la cancerogenese

LA CANCEROGENESE
1: LA CELLULE CANCEREUSE
• Le cancer est le résultat d'une évolution
cellulaire clonale. C'est à dire que toutes les
cellules cancéreuses proviennent de la même
cellule transformée ou maligne.
Morphologie
• Au cours des divisions cellulaires, une cellule modifie
son génome. L'accumulation des mutations successives
aboutit à une cellule proprement dite "cancéreuse". On
la reconnaît à l'examen microscopique sur ses critères
morphologiques.
• C'est l'agencement de cellules anormales au sein d'un
tissu qui confirme le diagnostic de cancer. Dans ce cas,
les cellules possèdent indifféremment:
• un noyau plus gros que dans une cellule normale avec
des anomalies de forme
• des anomalies du nombre de nucléoles
• un cytoplasme plus basophile et vacuolisé
Croissance continue
• En culture les cellules normales possèdent une
inhibition de contact: arrêt de croissance cellulaire
lorsque les cellules ont atteint l'épaisseur d'une couche.
Il n'en est rien pour les cellules cancéreuses. Elles
continuent de se diviser et s'empilent au lieu d'arrêter
leur multiplication lorsqu'elles sont en contact les unes
avec les autres. Ainsi les cellules cancéreuses sont
immortelles.
• Elle peut être cultivée indéfiniment en milieu liquide
sans avoir besoin d'un ancrage ou de facteurs de
croissance. Injectée à des animaux, ces cellules
produisent des tumeurs.
2: PATHOGENIE
• 2 . 1 : Cancérogenèse
• La cancérogenèse se réalise en plusieurs étapes
dont certaines sont irréversibles, d'autres
réversibles.
PATHOGENIE
• Initiation
• C'est la première phase. Elle ne concerne
qu'une seule cellule. Elle rend la cellule
immortelle. On suppose que cette phase n'est
due qu'à un seul facteur (chimique, physique,
ou génétique) et que ce phénomène ne survient
qu'une seule fois.
PATHOGENIE
Promotion
Au cours de la deuxième phase, la cellule
acquiert par mutations successives, les
caractéristiques qui lui permettent de créer un
cancer. Ces étapes peuvent être réversibles, et
sont modulées par des nombreux facteurs
immunitaires, hormonaux.
PATHOGENIE
• Progression
• Pendant cette phase, les cellules filles de la
cellule transformée sont sélectionnées pour
donner des clones plus malins et pour acquérir
des propriétés leur permettant par exemple de
métastaser.
2 .2 : Croissance tumorale
• A partir de l'initiation, il faut attendre 30 temps de doublement
(multiplication) pour que la tumeur soit décelable cliniquement et
seulement 10 temps de doublement supplémentaire pour aboutir
finalement à la mort du malade et ce, quelles que soient les
complications éventuelles.
• La phase clinique de la maladie est donc beaucoup plus courte que
la phase préalable inconnue de la maladie.
• au début la croissance est lente. Elle correspond à la croissance
des cellules filles: promotion
• puis avec la progression, les cellules deviennent plus malignes et
croissent plus rapidement
• à la fin de la phase clinique, les tumeurs peuvent se nécroser et,
par leur taille, être moins facilement nourries. Il y a plus de pertes
cellulaires et, paradoxalement, la croissance est moins rapide
2 .3 : Facteurs génétiques
• Données familiales
• Il existe des cas de cancers familiaux connus
depuis longtemps. C'est le cas des
rétinoblastomes familiaux (tumeurs oculaires).
D'autres maladies sont rares (maladie de
Fanconi…) s'accompagnent d'une forte
prédisposition aux cancers. Enfin actuellement,
les prédispositions familiales pour les cancers
du sein ou ceux du colon ont été confirmées
Génome
• Oncogènes
• Il s'agit de l'altération d'un gène existant normalement
dans le génome d'une cellule. Cette altération entraîne
la transformation d'une cellule normale en cellule
cancéreuse. Tout gène codant la multiplication de la
cellule, ou sa différenciation ou la mort cellulaire, peut
probablement être transformé en oncogène par
mutation, par insertion d'un gène viral ou par
dérégulation. On connaît une cinquantaine d'oncogènes
qui sont liés à des maladies cancéreuses particulières,
comme certaines leucémies myéloïdes ou des
lymphomes ou des tumeurs solides (sarcomes, tumeurs
de la thyroïde).
