hérédité récessive liée au chromosome x

1
M1
Génétique des Mammifères
2006 - LUMINY
RAPPELS DE GÉNÉTIQUE
Laurent VILLARD
Inserm Unité 491
Faculté de Médecine de La Timone
http://www.team3-u491.net
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GÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONS
√
Hérédité
monogénique,
mendélienne = ?
hérédité
monofactorielle
ou
hérédité
3
GÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONS
√
Hérédité
monogénique,
hérédité
monofactorielle
ou
hérédité
mendélienne = transmission des maladies génétiques dues à une
mutation dans un seul gène.
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GÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONS
√
Hérédité
monogénique,
hérédité
monofactorielle
ou
hérédité
mendélienne = transmission des maladies génétiques dues à une
mutation dans un seul gène.
√ Le noyau des cellules humaines non sexuelles (cellules somatiques)
comportent ? chromosomes
5
GÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONS
√
Hérédité
monogénique,
hérédité
monofactorielle
ou
hérédité
mendélienne = transmission des maladies génétiques dues à une
mutation dans un seul gène.
√ Le noyau des cellules humaines non sexuelles (cellules somatiques)
comportent 46 chromosomes (2 fois 23 paires).
6
GÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONS
√ Autosomes = ?
√ Gonosomes = ?
7
GÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONS
√ Autosomes = 22 paires de chromosomes qui sont identiques dans
les deux sexes.
√
Gonosomes
=
chromosomes
sexuels
(
chromosome
X
et
chromosome Y).
√ Le gène est l’unité d’information génétique. Le site physique où se
situe un gène sur un chromosome est appelé locus (au pluriel : des
loci).
8
GÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONS
√ Allèles / mutation / polymorphisme
√ Un individu qui possède deux allèles identiques à un même locus
est dit
?
. Un individu qui possède deux allèles différents à un
même locus est dit ?
√ Le génotype ?
√ Le phénotype désigne ?
9
GÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONS
√ Allèles / mutation / polymorphisme
√ Un individu qui possède deux allèles identiques à un même locus
est dit homozygote. Un individu qui possède deux allèles différents à
un même locus est dit hétérozygote.
√ Le génotype décrit, au sens strict, la constitution génétique de la
cellule ou de l’individu.
√
Le phénotype désigne les caractères observés. En génétique, il
peut s’agir aussi bien d’un caractère non pathologique (groupes
sanguins) que d’une maladie.
10
GÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONS
√ Une maladie congénitale ?
11
GÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONS
√ Une maladie congénitale est présente à la naissance, elle peut être
génétique ou non (la rubéole contractée pendant la grossesse peut
engendrer des anomalies congénitales).
√
A l’inverse, beaucoup de maladies génétiques ne sont pas
congénitales et ne s’expriment qu’au cours de la vie, on estime par
exemple que 10% des maladies monogéniques ne sont découverte
qu’à l’âge adulte.
12
DOMINANCE - RÉCESSIVITÉ
√ Les notions de dominance et de récessivité sont fondamentales pour
comprendre l’hérédité monogénique. Elles définissent les relations
entre deux allèles situés au même locus sur les chromosomes
homologues.
13
DOMINANCE - RÉCESSIVITÉ
√ L’allèle A est dit dominant sur l’allèle B si ?
L’allèle B est alors qualifié de ?
√
Si le phénotype d’un sujet AB est intermédiaire entre ceux
résultants de AA et de BB, les allèles A et B sont dits ?
√ Si le sujet AB exprime à la fois ce qui est observé pour le génotype
AA et pour celui BB, les deux allèles sont dits ?
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DOMINANCE - RÉCESSIVITÉ
√ L’allèle A est dit dominant sur l’allèle B si les phénotypes associés au
génotype homozygote AA et hétérozygote AB sont identiques. L’allèle B
est alors qualifié de récessif.
√ Si le phénotype d’un sujet AB est intermédiaire entre ceux résultants
de AA et de BB, les allèles A et B sont dits
semi-dominants.
√ Si le sujet AB exprime à la fois ce qui est observé pour le génotype
AA et pour celui BB, les deux allèles sont dits
co-dominants (c’est le cas des groupes sanguins A et B).
