File - Cours L3 Bichat 2012-2013
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Oncogénétique Prédisposition au Cancer du Colon et au Mélanome Formes monogéniques, implications médicales http://www.medecine.univ-paris7.fr/ Oncogénétique: étude des cancers « héréditaires » •Quels sont les patients et les familles concernées? •Quelles sont les modalités de prise en charge? Anomalies des cellules tumorales Observations épidémiologiques, formes monogéniques L’exemple du rétinoblastome Génétique de cancers familiaux Cancer colorectal Cancer du sein Anomalies génétiques dans les cellules tumorales Les cellules tumorales comportent des anomalies génétiques Il existe une accumulation progressive des mutations Certaines mutations sont sélectionnées (évolution clonale) activation d’oncogènes inactivation de gènes suppresseurs de tumeur Types d’altérations génétiques - Activation d’oncogènes = 1 seul évènement •Mutation gain de fonction, ex c-kit dans GST •Translocation, ex bcr-abl dans LMC •Amplification, ex Cyclin D1 - Inactivation de gènes suppresseurs de tumeur= 2 évènements CDKN2a (p16) P53 cdc2 - Cycline B CYCLE CELLULAIRE M G1 G2 G0 P 16 Point START cdk2 cdk4 S cdk5 cdk6 cdk2 - Cycline A cdk2 - Cycline E Cycline D Prédisposition génétique au cancer = Agrégation de cancers dans une même famille * Rare * Age plus précoce/ Cas sporadique * Plusieurs cancers chez un même individu - Pénétrance: Forte/faible - Transmission Autosomique dominante ++++: Gènes suppresseurs de tumeur (ex: BRCA1, hMLH1, CDKN2A, p53) + rares cas oncogènes (CDK4) Récessive (Xeroderma pigmentosum) Polygénique M G1 G2 Point START Arrêt du Cycle S + - Cdk4-cyclin D Cdk6 - gènes tumeursuppresseurs oncogènes transcrit p16INK4a p21 E2F RB-E2F P apoptose Bax + p53 dégradation MDM2 transcrit CDKN2A - p14ARF Evolution clonale mutation mutation mutation mutation Hypertrophie épithéliale adénome carcinome métastases Observations épidémiologiques • Etudes de population: risque relatif des apparentés augmenté (X 1,5- 3) •Facteurs génétiques multiples+ environnement partagé implications individuelles modestes (Prévention, dépistage) Arbres généalogiques évocateurs d’une transmission mendélienne Cas « rares »: 2-5% des cancers K utérus (53 ans) CCR 45 ans CCR 53 ans CCR 68 ans Implications individuelles majeures L’exemple du rétinoblastome Tumeur rare de la rétine chez l’enfant Cas sporadiques et cas familiaux Bilatéralité des cas familiaux Hypothèse de Knudson (1971) Deux anomalies génétiques sont nécessaires pour initier la formation d'un rétinoblastome. Dans les cas de rétinoblastomes héréditaires, une anomalie est héritée d’un parent La deuxième anomalie résulte d’une mutation somatique Identification du gène Rb (1986) • Etudes des cancers familiaux Dans quelques familles, des délétions d'une région chromosomique 13q14 se transmettent de façon héréditaire avec le phénotype • Perte d'allèles dans les tumeurs au niveau de la même région La protéine Rb pRb Cycline D - cdk4 E2F Facteur de transcription P + Expression des gènes de la phase S Prolifération cellulaire Cellule normale: progression du cycle dépend de la phosphorylation de Rb Inactivation de Rb prolifération non contrôlée pRb E2F Facteurs de transcription + Expression des gènes de la phase S Prolifération cellulaire Transmission héréditaire Mutation somatique Mutation germinale transmise Premier mutation Sporadique somatique Deuxième mutation somatique Allele normal Allele muté Perte de l’allèle normal Perte de Chromosome Deletion Perte de chromosome et duplication Mutation ou methylation Le deuxième évènement ne se produit pas toujours: pénétrance incomplète En pratique: consultation d’oncogénétique Quels sont les patients et les familles concernées? Formes « monogéniques » de prédisposition aux tumeurs: •Risque élevé pour les individus génétiquement prédisposés •Possibilité de