Choix du traitement fonction de

Les antiépileptiques
Cours IFSI 3ème année 17/03/08
Module de Neurologie
Anne Rouault, interne en pharmacie
1
Définitions…

Crise d’épilepsie: symptôme d’un
dysfonctionnement cérébral lié à une
décharge neuronale excessive

Epilepsie: maladie caractérisée par la
récurrence de crises d’épilepsie, dites
spontanées
2
Traitement antiépileptique





Disparition totale des crises
Monothérapie +++
OBJECTIFS
Pas d’effets secondaires
Vie sociale normale
Choix du traitement fonction de :
– Mode d’action
– Profil pharmacocinétique (métabolites, interactions,
dosages…)
– Formes galéniques
– Efficacité par rapport au type de crise ou d’épilepsie
– Effets indésirables (doses dépendants? Tératogénicité?
Chroniques?...)
– Du terrain, du contexte, du médecin
3
Mode d’action des médicaments
antiépileptiques MAE (1)

Mécanismes de l’épileptogenèse
– Hyperexcitabilité neuronale intrinsèque
• Anomalies innées ou acquises au niveau de la
membrane cellulaire, des canaux ioniques
voltage dépendants
– Phénomènes interneuronaux
• Défaut d’inhibition synaptique GABA-ergique
• Augmentation de l’excitation synaptique
(glutamate)
4
Mode d’action des médicaments
antiépileptiques (2)

Les MAE ont plusieurs modes ou sites
d’action au niveau neuronal ou
interneuronal
– Modification des flux ioniques (canaux Na,
Ca voltages dépendants)
– Modulation activité synaptique (quantité de
neurotransmetteur disponible, interaction
avec le récepteur spécifique)
5
Mode d’action des médicaments
antiépileptiques (3)

Diminuer les phénomènes excitateurs
– Blocage des canaux Na
• Ex : acide valproïque (DEPAKINE)
– Blocage des canaux Ca T
• Ex : ethosuximide (ZARONTIN)
– Diminution de la libération des acides aminés
excitateurs
• Ex : lamotrigine (LAMICTAL)
– Modulation des canaux calciques
–…
6
Mode d’action des médicaments
antiépileptiques (4)

Renforcer les phénomènes inhibiteurs
Neurotransmission GABA-ergique :
• Augmenter le contenu cérébral en GABA
–  synthèse DEPAKINE
–  dégradation vigabatrin (SABRIL)
• Action au niveau du récepteur post-synaptique
GABA-A
– Ouverture du canal chlore (+ affine, + fréquente, et +
longue) : BZD, Phénobarbital (GARDENAL)…
7
Stratégie thérapeutique
Abstention de ttt?
Débuter par une monothérapie
Choix ttt fonction du syndrome épileptique
Si inefficacité ou intolérance :
1.
2.
3.
4.
1. Changer de monothérapie
2. Mettre en place une bithérapie
Pharmacorésistance
5.
•
Différent de pharmacodépendance +++
•
•
•
•
Epilepsie incomplètement contrôlée par un ttt médical
adapté et bien conduit
Persistance de crises invalidantes
Ou épilepsies contrôlées au prix d’effets indésirables
inacceptables
20% de l’ensemble des épilepsies et 50% des épilepsies
partielles
8
MAE en fonction du type de crise

Epilepsie généralisée
– Monothérapie : DEPAKINE, LAMICTAL, KEPPRA
– Si bithérapie : BZD, EPITOMAX

Epilepsie partielle
– Monothérapie : TEGRETOL, DEPAKINE,
LAMICTAL, NEURONTIN, KEPPRA
– Bithérapie : EPITOMAX, SABRIL LYRICA…

Epilepsie indeterminée
– Monothérapie : DEPAKINE, LAMICTAL
9
Les anciens MAE (1)
« Antiépileptiques majeurs »

Acide valproïque DEPAKINE
– Actif sur tous les types de crises
– Bonne tolérance
– Peu d’interactions médicamenteuses
– Formes LP: 1 prise par jour possible!!
– EI : prise de poids parfois importante, perte
de cheveux, tremblements, nausées,
vomissements, hépatite (rare), tératogène
(!!)…
10
Les anciens MAE (2)

Carbamazepine TEGRETOL
– Actif sur tous les types de crises sauf absences
typiques
– Bonne tolérance
– Formes LP : 1 à 2 prises par jour possible
– Nombreuses interactions médicamenteuses (dont
dextropropoxyphène (DIANTALVIC)
– EI: sensation de malaise général, lassitude,
difficultés de concentration (début de ttt) et aussi :
réactions cutanées, troubles digestifs,
somnolences, vertiges, anomalies des lignées
sanguines...
11
Les anciens MAE (3)