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ARBRES GÉNÉALOGIQUES
Homme
Femme
Mariage
Séparation
Enfants
adoptés
Grossesse
Femme atteinte
Divorce
Avortement
Homme atteint
Relation/liaison
Fausse
couche
Mort-né
Décédé
Enfants dans
l’ordre des naissances
(le plus âgé à gauche)
Jumeaux
Mariage
consanguin
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HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE DOMINANTE
√
Les gènes impliqués dans les maladies transmises sur le mode
autosomique dominant (AD) sont localisés sur les autosomes.
√
L'allèle muté responsable de la maladie est dominant sur l'allèle
"sauvage" : la maladie s'exprime chez l'hétérozygote.
√
En pathologie humaine, les situations où l'on observent des
homozygotes pour les allèles mutés responsables de pathologies
dominantes sont rares; cette situation peut conduire à un phénotype
identique ou plus sévère.
17
HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE DOMINANTE
Les deux sexes sont atteints avec
la même fréquence.
On observe
père-fils.
des
transmissions
Tout porteur d’un allèle morbide
AD a un risque de 50% de le
transmettre à ses enfants.
18
HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE DOMINANTE
Particularité de l’hérédité AD : Pénétrance incomplète
√ Un individu muté peut ne présenter aucun signe de l'affection. Le
gène morbide est dit alors avoir une pénétrance incomplète. Un sujet
apparemment
sain
peut
donc
être
porteur
du
gène
muté
et
transmettre la maladie à sa descendance donnant lieu ainsi à un "saut
de génération".
19
HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE DOMINANTE
Particularité de l’hérédité AD : Pénétrance incomplète
√ La pénétrance d'un allèle morbide est définie par le rapport suivant :
nombre hétérozygotes malades / nombre total hétérozygotes
En pratique, une pénétrance de 80% signifie qu'un sujet porteur de la
mutation a 80% de risque d'être malade. Ce phénomène est expliqué
par l'interaction de l'allèle morbide avec des gènes modificateurs ou des
facteurs de l'environnement.
20
HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE DOMINANTE
Particularité de l’hérédité AD : Pénétrance incomplète
√
La pénétrance d'un gène morbide peut aussi varier en fonction
d'autres paramètres dont l'âge ou le sexe (la pénétrance de la mutation
responsable de la chorée de Huntington est de 0 à la naissance, de 50%
vers 40 ans et de 100% vers 70 ans).
21
HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE DOMINANTE
Particularité de l’hérédité AD : Expressivité variable
√ Un allèle morbide peut s'exprimer par des signes cliniques différents
d'un individu à l'autre. C'est le cas, par exemple, de la neurofibromatose
de type I dont les signes peuvent varier en nature et en gravité chez les
membres d'une même famille.
22
HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE DOMINANTE
Particularité de l’hérédité AD : Mutations récentes
√
Il arrive qu'un sujet malade naisse de deux parents sains et non
porteurs de la mutation. Ce phénomène est expliqué par l'apparition de
l'allèle muté dans l'un des gamètes parentaux; il s'agit d'une mutation
de novo ou néomutation.
Dans la descendance du sujet porteur de cette nouvelle mutation on
retrouve les caractéristiques de transmission de l'hérédité AD.
Pour certaines maladies, la proportion de néomutations est très élevée;
c'est le cas, par exemple, pour l'achondroplasie (80%), pour NF1 (50%)
et pour la maladie de Marfan (50%).
23
HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE DOMINANTE
Particularité de l’hérédité AD : Mosaïques germinales
√ Le mosaïcisme germinal est défini par la présence d'une double
population de cellules germinales, certaines étant porteuses d'une
mutation, d'autres étant sauvages.
√
Par définition, le parent porteur d'une mutation germinale en
mosaïque peut la transmettre à sa descendance. Si cette mutation est
absente des cellules somatiques, la maladie ne s'exprimera pas chez le
parent porteur mais pourra être transmise à sa descendance.
√
Ce concept est d'une grande importance en conseil génétique
puisqu'il signifie que des parents indemnes peuvent avoir plus d'un
enfant porteur d'une apparente néo-mutation.