Génome
• Anti-oncogènes
• Certains gènes de la cellule normale sont
capables d'inactiver des gènes pathologiques.
S'ils sont altérés ou manquants, ils peuvent
laisser se développer des tumeurs, comme dans
le cas des rétinoblastomes
2. 4 : Facteurs viraux
• Les virus agissent en s'intégrant en partie à
l'ADN de la cellule infectée. Le plus souvent ils
aboutissent à la transformation d'un protooncogène en oncogène.
• Actuellement chez l'homme, 6 virus sont
clairement responsables de tumeurs mais dans
chacun des cas, il existe d'autres facteurs
associés, en particulier génétique.
Type de virus
Type de cancer associé
Rétrovirus HTVL1
Responsable de leucémies et de lymphomes
Virus d'Epstein Barr
Associé au cancer naso-pharyngien et au lymphome de Burkitt
Virus de hépatite B et C
Associés à l'hépato-sarcome
Herpès virus
Lié au sarcome de Kaposi
Papilloma virus humains
Cancer du col utérin
2 . 5 : Facteurs chimiques
• La carcinogenèse chimique et toxique est prouvée par
des études épidémiologiques. La causalité peut être
affirmée par expérimentation animale.
• dès 1759, le lien entre tabac et cancer des fosses
nasales avait été confirmé
• le cancer scrotal des petits ramoneurs a pu être
rattaché à l'action toxique des goudrons
• la plupart des agents chimiques et toxiques agissent au
niveau de l'ADN, transformant des gènes en oncogènes.
Facteurs chimiques
• Tabac
• Le premier toxique est le tabac, actuellement
responsable de 30 % des décès par cancer dans les pays
industrialisés, de 85 % des cancers du poumon et de la
sphère ORL, mais aussi d'une grande proportion des
cancers de l'œsophage; de l'estomac, des reins, du
pancréas, de la vessie.
• Alcool
• L'alcool provoque en association avec le tabac, des
cancers ORL, de l'œsophage, et du foie
Produits chimiques
• Les cancers professionnels, sont sous-évalués.
Le cancer survient après l'exposition et le plus
souvent quand le malade est à la retraite. Sont
répertoriés:
•
•
•
•
•
•
L'arsenic
les hydrocarbures aromatiques (benzènes, toluènes,…)
le nickel
l'amiante
le bois
le chlorure de vinyle
Médicaments
• Ils peuvent également être incriminés
• les œstrogènes ont été désignés dans le cancer
de l'endomètre
• les antimitotiques augmentent le risque de
cancers secondaires et surtout de leucémie
• les traitements immunodépresseurs favorisent
l'apparition de lymphomes
2 . 6 : Facteurs radioactifs
• Les radiations ionisantes (radiocarcinogenèse) sont
capables d'induire des cancers dans n'importe quel
organe. Il s'agit alors à chaque fois de fortes doses de
rayonnement, délivrées en un laps de temps très court.
Le risque lié aux faibles doses est plus difficile à
affirmer. Il s'agit:
• de cancers secondaires à une radiothérapie tels que les
cancers du sein des malades tuberculeux ayant eu de
très nombreuses radioscopies et tomographies
• des cancers de la thyroïde. L'accident nucléaire de
Tchernobyl a augmenté leur fréquence chez les enfants
habitant dans le voisinage de la centrale sinistrée.
3 : TUMEUR CANCEREUSE
• 3 .1 : Phase locale
• La cinétique des tumeurs humaines est étudiée à partir de cancers
d'organes faciles d'accès comme le cancer du col utérin dépisté
par frottis.
• la multiplication des cellules, puis leur non-différentiation,
aboutissent à des métaplasies. Cette période correspond à une
phase réversible
• le cancer in situ qui survient ultérieurement correspond à une
phase devenue irréversible mais où la membrane basale du tissu
cutané reste conservée
• enfin l'extension aboutit au cancer invasif
• A ce stade, les traitements locaux (chirurgie ou radiothérapie)
offrent la guérison.
