“IN VIVO” Toxicité, Toxicologie, La vie est
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ECOLE NATIONALE VETERINAIRE TOULOUSE La physiologie de la douleur chez les animaux domestiques P.L. Toutain Septembre 2009 1 B-Neurophysiologie de la nociception Douleur 2009 2 Douleur 2009 3 B1-Sources et nature des stimuli algogènes Douleur 2009 4 Sources de douleur Il existe deux grands mécanismes de genèse de la douleur : la douleur par excès de nociception et la douleur neurogène qui est liée à un mauvais fonctionnement du système nerveux responsable de sa transmission et de son intégration. Douleur de nociception Douleur cutanée Douleurs somatiques choc, traumatismes, brûlure tendons, muscles, articulation, périoste, vaisseaux Douleurs viscérales Douleur 2009 5 La douleur rapide par excès de nociception Les douleurs par excès de nociception sont provoquées par la mise en jeu normale des voies neuro-physiologiques de la douleur. Elles résultent de lésions des tissus périphériques, qui provoquent un excès d'influx douloureux transmis par le système nerveux intact Douleur 2009 6 Stimuli nociceptifs Physiques Thermiques: brûlure, Mécaniques: piqûre, distension (coliques) Chimiques La soupe inflammatoire Douleur 2009 7 Substances support des stimuli algogènes Bradykinine (sang) Sérotonine (plaquettes) Histamine (mastocytes); prurit Potassium (cellules endommagées) boiterie à chaud Onglée Acides (lésions tissulaires, ulcères de l’estomac) Enzymes protéolytiques Prostaglandines E2 Et de façon plus générale « la soupe inflammatoire » Douleur 2009 8 B2-Les récepteurs sensoriels Douleur 2009 9 Les principaux récepteurs sensoriels Les récepteurs du système somesthésique sont des structures spécialisées; ils ne participent pas à la détection de la douleur mais ils sont impliqués dans son contrôle médullaire et encéphalique Au contraire, les nocicepteurs sont des terminaisons neuronales libres qui seront activées par les stimuli allogènes Douleur 2009 10 Les récepteurs sensoriels Mécanorécepteurs Thermorécepteurs Chaud, froid Corpuscules de Krause (diminution de la température & toucher) et de Ruffini (dans la peau) Propriocepteurs Toucher, pression légère Corpuscule de Meissner (toucher), corpuscule de Pacini (pression en profondeur), corpuscule de Merkel (pression en profondeur) Changement de longueur et de tension des muscles et tendons Faisceaux neuromusculaires, organes tendineux de Golgi Nocicepteurs Stimulus douloureux Douleur 2009 11 Sélectivité des nocicepteurs Les thermorécepteurs détectant les variations physiologiques de températures sont différents des nocicepteurs thermiques Douleur 2009 12 Les récepteurs des stimulus douloureux ou nocicepteurs Douleur 2009 13 Nocicepteurs Récepteurs répondant aux stimuli douloureux Extrémités neuronales libres des neurones primaires Corps cellulaires sont dans les ganglions spinaux Pas de capteurs spécialisés terminaux (type corpuscule de Pacini ) mais signalisation par des récepteurs membranaires protéiques activateurs de canaux ioniques Ils assurent la transduction de stimuli divers en potentiels d’action Contrairement aux récepteurs somesthésiques, ces récepteurs maintiennent leur activité en présence du stimulus (pas d’adaptation) et leur activité peut augmenter pour un stimulus donné par sensibilisation ce qui conduit à l’hyperalgésie. Étant des terminaisons libres, on classe ces récepteurs d’après les fibres qui leur sont associées Douleur 2009 14 Localisation des nocicepteurs Peau Viscères 600 terminaisons libres au cm2 Localisation précise de la douleur Récepteurs polymodaux (stimuli mécaniques & chimiques) Irritation des muqueuses, distension, contracture, torsion, traction, météorisation, impaction, ischémie… Os, tendons, muscles, articulations Douleur 2009 15 Le récepteur