24
HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE RECESSIVE
√
Les gènes responsables des maladies transmises sur le mode
autosomique récessif (AR) sont localisés sur les autosomes.
√
L'allèle muté responsable de la maladie est récessif sur l'allèle
sauvage; les hétérozygotes sont sains et la maladie ne s'exprime que
chez l'homozygote.
25
HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE RECESSIVE
Les deux sexes sont atteints
avec la même fréquence.
Les parents sont généralement
sains mais sont obligatoirement
hétérozygotes.
Un couple d’hétérozygotes a un
risque de 25% d’avoir un
enfant
atteint
à
chaque
nouvelle conception.
On observe un excès d’unions
consanguines chez les parents
des sujets atteints.
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HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE RECESSIVE
Particularité de l’hérédité AR : Consanguinité
√ Le terme d'union consanguine est incorrect : on doit parler d'union
entre sujets apparentés, c'est à dire entre deux individus ayant au
moins un ancêtre commun.
√ Dans cette situation, l'homme et la femme ont un risque plus grand
d'avoir reçu de leur ancêtre commun, à un locus donné, un allèle
identique et d'avoir des enfants homozygotes.
√ Le coefficient de consanguinité définit la probabilité que les enfants
de cette union reçoivent effectivement deux fois le même allèle.
27
HÉRÉDITÉ RÉCESSIVE LIÉE AU CHROMOSOME X
Dans ce mode d'hérédité, l'allèle morbide se comporte comme un
caractère récessif. Les femmes hétérozygotes ne sont pas atteintes
mais peuvent transmettre la maladie; elles sont dites conductrices de
la maladie.
La maladie ne se manifeste que chez les sujets de sexe masculin (XY)
ne possédant qu'une seule copie du gène (sujets hémizygotes).
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HÉRÉDITÉ RÉCESSIVE LIÉE AU CHROMOSOME X
Caractéristique de l'hérédité RLX
√
√
Seuls les garçons sont atteints.
Dans les formes familiales, les sujets mâles atteints se retrouvent
uniquement dans la lignée maternelle.
√ Il n'y a aucun sujet atteint dans la lignée paternelle et l'on n'observe
jamais de transmission père-fils.
29
HÉRÉDITÉ RÉCESSIVE LIÉE AU CHROMOSOME X
Caractéristique de l'hérédité RLX
Les risques pour une femme conductrice sont les suivants :
√ un garçon sur deux est atteint.
√ une fille sur deux est conductrice.
√ si un homme atteint se reproduit, aucun de ses enfants n'est malade
mais toutes ses filles sont conductrices.
30
HÉRÉDITÉ RÉCESSIVE LIÉE AU CHROMOSOME X
Caractéristique hérédité RLX : Inactivation du chromosome X
Dans chacune des cellules somatiques des femmes, les allèles d'un seul
chromosome X sont fonctionnels; ceux portés par l'autre chromosome X
sont pratiquement tous inactivés.
L'inactivation d'un des chromosomes X se fait au hasard, à un stade
précoce de l'embryogenèse.
31
HÉRÉDITÉ RÉCESSIVE LIÉE AU CHROMOSOME X
Caractéristique hérédité RLX : Inactivation du chromosome X
Chez une femme hétérozygote pour une maladie RLX, l'inactivation peut
toucher soit le chromosome porteur de l'allèle muté soit celui porteur de
l'allèle sain.
La répartition aléatoire des X actifs dans tous les tissus explique la
variabilité d'expression de l'allèle muté qui peut entraîner des anomalies
biologiques (voire cliniques) chez les conductrices.
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HÉRÉDITÉ DOMINANTE LIÉE AU CHROMOSOME X
Dans la transmission DLX, l'allèle morbide se comporte comme un
caractère dominant et se manifeste aussi bien chez les garçons
hémizygotes que chez les filles hétérozygotes (souvent à un degré de
gravité moindre).
