C.A.CUENOD
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Imagerie des nouveaux traitements dus cancer du rein métastatique C A Cuénod, L Fournier, R Thiam, D Balvay, S Oudard HEGP Radiologie - Cancérologie St Louis Radiologie CA Cuenod Cancer du rein métastatique 25-30% des patients ont des métastases dès la découverte Prognostic: Survie à 5 ans 71-97% Si localisé au rein (T1-2) 20 -53% si localement avancé (T3-4, N+) < 10% si métastases 2Motzer R et al. J Clin Oncol 1999;17:2530-2540 CA Cuenod Traitements anti-angiogéniques CA Cuenod Traitements anti-angiogéniques AVASTIN SUTENT Nexavar CA Cuenod Surrogate markers reflecting treatment efficacy Reference = tumour size RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Therasse P. et al, J Natl Cancer Inst 2000;92:205-16 Functional imaging = measuring tumour vascularisation, target of anti-angiogenic drugs CA Cuenod RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Therasse P. et al, J Natl Cancer Inst 2000;92:205-16 Measuring (and adding) the largest diameters of targets CA Cuenod RECIST % variation of the sum Progressive disease PD +20% Stable Disease SD -30% Partial Response PR 0 BASELINE 1 2 3 4 5 Treatment cycles CA Cuenod RECIST % variation of the sum Progressive disease PD +20% +20% -30% Time to progression 1 2 3 4 5 Treatment cycles CA Cuenod Variation relative de la somme des plus grandes longueurs au cours du suivi sous antiangiogéniques Groupe placebo Groupe sous traitement CA Cuenod Groupe placebo Groupe sous traitement CA Cuenod Groupe placebo Groupe sous traitement CA Cuenod Nécessité de développer de nouveaux outils d’évaluation - Traitements chers, effets II, Traitement au long court - Nécessité : - Evaluation de l’efficacité Evaluation de la dose Evaluation de la nécessité de traitement additionnel Detection de l’échappement - Limitation des critères classiques de taille (RECIST) CA Cuenod Propriétés des vaisseaux tumoraux Architecture chaotique CA Cuenod Jain RK. Science. 2005, 307(5706): 58-62 Imagerie de la microcirculation Imagerie dynamique DCE-CT DCE-MRI DCE-US CA Cuenod Paramètres de microcirculation Temps de transit Débit de perfusion tissulaire Volume sanguin tissulaire IN OUT Perméabilité CA Cuenod precontrast Bolus injection postcontrast CA Cuenod Acquisition séquentielle CA Cuenod Imagerie dynamique en scanner Régions d’intérêt 4 2 1 3 CA Cuenod Artère 1 K(2,1) Capilaire 2 k(3,2) Interstitium q inter 3 Q Tissu K(0,2) [C] t CA Cuenod CA Cuenod Agents de contraste iodés ou gadolinés CT et IRM Diffusion dans l’interstitium Pas de diffusion dans les cellules CA Cuenod Modélisation Analyse compartimentale Artere q artere k(2,1) k(2,3) Capillaire Q cap 1 2 k(0,2) Interstitium q inter k(3,2) 3 q Tumeur CA Cuenod AIF Rehaussement tissulaire Arterial input function Tissu qT = qpc + qi Interstitium Plasma (s) CA Cuenod AIF Rehaussement tissulaire Arterial input function quantités Tissu Tissu Interstitium Plasma Residual CA Cuenod (s) Placebo N=8 Interferon N=5 Tissue Blood flow (ml/min/100ml) -22.9 [-27.3; -5.7 -6.1 [-18.8; 0.8] Antiangiogenic N=25 -50 [-72;-3] Tissue Blood volume (%) Mean transit time (s) -4.2 [-22.0; 5.6] 17.0 [7.4; 28.5] 2.0 [-5.5; 18.0] -2.4 [-10.2; 16.6] -51 [-67;-24] 5 [-22;73] -29.2 [-47.4;-14.5] 16.4 [-11.9;20.9] -34* [-83 ; 8] 5.5 [-1.0; 11.8] -3.8 [-16.5; -0.7] -17 [-29.0; -7.0] Variable* (%) Permeability surface area product (mL/min/100ml) Sum of longest diameters (mm) CA Cuenod Variable* (%) Placebo N=8 Interferon N=5 Blood flow (ml/min/100g) -22.9 [-27.3; -5.7 -6.1 [-18.8; 0.8] Antiangiogenic N=25 -50 [-72;-3] Blood volume (%) Mean transit time (s) -4.2 [-22.0; 5.6] 17.0 [7.4; 28.5] 