vanilloïde Le récepteur TRPV1, non spécifique, répond à la fois à la capsaïcine (ligand), aux températures élevées, et aux lésions tissulaires (stimulus physiques et chimiques). Cette protéine a été nommée récepteur vanilloïde de type 1 (VR1) (ou Transient Receptor Potential vanilloïde 1 (TRPV1)) car c’est le groupe vanilloïde qui caractérise la capsaïcine TRPV1 appartient à une famille de protéines (les TRP) qui comporte au moins 3 classes de canaux ioniques qui assurent la transmission de signaux issus de cellules en réponse à des stimulus « transitoires » comme la lumière, la température, le pH, les stimulus mécaniques et chimiques etc. Douleur 2009 16 Les autres récepteurs TRPV TRPV1 a été le premier récepteur à être cloné Actuellement on a identifié 4 récepteurs activés par la chaleur et 2 récepteurs activés par le froid Le menthol stimule les récepteurs du froid comme la capsaïcine active les récepteurs de la chaleur Douleur 2009 18 B3-Fibres nerveuses associées aux nocicepteurs Douleur 2009 25 Classification générale des fibres nerveuses Myélinisées vs. Non myélinisées Pour les fibres myélinisées, la vitesse de transmission de l’influx nerveux sera fonction du diamètre Les fibres en relation avec les nocicepteurs sont les fibres Aδ (myélinisées) et fibres C (non myélinisées); Ces fibres sont également impliquées dans la transmission des stimuli thermiques physiologiques Douleur 2009 26 Sélectivité des fibres associées aux nocicepteurs Les fibres périphériques qui répondent à des stimulus mécaniques ou thermiques non douloureux ne sont pas impliquées dans la transmission des signaux douloureux Elles n’augmentent pas leur fréquence de décharge en cas d’augmentation de l’intensité du stimulus Les fibres nociceptives ne commencent à décharger que pour des intensités importantes; elles sont recrutées en cas de stimulus douloureux Douleur 2009 27 Sélectivité des récepteurs Thermorécepteurs vs. thermonocicepteurs Fréquences de décharges pour différentes températures cutanées ; on remarquera que ce ne sont pas les mêmes fibres qui sont impliquées dans les stimuli physiologiques et douloureux Douleur 2009 28 Classification des nocicepteurs sur la base des fibres associées Fibres myélinisées du groupe Aδ Vitesse de conduction assez rapide de 20m/s Stimuli mécaniques aigus, dangereux Stimuli thermiques douloureux Fibres non myélinisées du groupe C Vitesse de conduction lente de 2m/s; Récepteurs dits polymodaux (répondent à la fois aux stimuli mécaniques, thermiques et chimiques) Récepteurs « silencieux » sensibles aux stimulations supraphysiologiques champ récepteur étroit Champ récepteur large (il est plus important de détecter une douleur que de la localiser) douleurs lentes, sourdes, différées Récepteurs sujets à sensibilisation Exemple d’une brûlure sensation immédiate: Aδ Sensation légèrement différée: fibre C Douleur 2009 29 B4- Les voies ascendantes de la nociception Douleur 2009 31 Types de voies nerveuses Afférente (Ascendante) transmission des influx de la périphérie vers l’encéphale Neurone de premier ordre Neurone de deuxième ordre ou deutoneurone Neurone de troisième ordre Efférente (Descendante) transmission des influx de l’encéphale vers la périphérie Douleur 2009 32 Les voies de la douleur : généralités Le signal algogène est véhiculé par une fibre nerveuse de petit calibre (Aδ ou C) Il se dirige vers la corne postérieure de la moelle épinière où il existe un premier relais intégratif Douleur 2009 33 Neurones de premier ordre (1) Substance grise de la ME Premier relai intégratif Comme pour tous les neurones sensitifs situés dans le ganglion spinal, la branche centrale du neurone primaire pénètre dans la ME par les racines dorsales Douleur 2009 34 F.Néospinothalamique Fibres C Glutamate I Fibre Aδ V Substance