Transplantations d`organes
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Greffes d’organes: indications, résultats, épidémiologie Aspects éthiques et organisation: rôle de l’agence de biomédecine Traitements immunosuppresseurs Pr Emmanuel Morelon Service de transplantation Hôpital Edouard Herriot, Lyon INSERM U 851 Principe d’une transplantation d’organe • Remplacer un organe défaillant par un organe provenant d’une autre personne • L’organe défaillant peut être: – Le cœur – Le foie – Le rein – Le poumon – Le pancréas – L’intestin Greffe de moelle, greffe de tissus • Greffe de moelle hématopoïétique • Greffe de tissus: – Os, cartilage, valve cardiaque, veine – Greffe de cornée • Greffe de tissus composites: – Greffe de mains – Greffe de larynx – Greffe de face Première transplantation rénale en 1956 Aujourd ’hui en France : - 3000 transplantations rénales : . 60% taux de survie du greffon à 10 ans - 300 transplantations cardiaques .taux de survie des patients : 65% à 5 ans. - 1000 transplantations de foie - 600 allogreffes de moelle osseuse - 2000 autogreffes de moelle osseuse La greffe de cornée est celle qui a le taux de réussite le plus élevé (> 90%) Ce tissu n ’est pas vascularisé et même entre sujets non apparentés, l’immunosuppression n ’est pas indispensable Donneur : décédé Donneur vivant, apparenté ou non Prélèvement Distribution : Organisée par ABM Transplantation Don d’organe • Deux types de donneur: – Donneurs vivants apparentés ou non • Rein et foie partiel, poumon – Donneurs décédés. • Etat de mort cérébrale (tous les organes et tissus) • Donneur à cœur arrêté (rein et foie) Donneurs décédés • • • • • • Définition de la mort cérébrale Causes de mort cérébrale Critères de mort cérébrale Prélèvements multiorgane Tous les organes peuvent être prélevés Mineurs autorisés après autorisation des parents Prélèvements sur donneurs décédés, mort encéphalique • Tous les organes: – Reins, poumon, cœur, foie, pancréas, intestin – Ilots de Langerhans avec le pancréas • Tissus : peau, os, cartilage, vaisseaux • Cornée • Mains, autres tissus composites Donneurs vivants • • • • Historiquement la première source d’organe En augmentation croissante Peuvent donner reins, foie, poumon Les donneurs potentiels: – Donneurs vivants apparentés ou non apparentés Prélèvements sur donneurs vivants • Organes : – reins, – foie (1lobe) – poumon (1 lobe) • moelle Ethique de la transplantation : loi de bioéthique 1994 revue en 2004 • Donneur décédé: – Le don est anonyme et gratuit – Le don est autorisé si le donneur ne s’est pas opposé de son vivant au don d’organe – Registre des refus – S’assurer de la volonté du don auprès de la famille • Donneur vivant – Le don est librement consenti – Le don est gratuit – Extension du don à partir de donneurs vivants à une famille plus étendu et aux conjoints Donneurs vivants apparentés • • • • • • • • • Parents enfants grands-parents Frères et sœurs Cousins germains Oncle et tantes Conjoints Conjoints du père ou de la mère Mineurs interdits • Recueil du consentement du donneur auprès du tribunal après avis d’un comité d’experts • Le comité d’expert est libre de refuser le don d’organe, sans avoir à se justifier Les limites du don de donneur vivant • • • • Mutilation d’un individu sain Risque de mortalité et de morbidité du donneur Difficulté à apprécier la liberté du don Problèmes relationnels entre donneur et receveur après le don d’organe. Notion de dette • Risque de vente des organes • Vente des organes dans beaucoup de pays du monde en dehors de l’Europe et des Etats Unis Rôle de l’agence de Biomédecine • • • • • • • Agence nationale Organisation des prélèvements d’organe Organisation de la distribution des organes Comité d’éthique Veille à l’équité de la répartition des organes Transparence des résultats