prévention •Possibilité de diagnostic anténatal Le conseil génétique • Analyse précise et détaillée de l’histoire familiale • Causes de décès et maladies des membres de la famille • Age au moment du diagnostic • Demande de complément d’information (CR anatomopathologiques) Évaluer la probabilité de l’existence d’une forme monogénique Conseil génétique (2) - Confirmer le diagnostic (Formes syndromiques) - Organiser le conseil génétique * Test moléculaire : cas index * Diagnostic présymptomatique : apparentés (Mélanome familial, Syndrome de Birt Hogg Dube) * Diagnostic anténatal : si morbidité importante (Xeroderma pigmentosum) - Mesures de prévention 1ère consultation d’oncogénétique - Par un médecin généticien - Proposée, non imposée, consultation longue - En collaboration avec le staff de cancérologie - Information du patient : possibilités diagnostiques et de prévention - Arbre généalogique avec recueil de tous les cas de cancers - Prélèvement génétique + signature d’un consentement éclairé - attestation - aide psychologique si besoin Consentement éclairé, prescription du test (loi du 6 août 2004 modifiant la loi 94-654 du 29 Juillet 1994) Démarche de génétique • recueil d’un consentement de cette personne par écrit • médecin oeuvrant au sein d’une équipe pluridisciplinaire • agrément des laboratoires et des praticiens pour une période de 5 ans. • • • • • • Confidentialité Devoir d’information Autonomie du sujet Informations sur la maladie Nature du test génétique Implications du résultat + ou - d’intérêt Graphisme : iconographie, Institut Curie 2 ANALYSE AU LABORATOIRE Etude du cas index SEQUENCE CODANTE DES GENES Mutation identifiée NON OUI Recherche des grands réarrangements, analyse des promoteurs Mutation identifiée NON •Confirme le diagnostic •Permet l’étude des apparentés •N’exclut pas le diagnostic Deuxième consultation - Rendu du résultat du test au patient - Explication : conséquences en matière de prévention et de sui au sein de la famille - Proposition de diagnostic présymptomatique Analyse moléculaire chez un sujet asymptomatique = diagnostic présymptomatique Arrêté du 02 mai 2001 : • • • • • Dans le cadre d’une équipe pluridisciplinaire Compétence en génétique Consultation individuelle Mutation familiale connue 1 ou 2 consultations avant prélèvement sanguin Exploration moléculaire chez un apparenté, Recherche de la mutation identifiée chez le cas index Par séquençage de l’exon porteur de la mutation Résultat rendu lors d’une consultation Absence de mutation : Mutation présente : • Pas de risque familial • Risque liée à la prédisposition familiale • Risque général persiste • Prise en charge: prévention • Pas de transmission du risque à la descendance • Risque de transmission Rôles du médecin traitant ( du dermatologue) • Dépiste les formes évocatrices • Participe au diagnostic des formes génétiques • Prend en charge le traitement du patient Rôles de l’onco-généticien • Précise le risque • Test génétique du cas index • En cas de mutation > organise le suivi avec équipe pluridisciplinaire > organise le test des apparentés Prédisposition héréditaire au cancer colo-rectal (CCR) Fréquence cancer du colon: 1/200 95% tumeurs sporadiques 5 à 10% des CRC prédisposition familiale 1. HNPCC (1% des CCR) 1. Polypose adénomateuse familiale POLYPOSE COLIQUE FAMILIALE Transmission autosomique dominante Age moyen 39 ans, multiples polypes du colon +/intestin grêle et estomac Cancers associés : intestin grêle, estomac, thyroïde Mutations du gène APC (chromosome 5q) Traitement : colectomie totale 15-20 ans Syndrome de LYNCH ou HNPCC (Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer) Systèmes de réparation de l’ADN Mutations de l’ADN Erreurs de Replication SRM Mutagènes Systèmes de réparation de l’ADN = Système de réparation des Mésappariements = couplé à l’ADN polymérase répare les incorporations de bases