• Certaines tumeurs restent au stade local, comme les cancers
basocellulaires de la peau, ce qui explique leur relative bénignité.
TUMEUR CANCEREUSE
• 3 . 2 : Phase régionale
• Quand la tumeur grossit, les possibilités pour les
cellules malignes d'acquérir des propriétés
métastatiques augmentent.
• La première invasion se fait partiellement dans les
ganglions drainant le territoire lymphatique de la
tumeur. C'est l'envahissement loco-régional.
• Dans le cancer du sein, par exemple, l'envahissement
des ganglions axillaires est très fréquent. C'est pour
cela que le curage ganglionnaire du creux axillaire est
associé à l'exérèse de la tumeur. L'analyse du
prélèvement affine le pronostic et assure une meilleure
adaptation de la thérapeutique. En principe le
traitement associe chirurgie et radiothérapie.
TUMEUR CANCEREUSE
• 3 . 3: Dissémination
• Au cours de sa croissance, la tumeur continue d'acquérir les
possibilités de métastaser. Les cellules cancéreuses peuvent
migrer, survivre dans la circulation générale, s'implanter dans un
organe à distance et proliférer pour donner une nouvelle tumeur.
• Ces capacités sont données au cours de mutations successives et
sont donc plus fréquentes dans les plus grosses tumeurs.
• Selon le type de la tumeur primitive, certains organes sont plus
volontiers atteints. Cela dépend:
• de la localisation des métastases
• de leur situation vasculaire par rapport à l'organe atteint
• de leur tropisme propre
TUMEUR CANCEREUSE
• 3 . 3: Dissémination (2)
Ainsi
• le cancer du colon métastase en premier vers le
foie
• le sarcome des os vers le poumon
• le cancer du poumon a de très fréquentes
métastases dans les surrénales et le cerveau
Lorsqu'une tumeur a acquis le capacité de
métastaser, le seul traitement curateur est
général, c'est à dire par chimiothérapie
4 : PRONOSTIC
• Le pronostic des tumeurs solides dépend de
multiples facteurs:
• l'état général du malade: c'est le premier
facteur pronostique le plus important. Meilleur
il est, plus le cancer a de chances de répondre
aux traitements et la survie est longue. L'état
général est évalué par l'indice de Karnofski ou
performans status
Performans Status
Stade 1
très bon état général
Stade 2
bon état général, peut travailler, mais ne peut pas faire de performances
Stade 3
est incapable de travailler
Stade 4
est alité une bonne partie de la journée
Stade 5
est grabataire
4 : PRONOSTIC
• la phase de la maladie: une tumeur locale est de
meilleur pronostic qu'une tumeur disséminée.
L'important est que le bilan d'extension soit le plus fin
possible pour déterminer la phase de la maladie
• le type histologique dont dépend le temps de
doublement. Une tumeur qui se divise très vite (cancer
anaplasique pulmonaire à petites cellules) va très
rapidement acquérir les capacités métastasantes alors
que les métastases proprement dites ne sont pas
dépistables cliniquement. En revanche, une tumeur à
temps de doublement lent va très peu métastaser.
4 : PRONOSTIC
• la chimiosensibilité ou l'hormonosensibilité. Certaines
tumeurs répondent bien aux chimiothérapies et
peuvent espérer être guéries (lymphomes, cancers du
testicule). D'autres ont des taux de réponse médiocre
et sont inéluctablement mortelles à la phase de
dissémination (cancer du rein, mélanome..)
• Dans l'ensemble, la majorité des tumeurs solides une
fois métastasées, ne peut bénéficier que d'un
traitement palliatif. Celui-ci augmente la durée de vie
sans obtenir la guérison. L'enjeu des traitements
actuels est de pouvoir agir à des phases précoces de la
maladie pour éviter la dissémination.
4 . 1 : Anatomopathologie
• C'est l'étude de fragments de tissus. Elle
permet le diagnostic de cancer, l'origine
(primitive ou secondaire) et elle donne de
précieux indices pronostiques.