Registre de l’activité et des résultats des transplantations d’organe. Rapport annuel • Évaluation et développement des procédures de transplantation Sélection du Receveur Greffe d ’organes en compatibilité ABO Meilleur compatibilité HLA possible, mais Les incompatibilités HLA de ces locus ne sont jamais une contre-indication à la transplantation d ’organes. Cross-match lymphocytaire (microlymphocytotoxicité sur lymphocytes T du donneur avec le sérum du receveur et du sérum de lapin comme source de complément) Un cross match positif est une contre-indication à la transplantation d ’organes tels que le rein ou le pancréas. Exemple de la transplantation rénale Insuffisance rénale terminale • Hémodialyse ou dialyse péritonéale • Transplantation • Décès Les indications • Patients en insuffisance rénale terminale • Absence de contre-indication à la transplantation : Infections non contrôlées Cancers récents Maladies cardiovasculaires sévères Cirrhoses virales • Bonne compliance possible (psychiatrie) • Age < 75 ans ? La transplantation rénale • • • • • • • • Si cross match négatif Après préparation du patient Mise en place de l’organe dans la fosse iliaque droite Anastomose veineuse Anastomose artérielle Déclampage Anastomose urétéro vésicale ou urétéro-urétérale Début avant la greffe des traitements immunosuppresseurs Résultats de la transplantation rénale • Survie des patients à un an: 90-95% • Survie des greffons – A 1 an: 90-95% – A 5 ans : 75% – A 15 ans : 50% • Incidence des rejets aigus à un an : 15-35% • Principale cause de perte des greffons :le rejet chronique Complications post transplantations Greffe allogénique Greffe Syngénique Jumeaux homozygotes Complications chirurgicales Rejet aigu et rejet chronique Complications chirurgicales Récidive de la maladie initiale Immunosuppression Infections Effets secondaires des IS Cancers Complications métaboliques Complications cardiovasculaires Récidive de la maladie initiale REJET HYPERAIGU - Se manifeste dans les heures qui suivent le rétablissement de la continuité vasculaire. - Secondaire à la fixation sur l ’endothélium vasculaire d’Ac préformés chez le receveur. Ces anticorps fixent le complément, créant des lésions des cellules endothéliales du greffon, ce qui provoque l ’extravasation de cellules et de plasma ainsi que l ’aggrégation des plaquettes conduisant à la thrombose des microvaisseaux et à l ’arrêt de la circulation sanguine. - Ces anticorps préformés peuvent être produits à la suite de transfusions sanguines, de grossesses mêmes non menées à terme, du rejet d ’une première greffe. - Ces rejets sont en partie prévenus par le cross match. Rejet hyperaigu Rejet Aigu Réponse primaire aux alloantigènes Définition du rejet aigu Insuffisance rénale aigue et lésions parenchymateuses rénales secondaires à la réponse immune du receveur Dirigée contre les alloantigènes du donneur Diagnostic clinique du rejet aigu • • • • • Insuffisance rénale aiguë post-greffe Signes cliniques quasi-inexistants Pic de fréquence de 8 jours à 3 mois Sans cause évidente Le diagnostic doit être confirmé par la biopsie – Infiltrat cellulaire par des cellules mononuclées – Œdème interstitiel – Lésions de tubulite – Atteinte glomérulaire – Lésions vasculaires • La classification de Banff permet de comparer les rejets entre eux Rejet aigu cellulaire Rejet aigu cellulaire Diagnostic du rejet aigu humoral Mauiyyedi et al, JASN 2002 Rejet aigu cellulaire Rejet aigu humoral C4d- C4d+ MNC PNNs Mauiyyedi et al, JASN 2002 Rejet aigu Cellulaire • • • • Patients naïfs Infiltrats mononucléés C4dPas d’anticorps antiHLA • Bon pronostic • Fréquent Humoral • Patients immunisés • Infiltrat moins abondant • C4d+ • Anticorps anti-HLA • Anticorps anti Cellules endothéliales • Moins bon pronostic • Plus rare Les biopsies du