33
HÉRÉDITÉ DOMINANTE LIÉE AU CHROMOSOME X
Caractéristique hérédité DLX
√ Les deux sexes peuvent être touchés par la maladie
√ En général, les filles hétérozygotes sont moins sévèrement malades
que les garçons
√ Les femmes atteintes peuvent transmettre leur maladie aux enfants
des deux sexes avec un risque de 1/2
√ Dans la descendance d'un homme atteint toutes les filles reçoivent le
gène muté; en revanche, il n'y a jamais de garçon atteint (pas de
transmission père-fils)
34
HÉRÉDITÉ MITOCHONDRIALE
√ Les maladies mitochondriales résultent de défauts au niveau des
mitochondries (présentes dans toutes les cellules du corps à l’exception
des globules rouges).
√
Les cellules les plus affectées sont celles du cerveau, du cœur, du
foie, des muscles, du rein et du système respiratoire (les tissus ayant le
plus grand besoin énergétique).
√ En fonction des cellules qui sont affectées, les symptômes peuvent
être très différents.
35
HÉRÉDITÉ MITOCHONDRIALE
√ Les mitochondries sont exclusivement d‘origine maternelle. Si
l’ensemble des mitochdondries d’une cellule sont anormales, on parle
d’homoplasmie. Si seules quelques mitochondries sont anormales dans
une cellule, on parlera d’hétéroplasmie.
√ L’âge de déclenchement de la pathologie, sa sévérité et les
symptômes observés dépendent du pourcentage de mitochondries
anormales dans un tissu donné.
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A
B
D
E
C
F
G
37
AD
AR
DLX
LY
RLX
Mito
Mito
38
ELEMENTS MOBILES ET RÉPÉTÉS
Les éléments du génome peuvent être classés suivant leur répétitivité :
1 .Les séquences uniques : gènes uniques et petites familles de
gènes (1-10 copies).
2. Les séquences répétées en tandem. Selon la taille moyenne du
bloc répété, on définit trois sous-groupes : satellite, minisatellite et
microsatellite.
3. Les séquences répétées dispersées (L1, Alu…)
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ELEMENTS MOBILES ET RÉPÉTÉS
Alu
L1
MER
THE-1
HERV
280 pb + copies tronquées
6,1 kb + copies tronquées
quelques centaines de pb
environ 2,3 kb
6 à 10 kilobases
700.000 à 1.000.000 de copies
60.000 à 100.000 copies
100.000 à 200.000 copies
environ 10.000
quelques milliers
ADN satellite (blocs de 100 kb à plusieurs Mb)
Satellite 2 et 3
Satellite 1
Alpha
Bêta
5 pb
25-48 pb
171 pb
68 pb
Tous les chromosomes
Hétérochromatine centromérique
Hétérochromatine centromérique
Hétérochromatine centromérique
ADN minisatellite (blocs de 0,1 à 20 kb)
Télomères
Microsatellite
6 pb
1-4 pb
Tous les télomères
Tous les chromosomes
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ELEMENTS MOBILES ET RÉPÉTÉS
Les séquences L1
√ Il existe un nombre limité de familles LINES dans chaque espèce
animale et il existe une homologie entre les espèces.
√ La famille humaine L1 a plus de 103 copies complètes d'une taille
de 6.1 kb, et cinq fois plus de copies tronquées.
√ L1 constitue environ 4 % du génome humain. L1 s'est d'abord
appelé Kpn car il contient 4 sites de restriction Kpn qui génèrent 3
fragments de 1.2, 1.5 et 1.8 kb.
√
L1 est transcrit par l'ARN polymérase 2, responsable de la
transcription des ARNm. On retrouve l'ARNm de L1 dans les lignées
cellulaires embryonnaires. L1 est un élément mobile du génome, un
rétrotransposon.
41
ELEMENTS MOBILES ET RÉPÉTÉS
L’ADN satellite
√ Au moins 10 % de l'ADN du génome humain consiste en longues
portions de séquences répétées, arrangées en tandem tête à queue,
appelées satellites.
√ Les séquences monomériques sont souvent divergentes (parfois 50
%), mais elles sont arrangées en unités répétitives de second ordre
plus conservées (de 0.1 à 2.5 % de variabilité). On les appelle
satellites car ils sont séparés du reste de l'ADN génomique par des
gradients de densité.
√ On classifie les satellites en micro-satellites, mini-satellites et
satellites proprement dits.