• Les prélèvements sont obtenus soit par des
voies peu invasives (fibroscopies, ponction sous
échographie, scanner…) et alors les
prélèvements sont de petite taille, soit par
chirurgie.
Tissus
cancers
Epithélial
malpighien
glandulaire
urothélial
Conjonctif
fibroblastique
adipeux
musculaire lisse
Hématopoïétique
leucocytes
lymphocytes
plasmocytes
Neuroectoderme
épidermoïde
adénocarcinome
cancer urothélial
fibrosarcome
adiposarcome
léiosarcome
leucémies
lymphome
myélome
mélanome
Cellules germinales
tératome malin
Tissus embryonnaires
dysembryomes
hépatoblastome
néphroblastome
neuroblastome
4 . 2 Le bilan d'extension
• Il dépend de l'organe d'origine du cancer et des
modes de dissémination les plus fréquents.
L'étude de l'extension loco-régionale se fait
habituellement par TDM. Elle est validée par le
curage ganglionnaire lors de l'intervention.
4 . 2 Le bilan d'extension
• Le but du bilan d'extension est de trouver des
métastases muettes qui affirment le caractère
disséminé et contre-indique la chirurgie ou tout
traitement local.
• Échographie: métastases hépatiques
• Radiographie: métastases pulmonaires
• TDM: métastases cérébrales (éventuellement complétée par
IRM).
• Scintigraphie : métastases osseuses
4 . 3 : Classification TNM
• A l'issue du bilan, le degré d'extension de la
tumeur est précisé selon des critères
internationaux qui déterminent pour chaque
type de cancer:
• le stade de la tumeur T:
• To: tumeur indétectable
• T1: petite tumeur
• T2, T3, T4 critères varient en fonction de l'organe
4 . 3 : Classification TNM
• le stade des ganglions N:
• N0: absence de ganglion
• N1: ganglion satellite de la tumeur
• N2: ganglions à distance du premier site de drainage
4 . 3 : Classification TNM
• le stade des métastases M:
• Mx: métastase inconnue (bilan insuffisant)
• M0: absence de métastase
• M1: présence de métastases
• Ces données regroupent les cancers en
différents stades.
• Par exemple, un cancer du sein T1, N2, M0
signifie que la tumeur mammaire est de petite
taille, qu'il existe plusieurs ganglions positifs à
distance de la tumeur mais qu'il n'existe pas de
métastase
4 . 4: Marqueurs tumoraux
• Certaines cellules cancéreuses ont le propriété de
sécréter des molécules habituellement peu ou non
présentes dans l'organisme. Elles sont plus ou moins
spécifiques de certaines tumeurs. Leur dosage permet
de surveiller l'évolution de la maladie en particulier
sous traitement.
• Les plus spécifiques:
–
–
–
–
PSA: (prostate spécific antigen) pour le cancer de la prostate
alpha-foeto-protéine pour le cancer du foie
βHCG pour les tumeurs germinales
ACE (antigène carcino-embryonnaire) pour les cancers digestifs
• Leur taux peut également entrer dans l'établissement
du pronostic.
5 : CHOIX THERAPEUTIQUES
• 5 . 1 : chirurgie
• Elle est préconisée pour toutes les tumeurs au
stade local. Elle évalue avec le curage
ganglionnaire, le stade de la tumeur.
• Elle reste la meilleure arme thérapeutique,
mais elle obéit à des règles cancérologiques
très strictes, en l'occurrence, passer au-delà de
la tumeur, en tissu sain.
5 : CHOIX THERAPEUTIQUES
• 5 . 2 : Radiothérapie, curiethérapie
• La radiothérapie et la curiethérapie sont des
techniques qui émettent des rayonnements. Ceux-ci
interagissent avec les molécules des noyaux des
cellules et entraînent leur mort (mort immédiate,
incapacité de se diviser, entraînant une mort différée).
• Les appareils à cobalt sont remplacés par des
accélérateurs de particules. Ils délivrent des photons
de diverses énergies qui pénètrent mieux en profondeur
et irradient moins les tissus superficiels
Doses délivrées
• Les doses d'irradiation s'expriment en gray. Un gray
correspond à une énergie ionisante de 1 joule absorbé
par un kilogramme de matière. Elles sont délivrées de
manière fractionnée. Classiquement il s'agit de 10 grays
par semaine à raison d'une séance par jour, 5 jours sur
7.
