Antipsychotiques atypiques - E
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Psychotropes CAROLE MERCIER, PHARMACIEN CH PAU Le 26 octobre 2010 Classification des psychotropes Classification des substances psychotropes Types d’action PSYCHOLEPTIQUE SEDATIF PSYCHIQUE PSYCHOANALEPTIQUE EXCITANT PSYCHIQUE PSYCHO DYSLECTIQUES Principaux groupements chimiques neuroleptiques = antipsychotiques Première génération: phénothiazines, butyrophénones, benzamides, thioxanthènes Deuxième génération ou atypiques hypnotiques Anxiolytiques Benzodiazépines et apparentés Carbamates Antihistaminiques Thymorégulateurs = normothymiques Lithium Dérivés valproïques carbamazépine antidépresseurs Imipraminiques Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine Inhibiteurs recapture de la sérotonine et de la noradrénaline IMAO Stimulants Amphétamines hallucinogènes LSD, cannabis, champignons hallucinogènes, … 2 Les neuroleptiques Définition • Famille pharmacothérapeutique de substances psychotropes réduisant la production psychotique – Etat psychotique aiguë • Ex: Bouffée délirante – Etat psychotique chronique • Ex: Schizophrénie • Schizophrénie : 1% de la population 4 Physiopathologie de la Schizophrénie : Voies dopaminergiques motricité extrapyramidale Apathie, isolement, indifférence Manque de dopamine Apathie, isolement, indifférence Hallucinations, délires Excès de dopamine Hallucinations, délires, angoisses Classification chimique (1) • NL1G: Neuroleptiques de première génération = antipsychotiques conventionnels – Phénothiazines : chlorpromazine LARGACTIL (1952) – Butyrophénones : halopéridol HALDOL – Benzamides : amisulpride SOLIAN – Thioxanthènes : flupenthixol FLUANXOL • NL2G: Neuroleptiques de deuxième génération = antipsychotiques atypiques 1990 : – – – – Clozapine LEPONEX Olanzapine ZYPREXA Risperidone RISPERDAL , Aripiprazole ABILIFY , 6 Classification pharmacologique (2) • Neuroleptiques sédatifs – Type levomépromazine NOZINAN®, cyamémazine TERCIAN® – Sédatifs à dose faible, actifs à doses très fortes sur les productions délirantes, inactifs ou presque sur le caractère déficitaire. • Neuroleptiques polyvalents (antiproductifs) – Halopéridol – Actifs contre les productions psychotiques, dans les délires, hallucinations – Indiqués chez les schizophrènes paranoïdes • Neuroleptiques désinhibiteurs (antidéficitaires) – Amisulpride SOLIAN® 7 Mécanisme d’action (1) • A court terme: action par les neuromédiateurs sur les récepteurs – NL: Antagonistes récepteurs D2 – Antipsychotiques atypiques: Antagonistes récepteurs D2 et 5HT2a – Aripiprazole = Agoniste partiel • A long terme: régulation de l’expression génique → démontré sur le cortex préfrontal pour les NL2G – Action sur les facteurs de transcription modifications de synthèse des facteurs neurotrophiques, des récepteurs, … modifications fonctionnelles de circuits corticaux Plasticité neuronale 8 Voies dopaminergiques motricité Voies extrapyramidale dopaminergiques motricité extrapyramidale Manque de dopamine Apathie, isolement, indifférence Excès de dopamine Hallucinations, délires, angoisses Hallucinations, délires Axe hypothalamo-hypophysaire : inhibition synthese de prolactine Zone area prostrema : stimulation des centres du vomissement les neuroleptiques bloquent les récepteurs dopaminergiques synapse dopaminergique neuroleptiques Influx nerveux dopamine Influx nerveux Récepteur postsynaptique dopamine 10 Mécanisme d’action • Inhibition de la voie mésolimbique – Diminution des symptômes positifs • Inhibition de la voie mésocorticale – Diminution des symptômes négatifs • Inhibition de la voie nigrostriale – Effets extrapyramidaux = dyskinésie mouvements brutaux, rapides, involontaires, contractures musculaires, tremblements • Axe hypothalamo-hypophysaire – sécrétion de prolactine