42
ELEMENTS MOBILES ET RÉPÉTÉS
Les microsatellites et les minisatellites
√ Les micro- et minisatellites ont une localisation chromosomique
ubiquitaire. Ils sont aussi souvent baptisés Variable Number of
Tandemly Repeated sequences (VNTR).
√ Dans ce type de satellite, le nombre de répétitions varie d'un
individu à un autre et les éléments sont hérités de manière
codominante.
√ A cause de leur grand nombre et de leur grande variabilité, on s'en
sert pour effectuer les analyses de liaison génétique.
43
ELEMENTS MOBILES ET RÉPÉTÉS
Centromères
√
Les satellites alpha se retrouvent dans les centromères des
chromosomes. Ce sont des séquences très conservées entre les
espèces. Ils sont caractérisés par la présence d'une séquence
particulière : (GGAAT)n.
√ La structure des duplex et des simples brins des répétitions TGGAA
est tout à fait particulière. Il a été montré par NMR que les bases
nucléiques s'empilent l'une sur l'autre en resserrant l'hélice et en
exposant leurs groupes hydrophiles. Cette structure particulière
permettrait de lier des protéines spécifiques du centromère.
44
ELEMENTS MOBILES ET RÉPÉTÉS
Télomères
√ Les bouts des chromosomes humains sont faits d'éléments répétés
contenant le motif (TTAGGG)n.
√ Des répétitions télomériques sont perdues au cours de chaque cycle
cellulaire, qui sont compensées par l'activité de la télomérase.
45
46
ANOMALIES CHROMOSOMIQUES
√
Les anomalies constitutionnelles sont présentes dès la conception
ou se forment lors des premières divisions du zygote.
√
On distingue classiquement les anomalies de nombre qui
résultent d’une anomalie de la fécondation ou d’une mauvaise
répartition des chromosomes lors d’une division cellulaire, et les
anomalies de structure qui impliquent une ou plusieurs cassures
chromosomiques suivies d’un recollement anormal.
47
ANOMALIES CHROMOSOMIQUES
√
L’existence d’une très forte sélection de la conception à la
naissance est évidente. Cette sélection porte essentiellement sur les
anomalies des autosomes, à l’exception de la monosomie X.
√ Dans les avortements du 1er trimestre, qui représentent 15% des
grossesses reconnues, la proportion d’anomalies chromosomiques est
de 60%.
√ Elle n’est plus que de 5% dans les avortements tardifs et chez les
enfants mort-nés.
48
ANOMALIES CHROMOSOMIQUES
√ A la naissance 0,6 à 0,9% des enfants vivants sont porteurs d’une
anomalie chromosomique.
√ Les anomalies de nombre les plus fréquentes à la naissance sont
les caryotypes 47,XXX, 47,XXY et 47,XYY (environ 1p.1000 naissances
du sexe concerné) pour les gonosomes et les trisomies, surtout du 21
(1,4p.1000 dont 1,2 de tri 21) pour les autosomes.
49
ANOMALIES DE NOMBRE
√ Elles peuvent être homogènes, présentes dans toutes les cellules
de l’organisme, ou en mosaïque.
Lorsqu’elles sont homogènes elles résultent le plus souvent d'une
non-disjonction méiotique et peuvent se traduire par une trisomie
(présence
d’un
chromosome
normal
surnuméraire)
ou
une
monosomie (perte d’un chromosome). On parle alors d’aneuploïdie.
50
ANOMALIES DE NOMBRE
√
Une
non-disjonction
est
définie
par
le
fait
que
deux
chromosomes migrent vers le même pôle lors de l’anaphase et
passent ensemble dans la même cellule fille, au lieu de migrer
chacun dans une cellule fille. Cette non-disjonction peut se produire
lors d’une division méiotique maternelle ou paternelle.
51
ANOMALIES DE STRUCTURE
√
Les anomalies de structure sont la conséquence de cassures
chromosomiques suivies par un ou plusieurs recollements anormaux.
Par définition les trisomies et les monosomies partielles résultent de
remaniements de structure.
√
Les anomalies de structure peuvent affecter un chromosome ou
deux
chromosomes,
davantage.
homologues
ou
non
homologues,
parfois
52
ANOMALIES DE STRUCTURE
√ Elles peuvent être équilibrées ou non équilibrées. Les anomalies
équilibrées
n’entraînent
pas
de
déséquilibre
du
matériel
chromosomique et n’ont habituellement pas d’effet phénotypique. Une
situation très particulière est celle où la cassure en interrompant un
gène entraîne une maladie génétique correspondante.