• Cependant, d'autres modalités sont utilisées comme
l'irradiation en flash. Cette dernière délivre dans des
temps plus courts de plus fortes doses. Elle répond aux
indications palliatives telles que les douleurs de
compression. Toutefois elle provoque plus d'effets
secondaires sur les tissus sains.
Curiethérapie
• La curiethérapie irradie par contact. Cela passe
au moyen de tubes, d'aiguilles, ou de fils. Elle
n'est utilisée que pour des organes faciles
d'accès comme le col utérin, la langue, la
prostate ou par fibroscopie dans certaines
indications bronchiques.
Evaluation
• L'efficacité d'une radiothérapie n'est évaluable que 4 à
6 semaines après la fin de la radiothérapie.
• Elle dépend de la tumeur en cause, mais surtout de la
dose administrée. Celle-ci est limitée par la tolérance
des organes de voisinage. Le poumon ne tolère que 25
grays ,la moelle épinière 45 grays, le foie 30 grays…
• les radiations à visée curative ne concernent que les
organes extérieurs où le peu de tissu sain limite la dose
• les cancers ORL peuvent être irradiés jusqu'à 70 grays
• les séminomes testiculaires jusqu'à 30 grays
• les carcinomes mammaires jusqu'à 50 grays
Associations thérapeutiques
• Le plus souvent, l'irradiation est combinée à la
chirurgie pour éradiquer des tissus
microscopiques qui auraient échappé à la
chirurgie. Actuellement on associe la
radiothérapie à la chimiothérapie car cette
dernière potentialise les effets.
Autres indications
• L'irradiation a un grand intérêt palliatif:
• dans le traitement de douleurs des métastases
osseuses
• pour lever une compression (médullaire,
médiastinale, nerveuse)
• pour arrêter une hémorragie d'origine tumorale
5 . 3 : Chimiothérapie
• Les médicaments anticancéreux (antimitotiques) ont
été longtemps la seule arme contre les tumeurs
disséminées. Ils agissent habituellement sur les cellules
qui se divisent et donc. On utilise ces médicaments de
façon séquentielle, de telle sorte que les cellules
normales aient le temps de se régénérer, mais pas les
cellules tumorales.
• Selon le médicament, la séquence varie: une fois tous
les 28 jours, tous les 15 jours ou toutes les semaines
• La réponse à une chimiothérapie s'évalue en moyenne
après 2 ou 3 cures c a d après 2 ou 3 mois.
5 . 3 : Chimiothérapie
• Les médicaments peuvent agir:
• par interaction directe avec l'ADN du noyau en
empêchant sa réplication. C'est le cas des alkylants
• soit par action indirecte en interférant sur les enzymes
impliqués dans la synthèse de l'ADN. On nomme ces
médicaments des antimétabolites. C'est le cas du
méthotrexate
• soit en inhibant la fabrication du fuseau nécessaire à la
duplication de la cellule. C'est le cas des inhibiteurs du
fuseau.
• Selon le mécanisme d'action, les effets secondaires sont
plus ou moins importants.
5 . 4 Stratégie thérapeutique
• Tumeurs locales:
• Le traitement comprend chirurgie ou radiothérapie. Le
bilan réunit les éléments pronostiques qui font craindre
la possibilité métastatique (taille de la tumeur,
différentiation anatomo-pathologique, nombre de
ganglions)
• Si le risque est considéré comme grand, une
chimiothérapie prophylactique est proposée
• Dans certaines tumeurs, le traitement débute d'emblée
par la chimiothérapie, dite néo-adjuvante.
5 . 4 Stratégie thérapeutique
• Tumeurs loco-régionales
• Le traitement local est habituellement complété par de
la radiothérapie. En fonction des critères pronostiques
et de chimiosensibilité de la tumeur, les cancérologues
proposent ou non une chimiothérapie adjuvante.