fauti dans les séquences répétées SRM suite - Complexe multiprotéique hMSH2, hMLH1, PMS1, PMS2, hMSH6 - Altération du SRM: Taux de mutations dans la Cellule tumorale Vitesse d’accumulation taux mutations dans oncogènes et gènes suppresseurs - SRM +/- pas d’altération de la réparation - SRM -/- Instabilité des séquences microsatellites, accumulation mutation ponctuelles dans les gènes Correction des erreurs de réplication replication AT NNNATATAT ATATAT NNNTATATA TATATATATATANNN insertion SRM NNNATATATATATATATATATNNN NNNTATATATATATATATATANNN SRM NNNATATAT ATATAT NNNTATATA TATATATATATANNN TA deletion Instabilité des séquences simples répétées (microsatellites) TATATATATATATATATA ADN Analyse des Produits de PCR Phénotype tumoral MSI Sang tumeur SYNDROME HNPCC (1) (cancer du colon héréditaire sans polypose) = Hereditary Non Polyposis Cancer - Suspicion d’un caractère héréditaire depuis le début du siècle - Mais : Hétérogénéité génétique, pénétrance incomplète, phénocopie Difficulté de clonage des gènes Etapes du clonage: • Liaison génétique: 2 loci 2p16 et 3p21 • Instabilité microsatellite des tumeurs • Clonage chez E Coli des gènes MutH, MutL, MutS • Clonage chez l’homme des homologues (hMSH2, hMSH1) • Confirmation de leur rôle dans l’HNPCC: • Mutation germinale • Correction du phénotype mutateur des tumeurs hMLH1 -/par surexpression hMLH1 Syndrome HNPCC (2): Génétique • Transmission AD pénétrance incomplète 50-80% Fréquence hétérozygotes 1/500 Age moyen 44 ans Cancers associés ++ : risque élevé endomètre- rein-uretère risque plus faible intestin grêle-estomac- ovaire Tumeurs : phénotype RER (instabilité microsatellites) Mutations germinales de gènes impliqués dans la correction des misappariements (mismatch) de l’ADN : système RM (réparation des mismatchs) Syndrome HNPCC SPECTRE TUMORAL •Spectre tumoral étroit: Cancer colo-rectal (colon droit, peu différencié, composante mucineuse, instabilité micro-satellitaire) Cancer de l’endomètre Cancer intestin grèle Carcinome urothélial voies urinaires supérieures • Spectre tumoral élargi: Adénocarcinome gastrique Cholangio-carcinome Cancer de l ’ovaire (ADK endométrioïde) Glioblastome (syndrome de Turcot) Carcinome sébacé (Syndrome de Torre-Muir) Cinq gènes différents 2p15 3p21 7p22 2q31 2p16 x hMSH2 (homologue de MutS) hMLH1 (homologue de MutL) hPMS2 (homologue de MutL) hPMS1 (homologue de MutL) hMSH6 (homologue de MutS) x 45% 49% 6% rares rares Progression tumorale Mutation germinale: Génome Inactivation du 2ème allèle: Instabilité génétique (SRM-) stable (SRM+) MutS Critères cliniques faisant suspecter un Syndrome HNPCC = indication à une consultation oncogénétique 1) Risque élevé (critères Amsterdam II): sensibilité 60-70% - Au moins 2 cas de cancer familial évocateur (CCR, endomètre, estomac grêle, rein, voies biliaires) dont au moins deux au premier degré - CCR sur au moins 2 générations - Age au Diagnostic ≤ 50 ans chez un des malades 2) Risque intermédiaire - CCR ou Cancer du spectre HNPCC < 40 ans - CCRs multiples ou CCR + K endomètre, CCR + autre K spectre HNPCC - Tumeur MSI + < 60 ans, cancer colique gauche ou rectal MSI + • Nombre prévisionnel de cs d’oncogénétique = 5 à 10% des cas incidents, Soit 2000/ an Famille HNPCC ? K utérus CCR 45 ans CCR 68 ans 2 mm Jean CCR 53 ans - ? ? Eléments en faveurs HNPCC - 3 cas de CCR - Transmission AD avec pénétrance incomplète - Age jeune - Cancer apparenté HNPCC Etapes de démarche diagnostique 1) Analyse de l’ADN tumoral/ADN leucocytaire Présence d’un phénotype MSI + 2) Si MSI +: recherche de mutations dans hMSH2, hMLH1 3) Si présence de mutations: recherche chez les apparentés (majeurs) pour diagnostic présymptomatique Diagnostic indirect Mutation génétique Marqueurs Protéine ADN leucocytaire hétérozygote 2 allèles Présente ADN tumoral homozygote n allèles Absente x Mutation germinale 50% activité résiduelle x 