greffon • Confirment ou infirment le rejet aigu • Evaluent la qualité du greffon au début de la greffe • Détectent les rejets aigus infra-clinique • Détectent précocément le rejet chronique • Mettent en évidence la néphrotoxicité des immunosuppresseurs • Intérêt prédictif de l’histologie précoce sur la survie des greffons à long terme • Intérêt croissant des biopsies systématiques Néphropathie chronique du transplant • Définie cliniquement par une dégradation lente et irréversible de la fonction rénale, associée à une HTA, une protéinurie. • Histologiquement, lésions de fibrose, et atteinte vasculaire, tubulaire et glomérulaire • Conduit inexorablement à la perte des greffons • La principale cause de perte des greffons Néphropathie chronique du transplant • Rejet chronique : Lésions de néphropathie chronique du transplant d ’origine immunologique • Lésions d ’origine non immunologique: – – – – Lésions du donneur Lésions d ’ischémie reperfusion Lésions d ’HTA Néphropathie médicamenteuse (inhibiteurs de la calcineurine) – Dyslipidémies – Lésions séquellaires du rejet aigue Biopsie de déclampage: lésions du donneur Mécanismes immunologiques du rejet aigu d ’allogreffe Réponse allogénique: Antigènes reconnus sur le greffon • • • • Antigènes de groupe sanguin Antigènes HLA Antigènes mineurs d’histocompatibilité Antigènes encore indéterminés (cellules endothéliales) Expression codominante des antigènes HLA à la surface des cellules Mécanismes impliqués dans le rejet d ’allogreffe Activation lymphocytaire T rôle des trois signaux B7-1,2 CD28 Antigène HLA Classe II Signal 2 costimulation TCR IL2R IL2 Calcineurine Signal 1 NFAT Signal 3 IL2 Activation et prolifération des CD8 dépendante des CD4 Activation et prolifération des CD8 indépendante des CD4 Molecular players in the multistep adhesion cascade Cellules infiltrant l ’allogreffe • • • • Lymphocytes CD4+, CD8+, NK Lymphocytes B Macrophages, polynucléaires L ’infiltrat de corrèle pas avec l ’intensité du rejet • Faible proportion de cellules T spécifiques (<10%) • Analyse ARNm Lyse et rejet d ’allogreffe Composants immunologiques du rejet. CPA CPA Cellules du donneur CD4 IL-2 IFN Th CD8 Tc B TNF IFN IL-2 IL-4 IL-5 Augmentation de l’expression des molécules CMH II sur les cellules endothéliales Augmentation des phénomènes de cytotoxicité (macrophages, CTL) Activation Anticorps Tc Complément Cytotoxicité à médiation cellulaire ADCC (cytotoxicité cellulaire dépendant des Ac) Lésion lytique, thrombose vasculaire Médiateurs de l’inflammation De l’activation lymphocytaire aux lésions histologiques du rejet chronique Cell T Molécules d’adhésion Chémokines + Cytokines Facteurs de croissance (TGF) Activation . endoth Réduction de la Lumière vasculaire Vasculopathie Migration et Du transplant Prolifération des CML Ischémie Facteurs de croissance Glomérulopathie du transplant Lésions tubulaires Cellules inflammatoires Fibrose interstitielle Aspect histologique du rejet chronique Glomérulopathie d’allogreffe Endartérite proliférative Atrophie tubulaire Fibrose interstitielle ACUTE REJECTION(S) AND CAN ± CR + Acute Immune Response Permanent Immune Response? CR 0 Diagnostic Threshold+ Amendable Pathology Subclinical Changes Chronic Pathology 0 CAN + Baseline 0 Serum Creatinine CAD Alloréactivité Lymphocytes T Alloréactifs - En dehors de toute sensibilisation préalable, il existe une fréquence importante (1 à 5%) de lymphocytes T alloréactifs comparables à la fréquence des lymphocytes T stimulés par un superantigène. - A titre de comparaison, la fréquence des précurseurs T vis à vis d ’un antigène de l ’environnement (par exemple une protéine virale) est de 1x10-4 à 1x10-5. - Les principaux alloantigènes sont les antigènes HLA (« human leucocyte antigen ») de classe I (A, B, C) ou de classe II (HLA