P F. Paléospinothalamique Les fibres Aδ font synapses dans la couche I (médiateur=glutamate), décussent et donnent le faisceau néospinothamamiqie Les fibre C font synapses dans la couche V (médiateur=substance P), Douleur 2009 36 décussent et donnent le film paléospinothalamique Neurones de deuxième ordre Les axones des neurones de deuxième ordre (les deutoneurones) croisent la ligne médiane et montent directement vers le tronc cérébral dans le cadran, antérolatéral (ou ventrolatéral) de l’hémi-moelle controlatérale Ces fibres forment les faisceaux spinothalamiques (néospinothalamique et paléospinothalamique ou spinoréticulaire) qui forment la principale voie ascendante des stimuli thermiques et nociceptifs Douleur 2009 37 Deuxième neurone: Les faisceaux spinothalamiques Apres avoir décussé, les deutoneurones (ou cellule T pour transmission) remontent dans la partie antérolatérale de la substance blanche. Cette voie ascendante est formée de 2 contingents principaux: Le faisceau néospinothalamique: Le faisceau paléospinothalamique ou spinoréticulaire: Se projette dans le thalamus ventrobasal (VB) Impliqué dans la douleur aiguë et la perception de la température (non algogène) Se projette sur la formation réticulaire (éveil), Puis sur le noyau intralaminaire thalamique Ce faisceau est impliqué dans les douleurs profondes, chroniques… Ces faisceaux se projettent, in fine ,sur le cortex pariétal primaire et secondaire Douleur 2009 43 Le faisceau paléospinothalamique Système polysynaptique véhiculant des douleurs type colique chez le cheval Ramifications pour le bulbe Ramifications pour la formation réticulaire Eveil Ramifications pour l’hypothalamus Ripostes végétatives à la douleur (tachycardie, FR, mydriase….) Sécrétion de cortisol, autres hormones Ramification pour le système limbique Caractère anxiogène , Douleur 2009 44 Faisceau néospinothalamique Système oligosynaptique véhiculant des douleurs type piqûre, coups etc. Remonte directement vers le thalamus sans relai bulbaire, limbique etc. Le 3eme neurone se projette sur les cortex primaire et secondaire Douleurs bien repérées sur le plan spatiale et non anxiogènes Douleur 2009 45 Les relais thalamiques Douleur 2009 46 Le thalamus et ses noyaux Dans le thalamus, les principaux noyaux cibles des fibres ascendantes thermiques et nociceptives (neurones secondaires) se situent dans le complexe ventro-postérieur (VP) Douleur 2009 47 Neurone de troisième ordre Commence dans le thalamus Se termine dans les centres spécifiques du cortex Perception de la localisation, de la qualité, de l’intensité du stimulus Permet de sentir la douleur de l’intégrer aux expériences passées Douleur 2009 50 Cortex pariétal et douleur Le cortex pariétal présente une somatotopie très précise pour la peau et les articulations, imprécise pour les muscles et les vaisseaux, inexistante pour les viscères d’où les douleurs rapportées Douleur 2009 52 Les contrôles de la nociception et de la douleur 1. Contrôles segmentaires (médullaires) du signal ascendant 2. Contrôle descendant d’origine supraspinale Douleur 2009 54 B5-Les contrôles de la nociception et de la douleur Douleur 2009 55 Contrôle de la douleur Les stimulations périphériques perçues comme douloureuses sont transmises, modulées et intégrées à différents étages du système nerveux : Nos conceptions sont largement fondées sur l’organisation histologique de la moelle épinière Douleur 2009 56 Convergence sur les mêmes deutoneurones du système somesthésique et des neurones impliqués dans la nociception Douleur 2009 57 Pacini Couches de Rexed Fibre Aα ou Aβ V Fibres A δ ou C F. Spinothalamique Les fibres Aα et Aβ pénètrent dans le cordon dorsal et délèguent des ramifications qui pénètrent dans la substance grise pour faire synapse dans la couche II