0% activité résiduelle 2ème événement somatique Recherche du phénotype MSI - Procédure standardisée par le NIH - Génotypage de 5 marqueurs monomorphes: (BAT25, BAT26, NR21, NR24, NR27) - sensibilité >10% d’ADN tumoral Immunohistochimie -Anticorps anti-hMLH1, anti-hMSH2, anti-hMSH6 - Perte d’expression dans la tumeur/ muqueuse normale - sensibilité < génotypage (92%) - Importantes variations d’interprétations inter-observateurs - indication sur la mutation causale (hMSH2 +++) Recherche de mutations germinales -Recherche de mutation ponctuelles hMLH1 et hMSH2 -Puis séquençage de hMSH6 - Recherche de réarrangement de grande taille si forte suspicion Conseil génétique: implications familiales * Mutation chez le cas index Recherche de mutation chez les apparentés - Si mutation: mise en place d’un dispositif: • Coloscopie dés 25 ans puis tous les deux ans, à compléter par un colorant de type rouge carmin • Chirurgie prophylactique= pas d’indication - Si pas de mutation: on rassure l’individu * Pas de mutation chez le cas index: on ne peut pas exclure HNPCC: Surveillance coloscopique de la famille Prise en charge gynécologique - Oestroprogestatifs non Cind - Examen gynécologique annuel >30 ans * Mesure de l’épaisseur endomètre par échographie * Hystéroscopie - Hystérectomie prophylactique ds certains cas (CCR) En cours d’évaluation Conseil génétique Consultation d’oncogénétique Suspiscion HNPCC Cancer du colon Phénotype MSI + Test des apparentés + Surveillance ciblée + Diagnostic moléculaire MLH1, MSH2 Surveillance de tous les apparentés Melanoma risk factors Genes (OMIM 155600) Rare mutations conferring high risk 2% • CDKN2A • CDK4 • BAP1 Frequent variants conferring low risk MC1R , OCA2, ASIP, TYR, MATP, MITF, ATM… Other risk factors Phenotypic/host factors • Nevus: number, dysplasia Melanocyte• Pigmentation phenotype fair skin, freckles, clear eyes, blond or red hair [Nevi] • Skin reaction to sun:Phototype I-II inability to tan, Environmental factor propensity to sunburn • UV/sun exposure Melanoma Mélanome Familial • 5 à 10% • Clinique - Jeune âge au diagnostic - Syndrome naevus atypique 50% - Mélanome Multiple 12 à 40% - Cheveux Roux Facteurs de risque génétiques (1) Gènes de prédisposition majeurs • autosomique dominante • forte pénétrance 40-60% • 3 gènes susceptibilité CDKN2A en 9p21 (1994) CDK4 en 12q14 (1996) BAP1 (octobre 2011) M G1 G2 START Point S + E2F apoptosis p21 Bax + RB-E2F Tumor suppressor genes p53 dégradation P Cdk4-cyclin D Cdk6 - oncogenes transcrit p16INK4a MDM2 transcrit CDKN2A - p14ARF Mutation CDKN2A Ala68Leu Cancer pancréas * * 2 2 mélanomes - * 5 mélanomes * 2 mélanomes 2 mm Mutation Thr77Pro Leu-33 P16INK4A Arg-31 CDK4 Mutations de CDKN2A et mélanome familial Familles mutées % Suède Australie 5 sur 100 22 sur 196 5 11 USA UK Canada Espagne Italie Pays Bas 19 sur 107 21 sur 83 23 sur 82 8 sur 27 11 sur 24 13 sur 15 • 20-30 % • Ségrégation 18 28 25 30 46 87 Implication de CDKN2A (2) • Cancer du pancréas Risque x 13 dans familles mutées Cancer du pancréas familial • Mélanome multiple sporadique Mutation germinale 6 à 10 % des cas • Cancer épidermoïde, K sein, myelome ? Tumoral risk of CDKN2A carriers within melanoma-prone families • Melanoma depends on (1) geographic location : 58% by age 80 in Europe, 76% in USA, 91% in Australia (UV) (2) modifier genes: MC1R genotype, …. (3) other associated risk factors (naevi count, phototype, UV) • Pancreatic cancer risk of 15% by age 80: family dependant, tabagism, mutation dependant : Leiden, Gly101Trp ++ • Others cancers NST, breast, : controversial Bishop TD et al, JNCI, 2002 Cancer du pancréas et mutation de CDKN2A - Cancer du pancréas familial 3.3% - Cancer pancréas + apparenté mélanome 5.5% - Pénétrance 58% à 80 ans - HR 25.8 chez les fumeurs mutés / non fumeurs mutés Gène CDK4 et mélanome familial • 2 mutations germinales toutes situées dans l ’exon 2 • Mutations activatrices: oncogène • Littérature: 13 familles < 2 % CDK4 - Second gène de prédisposition - Moins impliqué que CDKN2A Oncogénétique : Mélanome familial • Quels sont les patients et les familles concernées ? • Quand adresser un patient en consultation d’oncogénétique ? • Quelles sont les modalités de prise en charge et la législation? 