plasticité synaptique

Facteurs neurotrophiques et plasticité cérébrale
Jérôme Jeanblanc, Ph.D.
Groupe de Recherche sur l’Alcool et les Pharmacodépendances
Plan
Facteurs neurotrophiques
Définition et catégories
Stimulation de la synthèse des Protéines
Voies de signalisations impliquées
Plasticité cérébrale
Neurogénèse – migration cellulaire - LTP - LTD
Importance du BDNF dans la formation/maintien de la LTP
Quid des précursseurs? Exemple du proBDNF
Est-ce que les précursseurs des facteurs neurotrophiques ont un rôle à jouer?
Si oui lequel?
Facteurs neurotrophiques
Toute molécule ayant un effet sur le développement et la survie des cellules
nerveuses peut être considérée comme un facteur neurotrophique
Un facteur neurotrophique régule la prolifération, la survie
(neuroprotection), la migration et la différenciation des cellules nerveuses
Le premier facteur neurotrophique à avoir été identifié est le Nerve Growth
Factor (NGF) dans les années 50.
Les autres facteurs neurotrophiques ont été identifiés seulement à partir
des années 80 avec le Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF - 1982), le
Fibroblast Growth Factor (FGF – 1986) et la familles de neurotrophines
(NT-3 – 1990; NT-4 – 1991).
Facteurs neurotrophiques
Catégories/Familles
Neurotrophines
NGF
BDNF
NT-3, NT-4/5, NT-6
Neurokines (cytokines spécialement exprimées dans le système nerveux)
Tumor Necrosis Factor (TNF)
Ciliary neurotrophic factor familly
…
Fibroblast Growths Factors
Transforming Growth Factors
GDNF
Neurturin (homologue du GDNF)
Persephin
…
Insulin-like growth Factors
Nouvelle famille spécialisée dans l’action sur le système dopaminergique
Cerebral Dopamine Neurotrophic Factor (CDNF)
Mesencephalic Astrocyte-derived Neurotrophic Factor (MANF)
Facteurs neurotrophiques
Modes de signalisation
Exemple de la voie du BDNF
Le BDNF est synthétisé d’abord
sous la forme d’un précurseur,
appelé proBDNF qui peut lui-même
se lier aux récepteurs
Facteurs neurotrophiques
Modes de signalisation
Facteurs neurotrophiques
Modes de signalisation
Facteurs neurotrophiques
Modes de signalisation
Facteurs neurotrophiques
Modes de signalisation
Exemple du GDNF
The GDNF family: Signalling, biological functions and therapeutic value
Matti S. Airaksinen & Mart Saarma
Nature Reviews Neuroscience 3, 383-394 (May 2002)
Facteurs neurotrophiques
Modes de signalisation
Exemple du GDNF
Facteurs neurotrophiques
Fonction principale
Plasticité cérébrale
Prolifération et différenciation
A l’origine le cerveau se développe à partir de 5 vésicules formant le tube
neural.
Dans la différenciation il ya 2 phénomènes possibles:
Le lignage déterminé: les cellules précurseurs donnent un type cellulaire donné
déterminisme génétique
Le lignage non-déterminé: les cellules précurseurs peuvent données naissance
à différents types cellulaires
intervention de facteurs extérieurs souvent sécrétés par les cellules
voisines
Par exemple:
Application de FGF => différenciation neuronale
Application de NGF => induction du phénotype sympathique
Plasticité cérébrale
L’application locale de BDNF augmente l’arborisation dendritique
Surexpression de BDNF par un neurone sur la morphologie des arbres
dendritiques des neurones adjacents.
Cortex visuel de furet en culture.
Les neurones sont transfectés par un ADNc codant pour le BDNF et un ADNc
codant pour la red fluorescent protéine (pour visualiser les neurones
surexprimant le BDNF).
Horch HW, Katz LC. BDNF release from single cells elicits local dendritic growth in nearby neurons.
Nat Neurosci 2002; 5: 1177-84
La reconstruction des arbres dendritiques a permis de déceler une augmentation
du nombre de points de branchement et de longueur des dendrites orientés vers le
neurone surexprimant le BDNF 36 heures après la transfection.
Plasticité cérébrale
Rôle spécifique du BDNF puisqu’il n’y a pas
d’augmentation du nombre d’épines
dendritiques à proximité de neurones
transfectés avec de l’ADNc codant le NGF
Ces résultats montrent que le BDNF peut agir de façon locale sur les
arborisations dendritiques, en favorisant leur croissance et leur
complexité.
