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HEMATOPOIESE • DEFINITION: Ensemble de phénomènes cellulaires qui assurent la production continue et régulée des cellules matures et fonctionnelles du sang • LOCALISATION DU TISSU HEMATOPOIETIQUE: Dans la moelle osseuse adulte. Mais variable au cours de la vie embryonnaire, fœtale, puis post natale. Thymus, ganglions, foie et rate participent à certaines étapes et/ou pour certaines lignées LYMPHOPOIESE ET MYELOPOIESE POURQUOI S’INTERESSER A L’HEMATOPOIESE • Tissu facile à obtenir et à traiter • Modèle unique pour l’étude des phénomènes de régulation de l’autorenouvellement, de la prolifération et de la différentiation • Existence de pathologies malignes (leucémies et lymphomes) permettant l’étude des mécanismes de cancérisation TISSU HEMATOPOIETIQUE • En constant renouvellement puisque les nombres de cellules matures du sang restent stables malgré une durée de vie limitée • Différenciation/Maturation à partir de cellules plus primitives • Prolifération très importante pour assurer cette énorme production quotidienne • Adaptation continue et régulée aux besoins Schéma de l’hématopoïèse Expression CD34 différenciation prolifération cellules souches Autorenouvellement Totipotence quiescence progéniteurs maturation amplification précurseurs L’Hématopoïèse Cellules souches Progéniteurs Lignée Myéloïde Précurseurs Cellules Matures Granulocyte Monocyte Erythrocyte Megacaryocyte/Plaquettes Lignée Lymphoïde Eosinophile L’hématopoïèse à long terme dépend des cellules souches dont le maintien résulte d’équilibres complexes autorenouvellement différenciation quiescence survie prolifération apoptose homéostasie micro-environnement medullaire: cellules stromales, cytokines, molecules d’adhesion... Facteurs métaboliques: Oxygène? CELLULES SOUCHES TOTIPOTENTES • Peu nombreuses • Majoritairement quiescentes • NICHES DE CELLULES SOUCHES: microenvironnement médullaire particulier • Identification difficile, surtout fonctionnelle et partiellement phénotypique • Capacités de repopulation par expansion très importantes et prolongées SRC (greffe à mois Plusieurs long terme) MRA, pré-CFC, LTC-IC Détection des cellules. du donneur CFC CELLULES SOUCHES: PREUVES EXPERIMENTALES • Expériences de Till et Mc Culloch • Marqueur BCR/ABL dans la LMC • Reconstitution hématopoiétique à long terme de souris irradiées • Possibilité de greffes successives (avec ou sans marqueur) • Allogreffe chez l’homme • Individualisation de populations restreintes PROGENITEURS HEMATOPOIETIQUES • • • • Perte progressive de la capacité d’autorenouvellement Perte progressive de la pluripotence Accroissement progressif du % de cellules en cycle Capacité à former des colonies in vitro en milieu de culture semi solide • D’où les noms de CFC ou CFU suivis des types cellulaires générés: CFU-GEMM, CFU-E, CFU-GM, CFU-MKC, etc • Temps mis à générer une colonie reflète leur niveau de primitivité • Phénotypes différents de celui des cellules souches:marqueurs de différenciation IMMUNOPHENOTYPAGE IMMUNOSELECTION • Mise en évidence de profils antigéniques spécifiques par des AC monoclonaux • Sélection avant ou après culture de souspopulations pour étude de leurs capacités fonctionnelles • Analyse des voies de différenciation selon les conditions de culture MECANISMES REGULATEURS DE L’HEMATOPOIESE • Molécules solubles: Facteurs métaboliques, facteurs de croissance hématopoïétique, cytokines, chimiokines • Molécules ancrées du stroma médullaire: à la matrice extracellulaire ou aux cellules • Cellules de l’environnement médullaire: fibroblastes, endothelium, lymphocytes, monocytes • Phénomènes autocrins et paracrins: entre cellules hématopoiétiques elles mêmes RESEAU COMPLEXE D’INTERACTIONS FACTEURS METABOLIQUES • Très divers • Certains sont indispensables à toutes les lignées pour permettre la maturation cellulaire • D’autres sont plus spécifiques d’une lignée • Enfin certains vont influer sur l’expression de gènes impliqués dans la régulation de l’hématopoièse Vitamine B12 Acide folique Oxygène FER Hormones Nutriments Mecanismes d’interaction des cellules hématopoiétiques avec leur environnement CYTOKINES EN PARTICULIER • Spécifiques • Nécessitent la présence de récepteurs de surface • Capables de transmettre un signal intracellulaire • Relayé par des seconds messagers jusqu’à des effecteurs cytoplasmiques ou nucléaires Cytokines, facteurs de croissance et chimiokines • Molécules glycoprotéiques, solubles ou ancrées • Production régulée locale ou à distance • Par de multiples types cellulaires • Agissant sur des récepteurs spécifiques • Redondance et pléiotropie sont deux caractères majeurs de leur action PEUT ON CLASSER LES CYTOKINES? • Selon leurs récepteurs et leurs voies de signalisation: OUI • Selon leur lignée et leur niveau d’action: OUI ET NON • Selon leur source de production: OUI rarement ET NON le plus souvent • Selon leur type d’activité: OUI PROPOSITION DE CLASSIFICATION DES CYTOKINES • ACTIVATRICES/INHIBITRICES • PRECOCES/INTERMEDIAIRES/TARDIVES LES CHIMIOKINES L’Hématopoïèse Lymphocyte Cellule endothéliale Macrophage ostéoblaste Microenvironnement Cellule souche SCF SDF-1 TGF Beta TNF Alpha MIP-1 Alpha AcSDKP IL-3 Erythrocyte Progéniteur précoce IL-3 IL-4 IL-5 GM-CSF IL-3 Epo Tpo Basophile Mégacaryocyte Eosinophile Neutrophile G-CSF CFU-GM M-CSF Macrophage