• Les traitements combinés, associant chimiothérapie et
radiothérapie, ont pour but d'éradiquer la tumeur
visible, en potentialisant les effets de la radiothérapie
par la chimiothérapie et d'éradiquer du même coup, les
éventuelles métastases invisibles.
• Dans le cas de tumeurs du sein, il a été démontré que
l'ajout des chimiothérapies retardait l'apparition de
métastases dans l'évolution de la maladie, mais ne les
éradiquait pas
5 . 4 Stratégie thérapeutique
• Tumeurs disséminées
• Le traitement est général, par chimiothérapie
ou hormonothérapie. L'IDE doit savoir que les
traitements locaux n'ont qu'un but palliatif
5 . 5 : Hormonothérapie
• Certaines tumeurs présentent des récepteurs
hormonaux. Ceux-ci les rendent accessibles au
traitement hormonal.
• L'hormonothérapie est à visée curatrice et la
réponse est évaluée en quelques mois.
5 . 5 : Hormonothérapie
• les cancers de la prostate répondent très bien aux antiandrogènes. Les cancérologues y associent des
analogues de la LH-RH qui bloquent l'ensemble des
sécrétions d'androgènes surrénaliens
• les cancers du sein sont habituellement
hormonosensibles. Ils le sont d'autant plus que la
femme est plus âgée et que le dosage des récepteurs
d'œstrogènes et de progestérone est positif. Les
traitements employés sont les anti-œstrogènes,
éventuellement associés aux analogues de la LH-RH
5 . 5 : Hormonothérapie
• Les corticoïdes sont utilisés massivement à titre
palliatif. Ils diminuent les douleurs, les
compressions et agissent sur les nausées
chimio-induites.
• De même, progestatifs et androgènes peuvent
être utilisés pour augmenter l'appétit ou la
prise de poids.
5 . 6 : Thérapeutiques d'avenir
• Immunothérapie
• Les thérapeutiques par interféron ou interleukine ne concernent
qu'un petit nombre de tumeurs.
• L'interféron est utilisé dans les hémopathies malignes. Il entraîne
des réponses complètes dans les LMC. Il est aussi utilisé en
traitement d'appoint dans les myélomes et dans certains
lymphomes.
• L'interleukine présente des effets secondaires importants qui
limitent son utilisation à fortes doses. Elle est proposée, soit en
association avec interféron, soit avec des chimiothérapies.
• Vaccins: il s'agit de déclencher chez le malade une réponse
immunitaire spécifique des cellules cancéreuses et, par le biais des
lymphocytes killers, de détruire la tumeur.
5 . 6 : Thérapeutiques d'avenir
• Thérapie génique
• Elle consiste en l'introduction dans une cellule
d'une séquence nouvelle d'information d'ADN.
• Dans son application aux cancers, il s'agit de
transformer oncogènes, anti-oncogènes et
gènes de résistance aux traitements. Les
données sont actuellement très insuffisantes
pour être utilisable en pratique.
5 . 6 : Thérapeutiques d'avenir
• Intensification de traitement et autogreffes de moelle
• Toute tumeur ou presque reste chimio-sensible, si les
doses sont suffisantes. Ce sont les cellules normales et
en particulier les cellules souches sanguines qui
représentent la limite aux doses efficaces. Aussi le
problème de l'intensification consiste à prélever, avant
chimiothérapie, ces cellules souches par ponction de
moelle et les réinjecter après chimiothérapie massive.
Malgré cela, les résultats sur les tumeurs solides
restent décevants.
5 . 6 : Thérapeutiques d'avenir
• Chrono-chimiothérapie
• L'efficacité et la tolérance des médicaments
de chimiothérapie dépendent du moment de
leur administration (journée ou nuit)
• Lors de traitement par chronothérapie, des
pompes électroniques administrent les diverses
drogues aux moments voulus.
• Ces méthodes donnent des résultats
intéressants par exemple dans les métastases
hépatiques.
5 . 6 : Thérapeutiques d'avenir
• Thermothérapie
• La chaleur est capable de potentialiser l'action
des drogues anticancéreuses. Elle s'applique
actuellement au moyen d'appareils délivrant de
la chaleur au corps ou à des parties du corps.
Elle s'utilise surtout pour des sarcomes des
membres.