Plasticité synaptique
LTP: Long Term Potentiation
Augmentation de l’efficacité de la transmission synaptique après
stimulation répétée
Apparaît après stimulation particuliere (Stimulation Haute Fréquence
3 x 1sec à 100Hz)
Peut persister plusieurs heures voire plusieurs jours
Plasticité synaptique
LTD: Long Term Depression
Diminution de l’efficacité de la transmission synaptique après
stimulation
Apparaît après stimulation particuliere (Stimulation Basse Fréquence
900 x 1Hz)
Peut persister plusieurs heures voire plusieurs jours
Importance du BDNF
dans la formation/maintien de la LTP
Différents stades de LTP Early LTP
Late LTP
Importance du BDNF
dans la formation/maintien de la LTP
Rôle du BDNF sur la « fatigue synaptique »
Fatigue synaptique: réduction de l’amplitude des potentiels post-synaptiques
excitateurs après plusieurs stimulations
Quand du BDNF est appliqué sur des tranches d’hippocampe de ratons, dont
les niveaux de BDNF sont très faibles, la fatigue synaptique est atténuée et la
LTP facilitée
Au contraire, sur des tranches d’hippocampe de souris KO pour le BDNF, la
fatigue synaptique est augmentée et la LTP plus difficile à induire
En jouant sur l’expression du récepteur du BDNF (TrkB) aux niveaux pré- ou
post-synaptiques, il a été mis en évidence que l’action du BDNF sur la fatigue
synaptique se fait au niveau pré-synaptique.
Altération de protéines pré-synaptique associées aux vésicules
(synaptobrevine et synaptophysine) et diminution du nombre de vésicules
immédiatement prêtes à être libérées
Importance du BDNF
dans la formation/maintien de la LTP
Le BDNF peut également altérer la plasticité synaptique sans jouer sur la fatigue
synaptique
L’application d’anticorps anti-BDNF pendant 4 minutes (débutant 2 minutes avant la
stimulation haute fréquence) bloque l’induction de LTP
Au contraire l’application de concentrations très faibles de BDNF (nanomolaires)
induit une dépolarisation extrêmement rapide facilitant l’induction de la LTP
Cette action rapide du BDNF se fait par l’activation d’un canal Na+ (Nav 1.9)
directement couplé au récepteur TrkB
Pas besoin de synthèse de nouvelle protéine, mais action directe sur l’équilibre
ionique membranaire donc très rapide
Action sur la Early-LTP
Importance du BDNF
dans la formation/maintien de la LTP
Late-LTP
Les premières observations ont été réalisées sur des tranches d’hippocampe de
souris BDNF Het
Il est possible d’obtenir une early-LTP chez ces souris, mais lorsqu’on continue
d’enregistrer l’activité synaptique, on s’aperçoit que la LTP diminue rapidement
(~30 - 60 minutes) puis disparaît
D’autres études ont utilisé des perfusions du fragment TrkB-Fc à différent timepoints après l’induction de la LTP
La LTP est réversée quand les TrkB-Fc sont appliqués de la 30ème à la 60ème
minute mais plus si ils sont appliqués de la 70ème à la 100ème minutes
La Late-LTP (phénomène également appelé maintenance de la LTP) est donc
dépendante de l’activation de la voie de signalisation du BDNF et nécessite
du temps  synthèse protéique
Importance du BDNF
dans la formation/maintien de la LTP
Parmi les protéines
synthétisées après
stimulation de la voie de
signalisation du BDNF, une
en particulier semble jouer
un rôle important dans la
LTP: Arc
En effet Arc joue un rôle
primordial dans la formation
des molécules d’actine
fibrillaires, indispensables
pour les changements
morphologiques des
éléments pré- et postsynaptiques
Importance du BDNF
dans la formation/maintien de la LTP
Rôle du ProBDNF dans la LTD
Réduction de l’activité synaptique après
stimulation basse fréquence
Moins bien décrite que la LTP
Permet de diminuer l’efficacité de synapses
spécifiques et donc permet de rendre silencieuses
des transmissions synaptiques
Le ProBDNF ne se fixe pas sur TrkB
mais sur le récepteur p75NTR
Rôle du ProBDNF dans la LTD
Pas de LTD chez les
souris p75NTR KO
LTP normale chez les
souris p75NTR KO
Nature Neuroscience volume 8, number 8, August 2005
Rôle du ProBDNF dans la LTD
Pas de LTD si pas de p75NTR
LTD normale
Effet du proBDNF
L’application de proBDNF augmente la LTD chez les jeunes souris
p75NTR+/+ au niveau de l’hippocampe mais pas chez les souris p75NTR -/-
Rôle du ProBDNF dans la LTD
Chez la souris adulte, le
proBDNF permet d’induire
une importante et stable
LTD
Résumé
Les facteurs neurotrophiques sont indispensables à tous les stades de
l’évolution de l’individu
A l’âge adulte toujours indispensable pour l’induction et le maintien de la
plasticité synaptique en particulier en ce qui concerne le BDNF (NGF, GDNF aussi
très importants, mais pas forcément sur les mêmes types cellulaires)
BDNF facilite la LTP (induction, maintien) de manière immédiate (action sur des
canaux sodiques) ou à long terme (action sur la synthèse protéique 
modifications morphologiques
De manière intéressante et intrigante, le proBDNF facilite lui la LTD