2 2 mélanomes - 5 mélanomes 2 mélanomes 2 mm Test CDKN2A/CDK4 chez les mineurs? 01/2011 Etant donné que • Les mélanomes sont très rares chez les mineurs dans les familles p16+ • L’impact psychologique d’un « étiquetage » muté dans une fratrie • Qu’il n’y a pas de bénéfice direct car la photoprotection et la surveillance (en vue d’un dépistage précoce) doit être la même chez tous les enfants • Que le risque est grand de perdre la compliance chez les adolescents P16• Qu’il est important de laisser le libre choix à la personne Il est décidé à l’unanimité de ne pas recommander les tests chez les mineurs, malgré la pression parentale et des opinions divergentes exprimées dans la littérature (Taber JM, Genet Med, 2010) Wiesner et al, Nature Genetics, Octobre 2011 • 2 familles • Nevus dermiques couleur peau > brun orangés de 5 mm • Histologie particulière : large vésicules nucléaires de taille inégale « spitzoïde » • Tumeurs mélanocytaires de malignité incertaine • Mélanome choroïde++ • Mélanome cutané Identification de mutations constitutionnelles de BAP1 - CGH arrays - NGS 3p21 Tumeurs mélanocytaires atypiques 2 contingents de cellules Perte d’expression de BAP1 Quel est le rôle de BAP1 dans l’oncogenèse du mélanome ? • • • • • • 156 mélanomes Séquençage BAP1 Mutations BAP1 dans - 40% UMM - 11% des naevus de Spitz atypiques - 5% des mélanomes cutanés La transformation du nevus en mélanome est associée à une perte de BAP1 80% des tumeurs mélanocytaires mutées BRAF Perte du 2ème allèle par délétion ou mutation ponctuelle BAP1 • • • • • BAP1= partenaire de BRCA1 Enzyme déubiquinante Liaison a HCF1 G1/S transition Impliqué dans la réponse aux dommages de l’ADN, le cycle cellulaire, l’apoptose, la sénescence • Prédispose aussi au mésothéliome ++ Et notre expérience ? • 15 familles de mélanomes dont au moins un apparenté atteint de UM • Une nouvelle mutation détectée DCD 70 ans Infarctus DCD 72 ans DCD 89 ans 2 grands oncles/tantes pat+ 1 petite cousine pat atteints K colon 1933 1939 Cancer prostate en 2002 Mélanome oculaire 69 ans DCD 71 ans 1959 SSM 2006 Mollet D, Clark I CDKN2A wt CDK4 wt 1964 BAP1 1963 c.588 G>A hétero, p.Trp196Ter 1999-2010 1988 1964 1964 Mutations somatiques de BAP1 et mélanome oculaire 84 % mutations LOH 3p21 Indications du test génétique 1) Mélanome Cutané Au moins 2 cas de mélanomes invasifs sur la même branche parentale Au moins 2 mélanomes invasifs chez la même personne Un cancer du pancréas peut remplacer un mélanome 2) Mélanome Oculaire Mélanome de la choroïde familial associé à mélanome cutané dans la famille associé à mésothéliome dans la famille Seuil de 10% de détection de mutation Conseil génétique Mélanome héréditaire Test des apparentés Surveillance ciblée Prévention- Dépistage Consultation d’oncogénétique Diagnostic moléculaire CDKN2A, CDK4, BAP1 Recommandations du groupe d’experts Famille CDKN2A mutée, patient CDKN2A muté asymptomatique : - examen dermatologique tous les 6 mois en milieu hospitalier ; - Idéalement, examen en vidéodermoscopie numérique à M0, M3 et M12 , puis annuelle et photographie corporelle totale annuelle. - surveillance sans limitation d’âge, à vie. Le mélanome une maladie multifactorielle • Multiples allèles de prédisposition • Faible pénétrance Familial • Gènes de Pigmentation : MC1R, MATP, ASIP, TYR, TYRP1,… • Gènes de Réparation de l’ADN (ATM, POLH, ..) • Gènes Immunité (FAS, CASP8, …) • FDR cliniques: phototype I-II, cheveux clairs, Yeux clairs, nb élevé de nevus, taches de rousseur • Interaction avec l’exposition UV Sporadique Melanocortin 1 receptor (MC1R) Variants RHC= Red Hair Colour Variants MC1R RHC et risque de mélanome D84E - R142H - R160W - R151C - D294H MC1R genotype Cases Controls 0/0 563 1052 1/0 347 568 1/1 52 77 P-value OR [CI] reference 3.38 x 10-18 2.05 [1.72-2.44] 4.19 [2.66-6.60] Analyses multivariées Risk factor RHC NON RHC sex ephelides sunburns < 15 hair color skin type B 0,66 0,32 -18,96 -0,42 P VALUE 0,00012 0,042 0,96 0,0098 OR 1,94 1,37 0,66 ICInf 1,38 1,01 ICSup 2,72 1,87 0,48 0,90 0,60 -1,31 0,17 0,0004 1,28E-05 0,27 1,82 0,27 1,19 1,31 0,15 0,87 2,55 0,48 1,62 Variants MC1R = FDR indépendant de mélanome +++ Variants MC1R et Mélanome Familial Mutation CDKN2A + variant MC1R Pénétrance 80% Mutation CDKN2A + pas de variant MC1R 60% 40% CDKN2A non muté + variant MC1R 20 % CDKN2A non muté + pas de variant MC1R 10 20 30 40 50 60 7 0 8 0 9 0 Ag Age e Genome-wide association study identifies three new melanoma susceptibility loci (Barett et al, Nat Genet, 2011) • . Consortium GenoMEL 2,981 individuals, 6,426 control subjects Replication study : - 2 genome-wide studies (from Australia and Texas, USA) - UK and Netherlands Three loci replicated - ATM (rs1801516, overall P = 3.4 × 10(-9)), - SNP in MX2 (rs45430, P = 2.9 × 10(-9)) - SNP adjacent to CASP8 (rs13016963, P = 8.6 × 10(-10)) Un 4eme locus CCND1 Bilan des gènes impliqués dans la prédisposition multifactorielle au mélanome • • • • • • • • • • • • • • • MC1R SLC45A2 MITF TERT 20q TYR TYRP1 ASIP IRF4 ATM MX2 CASP8 9p21 1q21.3 rs7412746 PLAG2G6 OR de 0.35 à 6 Prédisposition au mélanome monogénique CDKN2A, CDK4, BAP1 MM familial, multiple, + K pancréas multifactorielle Variants fréquents MC1R TYR Variants rares SLC45A2 EDNRB, MITF…. ASIP Conseil génétique Surveillance sujets à risque Futurs biomarqueurs ? Syndrome de Birt Hogg Dubé Valérie Follicule distordu Fibrose collagène Cordons de cellules basaloïd 1) Quels examens demander ? - Chez Valérie - Chez sa mère M-France, le reste d 2) Comment organiser le conseil gé - PAPULES BLANCHÂTRES Cas clinique: réponses - Chez Valérie (cas index) : + Test génétique après consentement éclairé en consultation d’oncogénétique + Scanner rénal, scanner thoracique, coloscopie En cas de mutation: Diagnostic pré-symptomatique chez ses apparentés, puis examens complémentaires en fonction du résultat - Chez sa mère: TDM thoraco-abdominal et coloscopie Syndrome de Birt Hogg Dubé • Transmission autosomale dominante • Fibrofolliculomes, des trichodiscomes, et des acrochordons • Tumeurs du rein: oncocytomes , tumeurs hybrides (chromophobes, papillaires, cellules claires, …) bilatérales ou multifocales • Pneumothorax et/ou emphysème bulleux • Cancers colo-rectaux. Fibrofolliculomes parfois peu visibles examen dermatologique + histologie systématique BHD Clinique (2) Tumeurs Bénignes - Goître multinodulaire, - Adénome and oncocytome de la parotide - Trichoblastome - Mucinose, lipome, angiolipome - léiomyome cutané Tumeurs Malignes - Cancer sein, sarcome jambe - Cancer langue, cancer poumon, - Mélanome, CBC, carcinome épidermoïde, dermatofibrosarcome - Léiomyosarcome cutané Emphysème bulleux BHD physiopathologie FLN FLNC BHD génétique • Mutation germinale du gène de la folliculine retrouvée dans 50 % à 80% des cas • chromosome 17p11.2 • Point chaud dans l’exon 11 • Délétions germinales dans 15-20% des cas Bilan initial dans le BHD • Biopsie cutanée +++ • Diagnostic moléculaire • TDM abdominopelvien • TDM thoracique initial • Coloscopie Conseil génétique Mutation identifié chez le cas index: Diagnostic présymptomatique chez les apparentés +++ - Si mutation: • Scanner abdominopelvien initial puis echo ou TDM annuel • Coloscopie tous les 2 ans - Absence de mutation: pas de suivi particulier Mutation non identifiée chez le cas index: Surveillance par échographie et coloscopie de tous les apparentés