et V Les fibre A δ et C pénètrent dans la corne dorsale pour former, après Douleur 2009 58 décussation, les faisceaux spinothalamiques Convergence des fibres Aα et Aβ sur les mêmes deutoneurones que les fibres Aδ et C: douleurs référées Récepteurs somesthésiques Fibres Aα et Aβ Deutoneurone Récepteurs cutanés V Fibres Aδ et C Récepteurs douleur Douleur 2009 59 Douleurs référées : bases physiologiques Des stimulations nociceptives d’origines diverses (cutanées, viscérales, musculaires, osseuses) vont stimuler au niveau de la moelle un même neurone situé dans les couches I et V de la corne postérieure de la moelle. Ce neurone transmet l’information au cortex avec confusion possible de lecture sur l’origine de la douleur Douleur 2009 60 Exemples de douleurs viscérales référées Point de McBurney (autour du nombril) & appendicite Angine de poitrine et douleurs thoraciques Douleur vésiculaires & région scapulaire Douleur rapportées d’origine cardiaque Douleur 2009 62 Fréquence de douleurs viscérales référées Il n’existe pas de neurones spinaux dont la seule fonction soit d’évaluer la douleur viscérale La douleur viscérale est détectée par des neurones qui par ailleurs sont mis en jeu par des afférences cutanées (afférences viscérales sympathiques) Les troubles des organes internes sont alors confondus avec des douleurs cutanées du même dermatome Dermatome=zone de la peau innervée par une même racine dorsale Douleur 2009 63 Le clavier équin de Roger: exemple d’application des douleurs référées La région cutanée douloureuse par projection peutêtre hyperalgésique au palper Douleur 2009 65 Douleurs projetées Douleurs projetées Douleurs rapportées lésionnelle atteinte d’un élément nerveux Douleurs référées (convergence) fonctionnelles Douleur viscérale Douleur 2009 66 Douleurs rapportées douleur d’amont Activation des fibres nociceptives en amont de ses récepteurs Un choc sur le coude déclenche à l’extrémité de la main une “ châtaigne électrique” par stimulation mécanique du nerf ulnaire qui passe entre la peau et l’humérus Douleurs irradiantes dans les jambes ou les bras dues à la compression des nerfs spinaux à leur entée dans la colonne vertébrale la même douleur sciatique peut correspondre à une douleur radiculaire discale, à une douleur tronculaire au niveau du petit bassin, ou à une compression du nerf par le muscle pyramidal. Douleur 2009 67 Théories du contrôle d’entrée (ou contrôle du portillon) Ronald Melzack & Patrick Wall The Gate Control Model Ronald Melzack and Patrick Wall, Pain mechanisms: a new theory. Science v. 150 (1965): 975. 68 Théorie du portillon (Gate control) Études histologiques de la corne dorsale de la ME (câblerie) et de stimulations localisées Hypothèse: le flux des messages nociceptifs transitant par la ME est modulé par l’activation concomitante des grosses fibres myélinisées qui innervent les mécanorécepteurs Douleur 2009 69 Théorie du portillon cell= cellules gélatineuses de Rolando de la couche II de Rexed T cell =neurones secondaires de la couche V à l’origine du faisceau spinothalamique Douleur 2009 70 Prurit et grattage Le prurit est assimilable à une sensation nociceptive et le grattage lève cette sensation par fermeture du portillon Douleur 2009 73 Exemple de mise en jeu du portillon Sensation prurigineuse et grattage Alcoolisme et polynévrite Douleur d’amputation et membre fantôme; autophagie Acupuncture Données histologiques mésothérapie Douleur 2009 74 Contrôle médullaire: exemple de mise en jeu Si on se heurte le tibia, la réaction naturelle (et efficace) est de se frotter vigoureusement la zone en question Douleur 2009 75 L’immobilisation est analgésique Douleur 2009 76 Membres & organes fantômes Après une amputation, presque tous les patients ont l’impression que leur membre est