Evolution du taux de mutation chez les bactéries

Evolution du taux de mutation
chez les bactéries
Olivier Tenaillon
INSERM U722
Plus de mutateurs
parmi les souches
d’infections
urinaires
Pourcentage de souche mutatrices
15
Force du mutateur:
10-fois
50-fois
12.5
*
10
7.5
*
5
2.5
0
Denamur et al 2002
Un phénomène génétique avec une
pertinance populationnelle
• Génétique des populations.
• Et comme cela se produit sur des organismes
que l’on peut faire evoluer au laboratoire :
Evolution expérimentale.
Au laboratoire,
une augmentation
du taux de
mutation est
sélectionnée
Cox et Gilson 1974
Au cours de lΥadaptation
des all
les mutateurs se fixent
Population Mutatrice
Dilution par 100
7
14
21
28
35
4000 générations
Sniegowski et al (1997)
-Sélection directe:
coût thermodynamique de la fidélité
-Sélection de second ordre:
sélection associée aux mutations engendrées
Les coûts directs
ne sont pas
dominants:
La selection
depend de la taille
de la population
en mutateur
Chao et Cox 1983
Meme dans un
environnement
proche de ceux
rencontrés dans la
nature par E. coli:
l’instestin d’une
souris
Giraud et al 2001
G
n
ration 0
G
n
ration 1 avant s
lection
m
m
a
a
M
M
m
a
m
A
M
a
M
A
S
lection
Mutation
m
G
n
ration 1
A
a
a
M
m
me valeur s
lective pour
les deux sous-populations
A
la valeur s
lective moyenne des
deux sous-populations est diff
rente
M a augment
en fr
quence
Dans ce modèle si la mutation est délétère
le mutateur est contre-séléctionné
La sélection des allèles mutateurs va donc
dépendre du ratio entre mutation bénéfique
et délétères
Pour determiner si il existe un taux de mutation
optimum, il faut avoir recours à la modélisation:
Pour créer un modèle :
il faut faire des hypothèses.
Et avant tout définir qu’est ce que l’optimalité
Le taux de mutation qui optimise la valeur
sélective de la population (modèle deux locus )
-Si il n’existe pas de mutations avantageuses:
un taux de mutation minimal est selectionné.
(Kimura 1960, Feldman 1986)
Le taux de mutation qui optimise la vitesse d’adaptation
(modèle deux locus )
- un taux de mutation non nul est sélectionné,
( Orr 2000)
Les arguments précédents reposent sur la sélection
au niveau de la population, et ne nous renseignent
donc pas sur comment la sélection agit sur un
individu qui porte un allèle mutateur.
Le taux de mutation évolutivement stable (qui ne
peut etre envahi par un autre mutant)
- un taux de mutation intermédiaire est
sélectionné, ( Leigh 1970, Johnson 1999)
L’Algorithme
Les allèles mutateurs peuvent etre sélectionnés
malgré un très large excès de mutations délétères
1
Mutator frequency
10-1
10-2
10-3
10-4
10-5
0
500
1,000
1,500
2,000
2,500
3,000
Time (generations)
Taddei et al 1997, Tenaillon et al 1999
Un modèle simplifié peut permetre une résolution
quasi analytique
Tanaka et al 2002
Espérance de
l’accroissement
en fréquence de
l’allèle mutateur
Probabilité qu’un
accroisement est lieu.
Trop de conditions permettent la selection des
allèles mutateurs
-peu de mutations avantageuses.
-de la sur-adaptation, ou de l’érosion génétique
-des échanges génétiques
-un structure en métapopulation
Phénotype
hyper-recombinateur
de mutants du SRM
Des mutateurs dans les souches de patients ayant la
mucoviscidose
Une résistance accrue des souches mutatrices
Chez Coli l’effet n’est pas aussi flagrant,
Meme si l’on regarde les fluoroquinolones
10
A
5
0
-5
-10
-15
-20
Antibiotic resistances
(mean +/- standard error)
Cumulative sum of antibiotic resistances
Seuls les mutateurs d’effet intermédiaire
sont associés à une plus forte resistance
-25
0.2
p=0.001
0
p=0.033
-0.2
p=0.24
-0.6
-35
-0.8
-9.0
-8.5
-8.0
-7.5
-7.0
-6.5
Low
-6.0
log (RifR mutants frequency)
50
A
0
-50
-100
-150
High
3
B
2
1
p<0.0001
p=0.027
0
-1
-2
-200
-250
-9.5
Intermediate
Mutation rates
Antibiotic resistances
(mean +/- standard error)
Cumulative sum of antibiotic resistances
B
0.4
-0.4
-30
-40
-9.5
0.6
p=0.42
-3
-9.0
-8.5
-8.0
-7.5
-7.0
-6.5
log (RifR mutants frequency)
-6.0
-4
Low
Intermediate
Mutation rates
High
Les modèles permettent de mieux comprendre
Ils prédisent que les souches de fort taux
de mutation une durée de vie reduite qui ne
permet pas l’acquisition de nombreuses resistances
Génétique
Etudes populationnelles.
Evolution Expérimentale.
Simulations.
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Analyse de phylogénie.
Bioinformatique.