53
ANOMALIES D'UN CHROMOSOME
Délétions (del)
Elles résultent d’une cassure chromosomique avec perte du segment
distal (délétion terminale), ou de deux cassures sur un même bras
chromosomique avec perte du segment intercalaire (délétion
intercalaire). Les délétions terminales supposent un mécanisme de
restitution d’un télomère pour assurer la stabilisation du chromosome.
Chromosomes en anneau (r)
Ils résultent d’une cassure à chaque extrémité d’un chromosome suivie
par un recollement avec perte des segments distaux. Les structures en
anneau sont assimilables à une double délétion.
54
ANOMALIES D'UN CHROMOSOME
Inversions (inv)
Elles sont dues à deux cassures sur le même chromosome, suivies de
recollement après inversion du segment intermédiaire.
Elles sont dites péricentriques si le centromère est compris dans le
segment intermédiaire. Elles sont dites paracentriques si les deux
cassures se sont produites sur le même bras chromosomique.
Isochromosomes (i)
Un isochromosome est un chromosome anormal formé de deux bras
longs ou de deux bras courts d'un même chromosome avec perte de
l’autre bras.
Un isochromosome peut remplacer un chromosome normal, ou
coexister avec les deux chromosomes normaux de la même paire
réalisant alors une tétrasomie pour le bras dupliqué.
55
ANOMALIES DE 2 CHROMOSOMES
Translocations
Une
translocation
chromosomes
est
caractérisée
différents,
le
plus
par
deux
souvent
cassures
sur
deux
non-homologues,
et
recollement après échange des segments distaux.
On
distingue
deux
formes
majeures
de
translocations
:
les
translocations robertsoniennes et les translocations réciproques. Ces
translocations peuvent être équilibrées ou non équilibrées. Elles peuvent
survenir de novo ou être transmises.
56
ANOMALIES DE 2 CHROMOSOMES
Translocations robertsoniennes (rob)
Elles se produisent entre chromosomes acrocentriques (13, 14, 15, 21
et 22) par fusion centrique ou, le plus souvent, par cassures dans les
régions juxtacentromériques.
Les translocations robertsoniennes entraînent la perte apparente d’un
centromère et donc un caryotype à 45 chromosomes dans leur forme
équilibrée.
57
ANOMALIES DE 2 CHROMOSOMES
Translocations réciproques (t)
Ces translocations sont dues à des échanges de segments
chromosomiques entre deux chromosomes, les points de cassure s'étant
produits ailleurs que dans les régions juxta-centromériques des
acrocentriques.
Les porteurs d'une translocation réciproque équilibrée peuvent former
des gamètes normaux ou équilibrés par ségrégation méiotique de type
alterne qui est la plus fréquente.
58
ANOMALIES DE 2 CHROMOSOMES
Les insertions (ins)
Elles se traduisent par le transfert d'un segment intercalaire à
l'intérieur
d'un
autre
bras
chromosomique.
Elles
résultent
d'un
mécanisme à trois cassures, deux sur le chromosome donneur et une
sur le chromosome receveur. Les chromosomes donneur et receveur
peuvent
être
un
intrachromosomique).
seul
Le
et
même
segment
chromosome
inséré
peut
(insertion
conserver
son
orientation par rapport au centromère ou prendre une orientation
inverse.
59
SITES FRAGILES
√
On observe chez certains individus une zone de fragilité
constitutionnelle localisée sur un autosome donné. Ces zones de
fragilité se transmettent comme un caractère dominant et n'ont pas
d'effet phénotypique connu.
√ Les autosomes et les sites les plus souvent observés sont : 2q11,
10q23, 10q25, 11q13, 16p12, 16q22, 17p12, 20p11.
√ Le cas du chromosome X avec le site en Xq27.3 est très particulier
du fait de son effet phénotypique. Il est une des causes majeures de
retard mental chez le garçon.
√ L'expression de ces sites fragiles varie avec les conditions de
culture.