DP, DQ, DR). Ces antigènes extrêmement polymorphiques sont synthétisés par des gènes situés sur le chromosome 6 constituant le complexe majeur d ’histocompatibilité. Education thymique des lymphocytes T Cross réactivité d ’un clone T avec deux complexes HLA classe II Rôle du peptide dans la réaction allogénique Conclusion • Haute fréquence de cellules alloréactives • Pas de répertoire spécifique allo-immun • Réactivité croisée • Mise en jeu de l ’ensemble des éléments du système immunitaire • Nécessité d ’une immunosuppression forte pour bloquer le rejet d ’allogreffe Complications post transplantations Greffe allogénique Dosage immunosuppresseurs Complications chirurgicales Rejet aigu et rejet chronique Interactions médicamenteuses Cytochrome P450 3A4 Immunosuppression Infections Effets secondaires des IS Cancers Complications métaboliques Complications cardiovasculaires HTA Récidive de la maladie initiale Diabète Hypercholestérolémie goutte Les cancers • Incidence croissante avec l’augmentation de l’immunosuppression • Le plus souvent cancers viro-induits – Cancers cutanés, spinocellulaires – Cancers du col utérin et de la marge anale – Lymphomes. Rôle du virus EBV – Syndrome de Kaposi • Justifient une surveillance systématique pour un dépistage précoce des tumeurs • La conduite à tenir pour l’immunosuppression des patients transplantés à qui on découvre un cancer n’est pas codifiée Qualité de vie • • • • • Vie professionnelle Vie familiale Activité sexuelle Possibilité d ’avoir des enfants Coût global Traitements immunosuppresseurs Indications des immunosuppresseurs • Transplantation d’organe – Prévention et traitement du rejet • Allogreffe de moelle – Prévention et traitement de la GVH • Maladie auto-immune : Myasthénie, LED… • Maladies inflammatoires : PR, Crohn... Classification des immunosuppresseurs • Traitements lymphoablatifs – Irradiation corporelle – Antimitotiques : exemple Cyclophosphamide, chlorambucil, melphalan – Anticorps polyclonaux anti-lymphocytaires – Anticorps anti-CD52 (Campath 1H) – Anticorps antiCD20 (Rituximab) Classification des immunosuppresseurs • Antimétaboliques – Azathioprine – Mycophenolate mofetil – Méthotrexate • Anti-inflammatoires et immunosuppresseurs : Corticostéroides • Inhibiteurs de activation cellulaire – Inhibiteur de la calcineurine – Inhibiteur de la protéine mTOR – Anticorps anti-CD3 Classification des immunosuppresseurs • Inhibiteurs biologiques des cytokines – Inhibiteur des récepteurs de l ’IL2 – Inhibiteur du récepteur du TNFa – Inhibiteur du TNFa – Anticorps monoclonaux anti-IL6 Mécanisme d’action Molécule Pan-déplétant Déplétants -Anticorps polyclonaux anti-lymphocytaire (SAL, ATG) -OKT3* Déplétants T *effet mixte : déplétion de 20% du pool lymphocytaire T / agit principalement en bloquant le signal 1 (Cf plus bas) Déplétant B Inhibiteurs l’activation de Inhibiteurs de la prolifération Inhibiteur s du signal 1 -alemtuzumab (Campath-1H) -rituximab Anti-calcineurine -ciclosporine A -tacrolimus Autre -OKT3* antiCD3 et autres anticorps Inhibiteur du signal 2 -belatacept Inhibiteurs du signal 3 (G1 S) -anti-CD25 -inhibiteurs de mTOR Inhibiteur s de la synthèse d'acides nucléique s Bases puriques -azathioprine -mycophénolate mofétil Bases pyrimidiques -leflunomide -brequinar Alkylant -cyclophosphamide MNA Everolimus Myfortic Corticoides Tacrolimus Sirolimus Mycophenolate Mofetil Ciclosporine Azathioprine 1950 1960 1970 Anticorps anti-lymphocytaire 1980 OKT3 1990 2000 Anti-IL2Ra Campath1 HuAnti-CD3 FTY720 D ’après R.E. MORRIS Mécanismes d ’action des IS IS biologiques IS biologiques B7-1,2 Tacrolimus CD28 Rapamycine (sirolimus) Antigène HLA Classe II TCR Ciclosporine ? Calcineurine Signal 1 Signal 2 IL2R IL2 NFAT Signal 3 IL2 IS biologiques Mécanisme d’action des IS LT au repos G0 OKT3, ATG