gynécomastie, galactorrhée Antipsychotiques atypiques antagonisent les récepteurs 5HT2a, sérotoninergiques moindres effets extrapyramidaux, moins d’effets endocriniens MAIS prise de poids, syndrome métabolique : hyperglycémie, hyperlipidémie Ex ZYPREXA® Indications (1) • Etats psychotiques chroniques – Schizophrénies • Principale indication • Rapidement efficaces en quelques heures (voie IV) à quelques jours sur l ’angoisse et l’agitation • Efficace en 4 à 6 semaines sur les hallucinations, l’incohérence et le délire • Plus inconstamment efficaces en quelques mois sur les symptômes déficitaires (neuroleptiques désinhibiteurs) – Délires paranoïaques • Neuroleptiques anti-productifs – Psychoses hallucinatoires chroniques • Neuroleptiques anti-productifs 13 Indications (2) • Urgence psychiatrique : agitation psychique et motrice (délai d’action rapide : 20-60 min) – Molécules dites sédatives (ex: cyamémazine = LARGACTIL®) – Administration per os, ou IM lorsque le voie orale n’est pas possible • Antipsychotiques atypiques: Trouble bipolaire – traitement des épisodes maniaques +/- prévention récidives • Olanzapine, aripiprazole, risperidone 14 Indications (3) • Antiémétique – Métoclopramide (Primpéran®), Dompéridone (Motilium®) • Action sur le centre de vomissement et sur les récepteurs périphériques • Anxiolytique, sédatif – Faibles doses: alimémazine (Théralène®), antihistaminique dérivé de la phénothiazine => « Neuroleptiques cachés » 15 Principaux effets indésirables (1) Psychiques – D2: isolement social, apathie, indifférence, état dépressif – H1: sédation Neurologiques – D2: dyskinésies bucco-linguofaciales, syndrome parkinsonien (syndrome hyperkinétique, tremblement) Endocriniens – D2: galactorrhée, aménorrhée, impuissance, gynécomastie... – H1 et 5HT2: Prise de poids, effet orexigène Neurovégétatifs: phénothiazines – Ach: trouble de l’accomodation, constipation, rétention urinaire, sécheresse de la bouche (caries du collet), confusion mentale 1: Hypotension orthostatique, tachycardie réflexe Hypersensibilité – Allergie, photosensibilité – Hépatites cholestatiques – Leucopénie 16 Principaux effets indésirables (2) • Clozapine (Leponex®) – Risque d’agranulocytose (1 % des traitements) – Granulopénie entre la 4 et 18 semaine surveillance hémato: carnet de surveillance hebdomadaire puis mensuelle – Troubles cardiovasculaires : notamment myocardite, tachycardie, HT – Hypersalivation (peut s’accentuer la nuit) 17 Effets indésirables (3) : Le syndrome malin • Symptômes – – – – – – Hyperthermie ≥ 41° C Confusion mentale ou stupeur Dyskinésies Hypertonie musculaire Désordres végétatifs : sueur, sialorrhée, tachycardie, collapsus Complications respiratoires fréquentes et graves avec rhabdomyolyse • Traitement – – – – Arrêt du neuroleptique Lutter contre l ’hyperthermie Réhydrater Réduire l’hypertonie (benzodiazépines) surveillance attentive de la température et plus particulièrement en cas de déshydratation 18 Effets indésirables (4) : Troubles cardiovasculaires Troubles du rythme cardiaque, arythmie ventriculaire, mort subite 19 Effets indésirables (5) : Traitement • Symptômes extra-pyramidaux – Anticholinergiques: Parkinane® (trihexyphenidyle), Lepticur® (tropatépine) • Dyskinésies aigue, syndrome parkinsonien • Inefficaces sur les dyskinésies tardives! • Hyperprolactinémie, gynécomastie – Arrêt ou diminution dose • Sécheresse bouche – SulfarlemS25® (anétholtrithione) • Prise de poids – Conseils hygiéno-diététiques +++ • Constipation – Laxatifs 20 Interactions • Sédatifs => alcool, attention à l’utilisation au cours du traitement dentaire de sédatifs, hypnotiques, anxiolytiques, anesthésiques, analgésiques opiacés • Antiparkinsoniens – Utilisation possible de la clozapine • Neuroleptiques cachés • Médicaments torsadogènes (ex: certains antiH1) • Atropiniques (antiAch) => sécheresse bouche • Médicaments abaissant le seuil épileptogène 21 Contre-indications Précautions d’emploi • Seule contre-indication absolue commune: hypersensibilité • Phéochromocytome (risque décompensation avec certains NL) • Contre-indications des anticholinergiques – Glaucome à angle fermé, adénome prostatique • • • • • • Maladie de Parkinson Epilepsie Maladies cardiovasculaires Myasthénie Allaitement Certaines associations (cf interactions) 22 Conclusion • Neuroleptiques : – Nombreuses molécules disponibles – Nombreux effets indésirables – Pathologie chronique : observance, formes retard • Evolution : – Meilleure tolérance neurologique des antipsychotiques atypiques – Mais attention aux conséquences à long terme des effets endocrinens!! 23 Les antidépresseurs Définition • Psychotropes capables de ramener à la normale une humeur dépressive • Stimulants de la fonction thymique • Synonyme : thymoanaleptique 26 Dépression • Théories biochimiques de la dépression => Altérations complexes et simultanées de différents systèmes de neurotransmetteurs – sérotonine : humeur triste, sommeil, comportements alimentaires et sexuels – noradrénaline : troubles végétatifs, anxiété – dopamine : perte de la sensation de plaisir, ralentissement psychomoteur • Autres : cortisol (hyperactivité axe hypothalamo-hypophysio-surrénalien) … 28 Classification Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) - non sélectif: iproniazide (Marsilid®) - sélectif A: moclobémide (moclamine®) Tricycliques et apparentés = imipraminiques Ex : clomipramine (Anafranil®), amitryptyline (Laroxyl®) Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) Ex : fluoxétine (Prozac®), paroxétine (Deroxat®), sertraline (Zoloft®) Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNa) venlafaxine (Effexor®), minalcipram (Ixel®), duloxétine (Cymbalta®) Autres: Ex : miansérine (Athymil®), tianeptine (Stablon®), agomélatine (Valdoxan®) 29 Mécanisme d’action (1) • Inhibition de la dégradation des monoamines – IMAO = inhibiteurs de la monoamine oxydase • Inhibition de la recapture des monoamines => classification – Imipraminiques: peu sélectifs – ISRS: 5HT – IRSNa: 5HT et NA • Nombreuses hypothèses mode d’action – Au long cours: Augmentation du « turn over » des monoamines cérébrales pour tous les antidépresseurs, plasticité neuronale… 30 Mécanisme d’action (2) synapse sérotoninergique ou noradrénergique Influx nerveux Monoamine: sérotonine, noradrénaline Antidépresseur => blocage recapture Influx nerveux recapture Récepteur postsynaptique 31 Indications Episode dépressif majeur = caractérisé d’intensité modérée à sévère Autres indications • Prévention des attaques de panique, phobies sociales • Stress post traumatique • certaines psychoses, • anorexie mentale, • troubles du sommeil, • post sevrage alcoolique ou toxicomaniaque, • troubles obsessionnels compulsifs • Non psychiatriques: Énurésie, douleurs rebelles (douleurs faciales et notamment algies temporo-mandibulaires) 32 Modalités de prescription • Délai d’action de 2 à 3 semaines – Désensibilisation des autorécepteurs (responsables du rétrocontrôle négatif) – Notion de plasticité neuronale Evaluation de l’efficacité à 4 semaines • Traitement épisode dépressif: 2 phases – Aigue : rémission des symptômes (≈ 2 mois) – Consolidation : prévention rechutes (4 à 12 mois) Informer le patient: – Effet non immédiat – Une amélioration ne doit pas entraîner l’arrêt du traitement 33 Effets indésirables (1) • Psychiques - risque de passage à l’acte suicidaire, - réactions anxieuses, troubles du sommeil, nervosité, - inversion de l’humeur, confusion mentale (antiach), réactivation délirante • Neurologiques - Tremblement, - dysarthrie, - épilepsie, céphalées • Neurovégétatifs - anticholinergiques (imipraminiques+++): Sécheresse de bouche (risque augmenté de caries, candidoses buccales), constipation, rétention urinaire - nausées, vomissements, diarrhée 34 Effets indésirables (2) Cardio-vasculaires - hypotension orthostatique, - troubles de la conduction cardiaque Métaboliques - prise de poids - avitaminose B=> stomatite, glossite, … Autres - hyponatrémie (ISRS), - allergie, hépatites, - accidents hématologiques, - troubles sexuels,… 35 Surdosage • Accidentelle ou volontaire (suicide) • Urgence médicale • Troubles de la conduction cardiaque, choc, confusion, coma, épilepsie, dépression respiratoire • Transfert en réanimation • Pronostic sévère : mortalité +++ 36 Interactions (1) • Syndrome sérotoninergique (surtout IMAO et ISRS) • Apparition brutale, simultanée ou séquentielle d’un ensemble de symptômes hospitalisation – Psychique : agitation, confusion, voire coma – Végétatifs : hypo ou hypertension, tachycardie, frissons, hyperthermie, sudation – Moteurs : tremblements, myoclonies, rigidité, hyperactivité – Digestifs : diarrhée 37 Interactions (2) • Risque crise hypertensive (IMAO, IRSNa) – Sympathomimétiques: amphétaminique, décongestionnant nasal – attention à l’injection d'anesthésiques locaux associés à un vasoconstricteur adrénergique (dose élevée ou injection intravasculaire accidentelle) • Médicaments abaissant le seuil épileptogène • Médicaments hyponatrémiants – Diurétiques, AINS • Millepertuis = inducteur enzymatique – Contraceptifs hormonaux, AVK, immunosuppresseurs… Contre-indications Précautions d’emploi Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) - aliments riches en tyramine (crises hypertensives), - autres antidépresseurs, - insuffisance hépatique Tricycliques et apparentés (imipraminiques) - glaucome, adénome prostatique - infarctus du myocarde récent Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine - hypersensibilité à l’un des produits 39 Conclusion • Antidépresseurs => neurotransmetteurs – IMAO et tricyliques • non sélective monoamines – ISRS • sélective 5HT – IRSNa • sélective 5HT et NA • Traitement de la dépression – ISRS et IRSNa en première intention • Traitements non médicamenteux – Psychothérapie, électroconvulsivothérapie, millepertuis 40 Les anxiolytiques et hypnotiques Classification Benzodiazépines Carbamates Ex : méprobamate (Equanil®) Antihistaminiques Ex : hydroxyzine (Atarax®) Autres anxiolytiques buspirone (Buspar®) étifoxine (Stresam® ) Autres hypnotiques mélatonine (Circadin®) 42 Benzodiazépines Plan • • • • • • • • • • Définition Mécanisme d’action Classification Indications Modalités de prescription Effets indésirables Surdosage Interactions médicamenteuses Contre-indications Conclusion 43 43 Définition Propriétés communes des benzodiazépines : • • • • • Action anxiolytique (tranquillisant) Action sédative et hypnotique Action anticonvulsivante Action myorelaxante Action amnésiante (amnésie antérograde) 44 44 Mécanisme d’action • GABA : Neuromédiateur inhibiteur principal du SNC 45 45 Classification (1) : en fonction de l’indication Indication BZD anxiolytique BZD sédative Apparentés Exemple de médicament diazépam VALIUM® bromazépam LEXOMIL® oxazépam SERESTA® chlorazépate TRANXENE® alprazolam XANAX® lorazépam TEMESA® Loprazolam HAVLANE® flunitrazépam ROHYPNOL® zolpidem STILNOX® zopiclone IMOVANE® BZD antiépileptique clonazepam RIVOTRIL® BZD hypnotique midazolam HYPNOVEL® BZD myorelaxante tetrazépam MYOLASTAN® 46 46 Classification (2) : en fonction de la demi-vie – Demi-vie courte – Demi-vie intermédiaire • midazolam (HYPNOVEL®) • Apparentés : • loprazolam (HAVLANE®) • oxazépam (SERESTA®) zolpidem (STILNOX®) zopiclone (IMOVANE®) - Demi-vie longue • • • • clorazépate (TRANXENE®) diazépam (VALIUM®) flunitrazépam (ROHYPNOL®) bromazépam (LEXOMIL®) • • • • alprazolam (XANAX®) lorazépam (TEMESTA®) tétrazépam (MYOLASTAN®) clonazépam (RIVOTRIL®) 47 47 Indications • Anxiolytique, hypnotique, sédatif • Antiépileptique • Anesthésique • Myorelaxant • Prévention delirium tremens et sevrage alcoolique 48 48 Prémédication anesthésie • Prémédication avant une anesthésie générale – BZD per os: la veille/une heure avant une intervention – Midazolam IV: prémédication au bloc opératoire • Prémédication avant anesthésie locale ou régionale – Au cabinet: BZD per os – A l’hôpital:BZD IV, IM ou per os • IM => midazolam • IV => midazolam +/- opiacé; propofol 49 49 Modalités de prescription • Durée la plus courte – Anxiolytiques : 12 semaines max (sauf clorazépate : 4 semaines) – Hypnotiques : 4 semaines max (sauf flunitrazépam : 2 semaines max, ordonnance sécurisée) • Posologie la plus faible • Réévaluation • Diminution progressive posologie => prévoir l’arrêt dès le début de la prescription 50 50 Effets indésirables • Somnolence (contre-indication à la conduite automobile et d’engin) => prévenir le patient • Amnésie antérograde • Absence de fixation mnésique – Accompagné de désinhibition et sensibilité à la suggestion (syndrome amnésie-automatisme) • Trouble de la coordination et du tonus musculaire => Chutes • Troubles du comportement, effets paradoxaux • Dépendance physique : tolérance, sd de sevrage51 51 Surdosage • Symptômes – Dépression système nerveux central: somnolence, hypotonie coma profond • Antidote = flumazénil (ANEXATE®) – – – – Antagoniste spécifique récepteur GABA-A Ampoules de 5 ml (0,5 mg) Posologie initiale : 0,2 mg IV en 15 secondes Dose totale maximale : 1 mg 52 52 Interactions médicamenteuses • Alcool • Autres médicaments sédatifs • Métabolisés par le CYP 3A4 Risque de surdosage avec les inhibiteurs CYP 3A4 - alcoolisation aigue - antiH2: cimétidine, ranitidine (ex: de plus de 30% des concentrations de midazolam par la cimétidine) - Macrolides: érythromycine, clarithromycine, josamycine - antifongiques imidazolés: itraconazole, kétoconazole - Diltiazem, vérapamil • Quelques associations contre-indiquées 53 53 Contre-indications • Insuffisance respiratoire sévère • Apnée du sommeil • Professions à risque (conducteurs d’engins) • Myasthénie • Porphyrie 54 54 Conclusion • • • • Nombreuses molécules Indications variables Bonne tolérance Effets indésirables et interactions • Usage rationnel +++ 55 55 Les thymorégulateurs Classification • Lithium (Teralithe®) • Normothymiques anticonvulsivants => Dérivés valproïques – Divalproate de sodium (Depakote®) – Valpromide (Depamide®) – Hors AMM: Acide valproïque (Depakine®) => Carbamazépine (Tegretol®) hors AMM: Oxcarbazépine (Trileptal®) => Lamotrigine (Lamictal®) • Antipsychotiques atypiques 57 Lithium : 1ere intention du trouble bipolaire • Mécanisme complexe et mal connu • Indication Épisode maniaque ou hypomaniaque et prévention rechutes • Marge thérapeutique étroite – Dosages réguliers de la lithiémie – Risque de surdosage => nombreuses PE/CI et interactions (AINS) • Effets indésirables Li – Troubles neuropsychiques: sédation, tremblements, convulsions, spasmes faciaux et paralysies faciales transitoires (début traitement) – Troubles thyroïdiens – Troubles cardiaques graves – Troubles rénaux (diabète insipide néphrogénique) – Goût métallique, xérostomie 58 Normothymiques anticonvulsivants • Dérivés valproïques – Accès maniaque et prévention rechutes – EI: sédation, hépatite • Carbamazépine – Accès maniaque et prévention rechutes – EI: sédation, troubles hématologiques, atteintes cutanés (syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson) • Lamotrigine – Prévention épisodes dépressifs – EI: atteintes cutanées +++ => syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson (surveillance cutanée, progressive posologies) 59 Conclusion