2.0 [-5.5; 18.0] -2.4 [-10.2; 16.6] -51 [-67;-24] 5 [-22;73] -29.2 [-47.4;-14.5] 16.4 [-11.9;20.9] -34 [-83 ; 8] 5.5 [-1.0; 11.8] -3.8 [-16.5; -0.7] -17 [-29.0; -7.0] Permeability surface area product (mL/min/100g) Sum of longest diameters (mm) CA Cuenod Évolution de la variation du flux sanguin en fonction de la réponse tumorale • Répondeurs • Non Répondeurs CA Cuenod Évolution de la variation du volume sanguin en fonction de la réponse • Répondeurs • Non Répondeurs CA Cuenod Répondeur 01/12/04 BF: 130 16/06/05 BF: 18 CA Cuenod Non répondeur 03/01/05 BF: 250 12/04/05 BF: 230 CA Cuenod Imagerie de diffusion et efficacité des traitements CA Cuenod Mol Cancer Ther 2003;2:581-7 Astrocytome traité par radiothérapie CA Cuenod Oligodendrogliome traité par radiothérapie CA Cuenod REMISCAN Impact médical et économique de la prédiction de la réponse au traitement anti-angiogénique dans le cancer du rein métastatique par scanner et IRM fonctionnels Investigateur coordinateur: Pr CUENOD Promoteur: AP-HP Réf projet: IDRCB 2007-A00518-45/P060407/STIC 2006 ARC: Mustapha AZZOUZ Plan de l’étude Consultation oncologie n°1 Patient potentiel 1 ère prise d’anti-angiogénique REMISCAN REMISCAN TDM 2 ET IRM 2 A J7 ±2 TDM 1 et IRM 1 de référence Toutes les 6 à 16 semaines Remplit les critères d’inclusion Signature du consentement IRM +TDM progression selon RECIST arrêt du traitement thérapie fin de participation à 24M J0 J7 ± 2 CA Cuenod HEGP St Louis Bichat Tenon Pitié IGR CA Cuenod Critères d ’inclusion Patients âgés > 18 ans et ≤ 90 ans. Patients ayant une espérance de vie > 6 mois. Patients atteints d’un cancer du rein métastatique présentant au moins une lésion de taille 2 cm. Patients n’ayant jamais reçu de traitement anti-angiogénique (en première ligne). CA Cuenod Harmonisation des protocoles d’acquisition Très grande variabilité des appareillages: Scanners et IRM GE, Siemens, Philips Grande variabilité de version des appareils => Réalisation d’un protocole type et ajustement pour chaque machine avec l’aide des radiologues et des manipulateurs Importance de la standardisation Importance d’une analyse quantitative. CA Cuenod Correction des mouvements respiratoires CA Cuenod CA Cuenod CA Cuenod Commentaires Un population homogène (1 seul type de cancer hypervasculaire) 3 modes d’imagerie fonctionnels : DCE-CT, DCE-MRI, IMR de diffusion Grande variabilité de machines Mesures quantitatives : biomarqueurs CA Cuenod Imagerie dynamique Pré-traitement Flux sanguin Cycle 1 – 6 semaines Cycle 4 – 30 semaines 0 -5 Evaluation fonctionnelle -10 Réponse (%) -15 -20 -25 Evaluation morphologique -30 -35 -40 05/05 06/05 07/05 08/05 09/05 10/05 11/05 12/05 01/06 02/06 CA Cuenod Antiangiogenic treatment monitoring Tumor volume function Hours/Days Weeks CA Cuenod Antiangiogenic treatment monitoring Tumor volume Relapse function Hours/Days Weeks CA Cuenod CA Cuenod VEGF, ses récepteurs et ses inhibiteurs AE-941 ? VEGF AC Anti-VEGF VEGFR solubles ? Domaines IgG-like VEGFR-1 Domaines IgG-like AC Anti-VEGFR-1 AC anti-VEGFR-2 PI3K Domaines Tyrosine kinase Akt/PKB Petites molécules inhibitrices de l’ activité TK des VEGFR Aptamères VEGF Thalidomide VEGFR-2 P P P Domaines Tyrosine kinase Raf P MEK p38MAPK Perméabilité vasculaire Erk Survie Migration cellulaire D’après Rini & Small, J Clin Oncol, 2005;23:1028-1043 Prolifération CA Cuenod cellulaire Angiogenèse tumorale Tumeur Cellules stromales Cellules tumorales VEGFR-3 EGF TGF-a HGF PDGF-A TGF-b VEGF PDGF-B Cellules stromales FGF-2 SDF-1 VEGF VEGFR-1 VEGFR-2 FGF VEGF VEGFR-1 Fibroblastes Péricytes Cellules myéloïdes VEGFR-1 + CXCR-4 VEGFR-1 VEGFR-2 PEC Cellules endothéliales CA Cuenod
