PDF995, Job 17

UNIVERSITE PARIS VAL-DE-MARNE
FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL
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ANNEE 2002 N°
THESE
POUR LE DIPLOME D’ETAT
DE
DOCTEUR EN MEDECINE
Discipline : Médecine Générale
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Présentée et soutenue publiquement le
à
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Par Mlle CORNUAULT Nadine
Née le 27 août 1973 à Laval
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TITRE : A PROPOS D’UN CAS DE METASTASE
TARDIVE DE CANCER DU SEIN :
LE CONCEPT DE TUMEUR DORMANTE
PRESIDENT DE THESE :
MME S. CASTAIGNE LE CONSERVATEUR DE LA BIBLIOTHEQUE UNIVERSITAIRE
DIRECTEUR DE THESE :
M. D. MAYEUR,
Signature du
Président de thèse
Cachet de la bibliothèque
universitaire

2
REMERCIEMENTS A :
Professeur Sylvie CASTAIGNE, chef du service d’hémato-
oncologie de l’hôpital André MIGNOT de Versailles
Docteur Didier MAYEUR, praticien hospitalier dans le service
d’hémato-oncologie de l’hôpital André MIGNOT de Versailles

3
I - INTRODUCTION ......................................................................................................7
II - OBSERVATION ........................................................................................................8
A - Antécédents ............................................................................................................8
B - Histoire de la maladie..............................................................................................9
III - EPIDEMIOLOGIE DES METASTASES TARDIVES DU CANCER DU SEIN ......16
A - La classification TNM et les facteurs pronostiques classiques du cancer du sein....16
1 - La classification TNM.......................................................................................16
2 - Les facteurs pronostiques ..................................................................................17
B - Epidémiologie des métastases tardives. .................................................................23
1 - Fréquence et aspects cliniques des métastases tardives du cancer du sein...........23
2 - Variations de l’épidémiologie en fonction de la classification TNM et du type de
traitement.........................................................................................................27
IV - SURVEILLANCE DU CANCER DU SEIN.............................................................33
A - Les objectifs généraux de la surveillance...............................................................33
1 - Dépistage précoce des rechutes. ........................................................................34
2 - Evaluation fonctionnelle et esthétique des résultats du traitement. .....................35
3 - Réinsertion socioprofessionnelle et réhabilitation psychologique de la patiente. 36
B - Les moyens de surveillance...................................................................................38
1 - Examen clinique................................................................................................38
2 - Examens complémentaires. ...............................................................................38
3 - Quel mode de surveillance ?..............................................................................41
C - Le rythme de surveillance. ....................................................................................42
V - LE CONCEPT DE « TUMEUR DORMANTE » : PHYSIOPATHOLOGIE.............42
A - L’angiogénèse.......................................................................................................44
1 - Définition..........................................................................................................44
2 - Rappel des mécanismes de l’angiogénèse dans le développement des tumeurs
malignes...........................................................................................................44
3 - Rôle de l’angiogénèse dans le concept des tumeurs dormantes. .........................46
B - Le processus cellulaire. .........................................................................................60
1 - Rappels sur la structure cellulaire. .....................................................................61
2 - Le processus intra-cellulaire..............................................................................63

