en compte des groupes Non B 2000 -2003 Vaccins recombinants MVA +/- ADN : Protection Macaques / maladie SHIV MAIS : PAS contre SIV pathogène immunogénicité insuffisante 2002-04 1er Essai phase III : gp120 : PAS de protection 2003 -… Intensification des Essais Humains de Vecteurs Recombinants, Peptides , ADN….