toujours présent Cela peut être vrai aussi pour un sein, un organe (testicule…) La zone amputée peut devenir douloureuse! Source de douleur chronique Douleur 2009 77 Massage du moignon pour soulager les douleurs d’un membre fantôme Le massage de la peau stimule les corpuscules de Pacini situés en aval de la section et soulage la douleur 1. La section du membre a définitivement supprimé l’activité des neurones sensitifs possédant des récepteurs spécialisés type corpuscule de Pacini etc. 2. En revanche les fibres à terminaison libre de type C peuvent bourgeonner dans le moignon avec formation d’un névrome, se trouver comprimer et bombarder de signaux nociceptifs la couche V de la ME 3. Il y aura un déséquilibre au niveau du « gate control » par défaut d’activation des fibres du système somesthésique et sensation de douleur dans le membre fantôme Douleur 2009 78 Acupuncture & fermeture de la porte L’acupuncture stimule les grosses fibres Aα et Aβ et ferme le portillon Douleur 2009 79 Contrôle inhibiteur descendant d’origine centrale Douleur 2009 80 Mécanismes supraspinaux du contrôle de la douleur Contrôles inhibiteurs descendants déclenchés par des stimulations cérébrales (influence de l’humeur, équilibre affectif et émotionnel, la qualité du sommeil, mémoire, la culture…) : Action par l’intermédiaire de la sérotonine et de la noradrénaline et rôle important des opioïdes endogènes Douleur 2009 81 Les 3 systèmes inhibiteurs de la douleur Système périphérique et médullaire 1. Gate control (théorie du portillon) 2. Inhibition centrale 3. Les fibres sensitives cutanées ou articulaires de gros calibre, inhibent les fibres des voies de la nociception de petit calibre massage, Réponse descendante du cerveau vers la périphérie (sérotonine, noradrénaline). C’est le support des douleurs neuropathiques – antidépresseurs Frein endocrinien Interneurones à endorphines. C’est l’analgésie du stress ou système de survie. Douleur 2009 82 Contrôle descendant d’origine centrale La stimulation de certaines zones du mésencéphale (substance grise périaqueducale et bulbe rostroventral) peut entraîner de profondes analgésies dues à l’activation de voies descendantes qui vont moduler la transmission des messages ascendants notamment au niveau des couches II de Rexed Douleur 2009 83 Contrôle descendant d’origine centrale Contrôle provenant: Du tronc cérébral, de l’hypothalamus, du cortex Substance grise périaqueducale Noyau du raphé magnus Douleur 2009 84 Le système inhibiteur descendant Contrôle central de la douleur Centres supérieurs Centres supérieurs Thalamus E G ? 5HT Noyau du raphe magnus Substance grise péri aqueducale Voies inhibitrices descendantes Douleur Corne postérieure de la moelle Faisceau dorso-lateral E : interneurone enképhalinergique G : interneurone gabaergique 5 HT : 5 Hydroxytryptamine (sérotonine) Douleur 2009 86 Tord-nez et contrôle central du portillon Douleur 2009 87 88 Tord-nez : mécanisme d’action La mise en place d’un tord-nez déclenche une analgésie Signes de sédation, réduction de la FC L’administration de naloxone supprime cet effet La mise en place d’un tord-nez augmente de 81±33% les concentrations en β-endorphines The twitch in horses: a variant of acupuncture Science 1984 pp 1172-1173 Douleur 2009 89 Système inhibiteur descendant Contrôles inhibiteurs descendants déclenchés par des stimulations mécaniques (boucle spino-bulbospinale). Elles expliquent les effets analgésiants des contre-stimulations Douleur 2009 90 Facteurs d’ouverture ou de fermeture du portillon Porte ouverture fermeture Stimuli physiques Étendue des lésions médications Insuffisances d’activités physiques Contrestimulations État émotionnel Anxiété, inquiétude, tension.. Émotion positive, bonheur… Conditions mentales Focalisation sa douleur ennui