4
3 - Le processus immunitaire..................................................................................72
4 - Echappement à l’état de dormance. ...................................................................83
VI - CONCLUSION ........................................................................................................87
BIBLIOGRAPHIE....................................................................................................89
TABLE DES ILLUSTRATIONS
Figure 1 : Radiographie du crâne (novembre 1998)...................................................................................11
Figure 2 : Imagerie par Résonance Magnétique cérébrale (décembre 1998).............................................11
Figure 3 : Evolution du CA15-3 lors du suivi.............................................................................................13
Figure 4 : Imagerie par Résonance Magnétique cérébrale (mai 2001)......................................................15
Figure 5 : Taux de métastases à distance en fonction du grade histologique (Etude Hietanen)................18
Figure 6 : Taux de survie globale en fonction du grade histologique (Etude Stierer)................................18
Figure 7 : Taux de survie sans récurrence en fonction du grade histologique (Etude Stierer)...................18
Figure 8 : Taux de survie globale en fonction du polymorphisme nucléaire (Etude Stierer)....................18
Figure 9 : Taux de survie sans récurrence en fonction du polymorphisme nucléaire (Etude Stierer).......18
Figure 10 : Taux de survie globale en fonction du taux de mitose (Etude Stierer)....................................18
Figure 11 : Taux de survie sans récurrence en fonction du taux de mitose (Etude Stierer).......................20
Figure 12 : Taux de récidive tumorale en fonction de l'âge et du statut ménopausal (Etude Hietanen)....20
Figure 13 : Nombre de sites métastatiques en fonction de l'âge lors du diagnostic (Etude Garbay).........20
Figure 14 : Taux de survie après récurrence dans les tissus mous en fonction du statut des récepteurs
oestrogéniques - p=0.05 (Etude Blanco)...................................................................................22
Figure 15 : Taux de survie après récurrence osseuse en fonction du statut des récepteurs oestrogéniques –
p=0.1 (Etude Blanco).................................................................................................................22
Figure 16 : Taux de survie après récurrence hépatique en fonction du statut des récepteurs
oestrogéniques – p=0.02 (Etude Blanco)..................................................................................22
Figure 17 : Taux de survie après récurrence hépatique en fonction du statut des récepteurs progestatifs –
p=0.1 (Etude Blanco).................................................................................................................22
Figure 18 : Taux de survie après récurrence dans les tissus mous en fonction du statut des récepteurs
progestatifs – p=0.006 (Etude Blanco)......................................................................................22
Figure 19 : Taux de survie après récurrence osseuse en fonction du statut des récepteurs progestatifs –
p=0.005 (Etude Blanco).............................................................................................................22
Figure 20 : Comparaison du taux de mortalité observé et du taux de mortalité théorique du cancer du sein
lors des 20 premières années d’évolution (Etude Rosen).........................................................29
Figure 21 : Probabilité de temps libre sans récurrence en fonction de la taille tumorale (Etude Quiet)....31

5
Figure 22 : Temps moyen avant récurrence en fonction de la taille tumorale (Etude Quiet)....................31
Figure 23 : Les facteurs pro et anti-angiogéniques (Etude André et al).....................................................45
Figure 24 : Mécanisme de l’angiogénèse....................................................................................................47
Figure 25 : Evolution des métastases pulmonaires après traitement chirurgical ou abstention
thérapeutique (Etude Holmgren)..............................................................................................47
Figure 26 : Analyse du poids des poumons, de l’index d’incorporation du BrdU et de l’index apoptotique
après injection de cellules pulmonaires tumorales à des souris (Etude Holmgren).................49
Figure 27 : Régression du volume tumoral après traitement par angiostatine humaine (Etude O’Reilly)51
Figure 28 : Index prolifératif et apoptotique après traitement par angiostatine humaine ou solution saline
(Etude O’Reilly).........................................................................................................................51
Figure 29 : Inhibition de l’angiogénèse par l’angiostatine après implantation d’un granule de b-FGF dans
une cornée de souris (Etude O’Reilly)......................................................................................51
Figure 30 : Inhibition de l’angiogénèse et apoptose après implantation du gène codant pour l’angiostatine
chez des souris porteuses d’un fibrosarcome (Etude Cao).......................................................53
Figure 31 : Inhibition de la croissance de la tumeur primitive de Lewis après traitement par endostatine
(Etude O’Reilly).........................................................................................................................55
Figure 32 : Action dose dépendante de l’endostatine et de l’angiostatine sur l’inhibition de la croissance
tumorale (Etude Hahnfeldt).......................................................................................................55
Figure 33 : Index de prolifération et d’apoptose après traitement par endostatine ou solution saline (Etude
O’Reilly).....................................................................................................................................55
Figure 34 : Densité en micro vaisseaux, taux de prolifération et d’apoptose au sein de métastases de
mélanome humain (Etude Barnhill)..........................................................................................59
Figure 35 : Transduction du signal au cours du cycle cellulaire (Etude Marches) ....................................62
Figure 36 : Rôle des CDK2 dans l’arrêt du cycle cellulaire (Etude Marches)...........................................65
Figure 37 : Augmentation du taux de la protéine p21 après traitement par anticorps anti
immunoglobuline de membrane (Etude Marches)...................................................................67
Figure 38 : Précipitation de p21 et CDK2 après traitement par anticorps anti immunoglobuline de
membrane (Etude Marches)......................................................................................................67
Figure 39 : L’arrêt du cycle cellulaire est lié à une hypophosphorylation de la pRb (Etude Marches).....69
Figure 40 : Nombre de cellules tumorales BCL1 présentes dans la rate des souris après injection de 5.105
cellules du lymphome BCL1 (Etude Uhr)...............................................................................69
Figure 41 : L’IFN inhibe la prolifération tumorale BCL1 et induit une arrêt du cycle cellulaire (Etude
Farrar).........................................................................................................................................71
Figure 42 : Blocage du cycle cellulaire en phaseG0 et G1 (Etude Racila).................................................73