Phénobarbital GARDENAL
– Actif pour toutes les formes d’épilepsie sauf le
« petit mal » (absences typiques)
– Efficace +++
– Une prise par jour
– Effets indésirables : somnolence, fatigue,
dépression, troubles cognitifs, hépatites (rare)
– Nombreuses interactions médicamenteuses :
surveillance+++,
– Risque de recrudescence des crises à l’arrêt du ttt
12
Les anciens MAE (4)

Phénitoïne DI-HYDAN
– Actif pour toutes les formes d’épilepsie sauf le
« petit mal » (absences typiques)
– Efficace en IV pour les états de mal convulsifs
– Marge thérapeutique étroite : surveillance
– Effets indésirables fréquents : hypertrophie
gingivale, hirsutisme, nausées, vomissements,
signes comportementaux, signes cutanés
– Interactions médicamenteuses +++ surveillance
– Difficile à manier
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Les nouveaux MAE (1)





Mis sur le marché en 1994 pour les premiers,
jusqu’en 2004 pour le dernier….
Efficacité au moins comparable aux anciens
MAE
Dans l’ensemble mieux tolérés
Élargissement des moyens thérapeutiques
Beaucoup moins d’interactions
médicamenteuses +++
14
Les nouveaux MAE (2)

SABRIL (vigabatrin)
– En association ++
– Ttt des E. partielles résistantes si pas d’autres
alternative
– Prise de poids +++, troubles du champs visuel

NEURONTIN (gabapentine)
–
–
–
–
En monothérapie de 1ère intention ou substitution
En association si monothérapie insuffisante
Ttt des E. partielles
Fatigue, somnolence, prise de poids, troubles
digestifs
15
– peu d’interactions avec MAE mais surveillance si IR
Les nouveaux MAE (3)

LAMICTAL (lamotrigine)
–
–
–
–

En monothérapie de 1ère intention ou substitution
En association si monothérapie insuffisante
Ttt des E. réfractaires
Nausées, vomissements, rash cutané, céphalées,
vertiges, sd de Stevens-Jonhson
KEPPRA (lévétiracétam)
– En monothérapie de 1ère intention ou substitution
– En association si monothérapie insuffisante
– Ttt d’appoint en association avec d’autres MAE des
crises partielles
– existe en forme injectable si prise orale impossible 16
– Somnolence, céphalées, irritabilité...
Les nouveaux MAE (4)

LYRICA (prégabéline)
– Ttt des E. partielles en addition à d’autres
MAE, lorsque ceux-ci sont insuffisamment
efficaces
– Somnolence, vertiges, prise de poids
 GABITRIL (tiagabine)
 EPITOMAX (topiramate)
 TRILEPTAL (oxcarbamazépine)
17
Interactions médicamenteuses (1)

MAE et contraception
– pas de modification de l’activité des
contraceptifs oraux
DEPAKINE
NEURONTIN
GABITRIL
LAMICTAL
SABRIL
ZARONTIN
– diminution de l’activité des contraceptifs
oraux
GARDENAL
TEGRETOL
TRILEPTAL
DI-HYDAN
EPITOMAX
MYSOLINE
18
Interactions médicamenteuses (2)

MAE entre eux (quelques exemples…)
– GARDENAL :
• son taux est augmenté par DEPAKINE,
• il diminue l’efficacité de tous les MAE
– DI-HYDAN :
• action réciproque avec TEGRETOL et GARDENAL
(diminution de chacun)
• diminue l’efficacité des autres MAE
– DEPAKINE :
• augmente les taux de GARDENAL, LAMICTAL,
TEGRETOL
– TEGRETOL :
• action réciproque avec DI-HYDAN et LAMICTAL
19
Interactions médicamenteuses (3)

MAE et autres médicaments :
– GARDENAL diminue l’efficacité des psychotropes, des
antivitamines K, contraceptifs oraux
– Di HYDAN diminue l’efficacité des antivitamines K,
contraceptifs oraux
– DEPAKINE voit son efficacité diminuée par la méfloquine
(antipaludéen)
– TEGRETOL interagit avec le dextroproxyphene, les
macrolides (antibiotiques), les antivitamines K, les
conntraceptifs oraux, le lithium, la clozapine, certains
antidepresseurs (PROZA? DEROXAT), certains
antihypertenseurs (diltiazem, vérapamil)
– Aprmi les nouveaux antiépileptiques, seuls EPITOMAX
(topiramate) et TRILEPTAL (oxcarbamazepine) présentent
une interaction majeure avec les contraceptifs oraux.
20
Effets indésirables (1)
21
Effets indésirables (2)
22
Surveillance du traitement (1)

Surtout clinique
– Nombre de crises?
– Effets indésirables??