Massage, ventouses acupuncture sur Distraction concentration Douleur 2009 91 Analgésie liée au mouvement Des mouvements rythmiques libèrent de la 5-HT Mastiquer un chewing-gum est analgésique Le cheval en colique doit marcher Les propriétés dopaminergiques de la morphine chez le cheval stimulent la marche en cercle?? Douleur 2009 92 L’analgésie du stress Douleur 2009 93 Rôle de la Sérotonine et de la noradrénaline (NA) Les fibres réticulospinales issues des noyaux du raphé se projettent sur la corne dorsale et libèrent de la sérotonine qui stimule les interneurones qui libèrent des enképhalines Les enképhalines inhibent la transmission des messages douloureux aux deutoneurones Les fibres réticulospinales issues du locus coeruleus se projettent également sur les interneurones et libèrent de la NA ce qui est analgésiant La dépression diminue cette libération et abaisse le seuil de la douleur alors que les antidépresseurs et les exercices physiques font l’inverse Douleur 2009 94 B6-Les phénomènes de sensibilisation (amplification de la douleur) Douleur 2009 95 Les deux types de sensibilistion Sensibilisation Ex: Douleur inflammatoire banale Sensibilisation périphérique centrale Ex douleur chronique postopératoire Douleur 2009 96 Sensibilisation périphérique et centrale Lésion tissulaire Lésion tissulaire Libération de la Soupe inflammatoire Activation des nocicepteurs Libération de glutamate, aspartate, CCK Sensibilisation périphérique Libération de cytokines d’Interleukine β Sensibilisation centrale Activation des récepteurs NMDA; Production de NO, flux de Ca++ Neuroplasticité Douleur aiguë Douleur chronique Post-opératoire Douleur 2009 97 Sensibilisation centrale Le système nerveux n’est pas un simple circuit électrique Une conséquence de l’augmentation de l’activité des nocicepteurs périphériques (faisant suite à une intervention chirurgicale, une infection…) et l’augmentation de la libération de neuromédiateurs dans la corne dorsale de la moelle épinière est la création d’un état d’hypersensibilité qui va amplifier la douleur (extension spatiale et temporelle) On peut prévenir cette sensibilisation Analgésie préemptive et préventive en chirurgie Cette sensibilisation peut favoriser la chronicité et la souffrance La sensibilisation centrale joue un rôle majeur dans les douleurs neuropathiques Douleur 2009 100 Hypersensibilité post-traumatique ou phénomène d’embrasement (Windup) A la suite d’un traumatisme la corne dorsale est bombardée par les messages nociceptifs. A la longue, le champ de réception de ces récepteurs augmente Les récepteurs NMDA (N-methyl Daspartate) des deutoneurones jouent un rôle majeur dans cette sensibilisation centrale Ce processus d’amplification de la douleur d’origine centrale est appelé le « windup» Le wind-up est une augmentation progressive, fréquence dépendante, de la réponse d’un neurone lors de l’application répétitive de stimuli électriques nociceptifs identiques sur un même territoire; il correspond à un phénomène de sommation temporelle Douleur 2009 102 Phénomène d’embrasement (wind-up) Interactions entre les systèmes excitateurs et inhibiteurs de la moelle épinière OPIOIDES Récepteurs présynaptiques FIBRE C Récepteurs postsynaptiques ADENOSINE Gene induction GLUTAMATE PEPTIDES Substance P CGRP Neurokinine A ADENOSINE MONOXIDE D’AZOTE NMDA WIND-UP ++++++ HYPERALGESIE GABA, Glycine ,Enképhalines, Dynorphine CCK Neurone nociceptif de la corne dorsale Noradrénaline 5-Hydroxytryptamine Douleur 2009 103 Modulation de la sensibilisation centrale Lésion tissulaire La kétamine est un antagoniste des récepteurs NMDA Cytokines Interleukine β Sensibilisation centrale récepteurs NMDA La CCK réduit l’action analgésique de la morphine Neuroplasticité Douleur chronique Post-opératoire Douleur 2009 104