IL2 CsA Tacrolimus G0 Activation précoce Sirolimus G1 Activation tardive AZA, MMF S Synthèse ADN Mitose Les traitements immunosuppresseurs utilisés en transplantation : • Les traitements d’induction: – les agents biologiques • Anticorps polyclonaux antilymphocytaire (Thymoglobuline) • Anti-CD3 • Anti-IL2R (basiliximab (Simulect), daclizumab(zenapax)) • Les traitements d'entretien : – les agents pharmacologiques • Ciclosporine (Sandimmun, Néoral) • Tacrolimus (Prograf) • Corticoides (prednisolone, Solupred, Cortancyl) • Sirolimus (Rapamune) • Azathioprine (Imurel) • Mycophénolate mofétil (Cellcept) Les traitements immunosuppresseurs biologiques • Le traitement d’induction biologique permet: • une immunosuppression forte dans les temps précoces de la transplantation • De différer l’introduction de produits néphrotoxiques comme les inhibiteurs de la calcineurine • D’agir spécifiquement sur un ou plusieurs composants du système immunitaire impliqués dans le rejet • Procure une immunosuppression spécifique • A un avenir certain dans les protocoles d’induction de tolérance Traitements immunosuppresseurs d’induction • Anticorps polyclonaux antilymphocytaires • Anticorps monoclonaux : – Anti-CD3 • OKT3 • Nouveaux anti-CD3 – anti-récepteurs de l’IL2 Anticorps polyclonaux antilymphocytaires (ATG, ALG, SAL) • Anticorps de lapin ou de cheval • Dirigés contre de multiples antigènes présents à la surface des lymphocytes T • Principalement une action lymphopéniante • Entraînent une déplétion lymphocytaire profonde et durable (plusieurs mois), médiée par le complément Indications des anticorps antilymphocytaire polyclonaux • • • • Prévention du rejet aigu en allogreffe d ’organe Prévention de la maladie du greffon contre l ’hôte Traitement du rejet aigu en transplantation d ’organe Traitement des aplasies auto-immunes Anticorps polyclonaux antilymphocytaires (ATG, ALG, SAL) • Effets secondaires – Trombopénie, leucopénie – Arthralgie, fièvre, éruption en début de traitement – Maladie sérique après 7 à 10 jours de traitement – effet de première dose par relargage de cytokines • Les limites – Nécessité d’une voie d’abord centrale – Immunisation xénotypique – peu de spécificité immunologique Anticorps monoclonaux HUMANIZED MONOCLONAL ANTIBODIES FUSION PROTEINS Chimeric antibody … IL-4-Ig IL-10-Ig Mouse /Rat antibody … Reshaped antibody IgG1 depleting IgG4 non depleting … CTLA4-Ig TNF-Rec-Ig How to Name Monoclonal Antibodies I. General Stem mAb II. Sub-systems for source of product n = human o = mouse a = rat e = hamster i = primate xi = chimeric zu = humanized III. Sub-systems for disease or target class = bacterial ci(r) = cardiovascular le(s) = infectious lesions li(m) = immunomodulator vi(v) = viral ba(c) Les anticorps anti-IL2R (anti-CD25) : Daclizumab (Zenapax) et basiliximab (Simulect) IL-2 RECEPTOR a LYMPHOCYTE ACTIVATION SIGNALS APC Costimulation Ag signal 2 signal 1 signal 2a IL- 15, 4, 7, 9, etc IL-2 signal 3 calcineurine T Cell MAP kinases G1 RAFT Purine Synthesis cycline/CDK de novo Pathway S Key Promoters e.g.IL-2, CD40L G2 M Mécanismes d ’action et indications des anticorps anti-IL2R • Actions : – Fixation à la chaîne a (CD25) du récepteur de l' IL-2 des lymphocytes humains – Inhibent la fixation de l' IL-2 à son récepteur de haute affinité – Bloque la prolifération ultérieure induite par l'IL2 • Indications dans le traitement préventif du rejet aigu en transplantation d ’organe Les autres anticorps monoclonaux en transplantation • Campath 1H : anticorps anti-CD52. Alemtuzumab. – Effet lymphopéniant profond • Anticorps anti-CD20. Rituximab. – Rôle dans les rejets aigus vasculaires? – Rôle chez les patients hyperimmunisés ? – Maladies auto-immune sévère, lupus… • Anticorps antiCD3: OKT3, anti-CD3 non mitogéniques – Transplantation, autoimmunité (diabète de type 1) Les traitements d'entretien: les immunosuppresseurs pharmacologiques • Les inhibiteurs de la calcineurine: – la ciclosporine et le tacrolimus • les corticostéroides • les antimétabolites: – l’azathioprine et le mycophenolate mofetil • Les inhibiteurs de mTOR: – Le sirolimus et l’everolimus Les traitements immusuppresseurs d'entretien: généralités • Le traitement immunosuppresseur d'entretien doit être pris de façon régulière et quotidienne pour éviter la survenue de rejet aigu et pour maintenir un greffon fonctionnel à long terme. • Tout interruption du traitement immunosuppresseur, même tardif peut se compliquer d’un rejet le plus souvent irréversible. • Le traitement immunosuppresseur comprend le plus souvent l’association de plusieurs drogues aux mécanismes d’action différents et complémentaires. • Ces associations permettent un meilleur contrôle de la réponse allo-immune. Traitement immunosuppresseur d'entretien:généralités • L’immunosuppression sera forte au cours des premiers mois, puis devra diminuer au cours du temps. • La posologie de chaque immunosuppresseur sera, si possible, adaptée aux taux sanguins résiduels. • Les taux sanguins efficaces ou toxiques sont établis grâce aux études multicentriques randomisées qui peuvent donner une corrélation entre pharmacologie, efficacité sur le rejet aigu, et toxicité. Les inhibiteurs de la calcineurine: la ciclosporine (Néoral, Sandimmun) et le tacrolimus (Prograf) Mécanismes d ’action 1 B7-1,2 Tacrolimus CD28 Rapamycine (sirolimus) Antigène HLA Classe II TCR Ciclosporine ? Calcineurine Signal 1 Signal 2 IL2R IL2 NFAT Signal 3 IL2 La ciclosporine et le tacrolimus: mode d’action • La ciclosporine et le tacrolimus pénètrent dans la cellule et se fixe sur leurs récepteurs intracellulaires • En association avec son récepteur intracellulaire, ils inhibent une protéine phosphatase impliquée dans la transduction du signal du récepteur T, la calcineurine • Bloquent donc la synthèse des cytokines en réponse à l’activation des lymphocytes T • Bloquent le signal 1 d’activation lymphocytaire • Bloquent très précocement l’activation des lymphocytes T Ciclosporine et tacrolimus: effets secondaires • Néphrotoxicité fonctionnelle et organique • Neurologiques: – Tremblements, convulsions, encéphalopathies • Vasculaires: – Microangiopathie thrombotique – HTA • Métaboliques: – hyperlipidémie, diabète (tacrolimus) • Hyperplasie gingivale (ciclosporine) • Hypertrichose (ciclosporine) • Ostéodystrophie osseuse • Toxicité hépatique Les antimétabolites: Azathioprine et Mycophénolate Mofetil • Azathioprine : Imurel. Mycophénolate mofétil : Cellcept • Bloquent la synthèse de l’ADN en bloquant la synthèse des bases puriques • Ne sont pas considérés comme des immunosuppresseurs majeurs car ne peuvent être utilisés en monothérapie • Bonne tolérance globale et absence de néphrotoxicité en font des immunosuppresseurs de choix pour les associer avec les autres immunosuppresseurs • Le mycophenolate mofetil tend à remplacer l’azathioprine en raison de sa plus grande efficacité • Ils ont le même mode d’action : ne pas les associer Mécanismes d’action LT au repos G0 OKT3, ATG IL2 CsA Tacrolimus G0 Activation précoce Sirolimus G1 Activation tardive AZA, MMF S Synthèse ADN Mitose Azathioprine: effets secondaires • Hématologiques+++ – Leucopénie – Thrombopénie – anémie – ces effets dépendent de la dose – réversibles après l’arrêt du traitement, même après trente ans de traitement • Diarrhées, vomissements • Hépatotoxicité: hépatite cholestatique • Pancréatites aigues • Alopécie Mycophénolate mofetil (Cellcept): mode d’action • Inhibe l’enzyme inosine-monophosphate deshydrogénase (IMPDH) • Inhibe ainsi la synthèse de novo des bases puriques dans certaines cellules cibles comme les lymphocytes T et les