Dosages plasmatiques
– Utiles pour adapter la posologie (initiation de TTT,
changement de thérapie, interaction
médicamenteuse…)
– Utiles pour vérifier les dosages en cas de marge
thérapeutique étroite
– Et pour vérifier l’observance du patient (qd
persistance des crises malgré ttt bien prescrit)
23
Surveillance du traitement (2)

Surveillance biologique en fonction des MAE:
– NFS, plaquettes, bilan hépatique….

EEG
– Environ 1 mois après l’instauration du ttt, puis une
fois par an

Arrêt du ttt:
– Peut être proposé quand pas de crises depuis 2 à
5 ans et au mieux avec EEG normal
– Toujours progressif +++ (plusieurs mois)
– si récidive : reprise ttt antérieur possible, qui reste
efficace
24
Grossesses et enfants

Grossesse
– Si pas de crises depuis plusieurs années
– Modifier TTT?
• Certains MAE sont tératogènes
• Éviter DEPAKINE (spina bifida)
–
–
–
–

Monothérapie
Posologie minimale efficace le 1er trimestre
Fragmentation des doses, utilisation des formes retard
Surveillance échographique
Enfant
– Epilepsies généralisées : MICROPAKINE
– Epilepsies partielles : TRILEPTAL, EPITOMAX,
NEURONTIN
– hors AMM...
25
La crise convulsive

Les traitements injectables :
– BENZODIAZEPINES, voir les propriétés dans les
diapo suivantes
• VALIUM
• RIVOTRIL
– GARDENAL : utilisé en complément des
benzodiazépines pour son action plus prolongée
– PRODOLANTIN (fosphénytoïne sodique,
précurseur de la phénitoïne (DI-HYDAN)) utilisé
en complément des benzodiazépine pour son
action plus prolongée
Cf les diapo précédentes pour les propriétés de GARDENAL et
PRODILANTIN (mêmes propriétés que DI-HYDAN).
26
Crise convulsive et
Benzodiazépines (1)


VALIUM (diazépam) - RIVOTRIL (clonazépam)
Indications :
– État de mal épileptique (avec relais d’un antiépileptique
d’action prolongée type phénobarbital, phénitoïne car efficacité
diminue après plusieurs mois)
– Crise d’épilepsie
– Agitation, prévention des convulsions hyperthermiques pour
RIVOTRIL

Propriétés :
– Benzodiazepines ayant un effet anticonvulsivant, anxiolytique,
sédatif, myorelaxant
– Utilisés en 1ère intention dans l’état de mal épileptique et
la crise d’épilepsie pour leur action rapide+++
27
Crise convulsive et
Benzodiazépines (2)

Effets indésirables
– Fonction de la poso et de la sensibilité
individuelle:
Somnolence, troubles de la concentration, sensations
ébrieuses…
– Si utilisation prolongée ou forte dose:
Développement d’une tolérance, risque de dépendance
psychique et physiques avec Sd de sevrage à l’arrêt du
TTT
– Surdosage :
• État ébrieux, somnolence, coma, dépression respiratoire
• Antidote : flumazenil (ANEXATE)
28
Crise convulsive et
Benzodiazépines (3)

Précautions d’emploi
– Prudence si insuffisance respiratoire, insuffisance
hépatique, insuffisance respiratoire…
– Avoir matériel de réanimation respiratoire
– Grossesse :
• éviter, sauf nécessité absolue au 1er trimestre (risque
tératogène faible)
• Eviter les fortes doses au 3è trimestre (risque de
détresse respiratoire du nouveau-né)
– Allaitement: éviter

Interactions médicamenteuses
– Peu nombreuses
29
Crise convulsive et
Benzodiazépines (4)

Modalités d’administration :
– Administration intra-rectale :
• VALIUM : action plus rapide (en 2 à 3
minutes), préférer cette voie pour le ttt de la
crise convulsive du nourrisson, de l’enfant
– Administration IV Lente, IM
• VALIUM (délai d ’action : 5 min)
• RIVOTRIL (délai d ’action : 5 min)
• Voie IM douloureuse
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