lymphocytes B • Effet anti-prolifératif lymphocytaire • Inbibe aussi la glycosylation des molécules d’adhésion, la synthèse des anticorps, la prolifération des cellules musculaires lisses in vitro. Mycophenolate mofetil: effets secondaires • Digestifs: – diarrhées, douleurs abdominales, vomissements • Hématologiques – Leucopénie – thrombopénie – anémie • Aucun effet cardio-vasculaire ou métabolique • Pas de néphrotoxicité Corticoides: mode d’action • • • • • • • • • Encore mal connu Bloque le facteur de transcription NFk B Diminution de la synthèse des cytokines comme l’IL1, l’IL2 Rôle anti-inflammatoire Diminution de la transduction du signal précoce du récepteur T Effet pro-apoptotique Lyse lymphocytaire Blocage de la migration lymphocytaire Un mode d’action à différentes phases de la réaction de rejet Corticoides: effets secondaires • • • • • • • • • • Atrophie cutanée Acnée Hirsutisme Atrophie musculaire Ostéoporose Ostéonécrose aseptique (hanche+++) Syndrome de cusching Fragilisation capillaires Rétention hydrosodée HTA Corticoides: effets secondaires • • • • • • • Hypercholestérolémie, hyperlipidémie Diabète Insuffisance surrénalienne à l’arrêt du traitement cataracte Glaucome Ulcère gastroduodénal Retard de croissance staturo-pondéral chez l’enfant Inhibiteurs de la protéine mTOR: sirolimus et everolimus Rapamune, Sirolimus, Rapamycine Certican, everolimus, dérivés de la rapamycine Mécanismes d ’action CYP Antigène donneur FKBP CsA FK506 TCR Activation dépendante du calcium Calcineurine NFAT Transcription D ’IL2 Synthèse d ’IL2 Activation P70S6 kinase mTOR Tyrosine kinase FKBP RAPA Cycle cellulaire I11, IL2, IL3, IL4, IL6, IL7, IL12, IL15 FGF, IGF1, PDGF, TGF Growth factor receptor Cytokine receptor mTOR FKBP P70S6 kinase G1 S Cycle cellulaire RAPA Immunosuppression Inhibition of chronic rejection In vivo and in vitro Human and animal studies Alloantigen Mitogen VSMC proliferation Endothelial cell proliferation Fibroblast proliferation T lymphocyte proliferation B lymphocyte proliferation mTOR Inhibitors FGF, IGF1, PDGF, TGF In vivo and in vitro Human and animal studies I1, ILL2, IL3, IL4, IL6, IL7, IL12, IL15 Sirolimus Everolimus Anti-tumor properties In vivo and in vitro Animal studies No nephrotoxicity ? Immunomodulation Do not inhibit •IL2 dependent apoptosis •signal 1 Tolerance induction EBV+B cell proliferation Metastatic tumor growth (VEGF) Tumor cell proliferation Sirolimus : effets secondaires • • • • • • • • • • • • • Hypertriglycéridémie Hypercholestérolémie Thrombopénie Arthralgies Leucopénie, anémie Pneumopathies interstitielles Céphalées Diarrhées Epistaxis Augmentation de la fréquence des aphtes Pas de néphrotoxicité Pas d’HTA Augmente la néphrotoxicité de la ciclosporine Exemples de protocoles immunosuppresseurs Exemple 1 : Quadri thérapie séquentielle mg/kg/j 10 Prednisone 5 Tacrolimus / Ciclosporine Mycophénolate / Azathioprine Thymoglobulines Jours 0 5 10 Exemple 2 : Tri thérapie sans induction mg/kg/j 10 Prednisone 5 Tacrolimus / Ciclosporine Mycophénolate / Azathioprine Jours 0 5 10 Exemple 3 : Quadri thérapie sans ACN mg/kg/j 10 Stéroïdes Rapamycine 5 Mycophénolate As. R IL2 (anti CD25) Jours 0 5 10 Traitement du rejet aigu Traitement curatif du rejet aigu cellulaire REJET Entretien INDUCTION Anti-IL2R ALG/ATG 2-10 jours OKT3 ALG ATG 10 Jours TR 1, 2, OR 3 IS 1, 2, ou 3 IS Forte, moyenne ou faible dose Protocole de traitement de rejet aigu humoral: neutralisation et élimination des anticorps anti-HLA • Solumédrol: 500 mg J1J2J3 puis 1mg/kg/j J4J5 puis décroissance 10 mg par semaine • Plasmaphérèse: J1J2J3J4 avec IVIg 100 mg/kg après chaque séance J1J2J3 • Immunoglobulines polyvalentes à fortes doses: 1g/kg/j J4J5, J20/21, J42/J43 • Anticorps anti CD20: Rituximab: 375mg/m2 J5 J12 • Tacrolimus et Cellcept
