Cours_S_Laurent_ 2_ Dev_Clinique_du_Medicament_2007
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Développement clinique du médicament. Pr Stéphane LAURENT, Pr Gérard PONS* Hôpital Européen Georges Pompidou Département de Pharmacologie et Unité INSERM U652 et *Service de Pharmacologie, Hôpital Saint Vincent de Paul Découverte d’un nouveau médicament Identification des cibles Validation des cibles Optimisation Recherche Tête de série tête de série Profilage candidats Sélection candidats Chimie médicinale chimie à haut débit Développement chimique criblage à haut débit Pharmacologie clinique / Preuve de concept Pharmacologie pré-clinique Toxicologie Bio-chemo-informatique Brevets Pharmacologie clinique = Science du médicament appliquée à l’homme DEVELOPPEMENT D’UN MEDICAMENT 1- DEVELOPPEMENT PRECLINIQUE 2- DEVELOPPEMENT CLINIQUE - Phase 1 - Phase 2 - Phase 3 3- DEVELOPPEMENT POST-AMM (AMM =Autorisation de Mise sur le Marché) - Phase 4 AMM Autorisation de Mise sur le Marché. Elle est délivrée par une agence du médicament après dépôt d'un dossier scientifique portant sur : - la qualité de fabrication - l'efficacité du médicament - et sa sécurité d'emploi. Pharmacologie clinique Les 3 phases du développement du médicament Phase I petit nb sujets sains Tolérabilité Pharmacocinétique Phase IIa petit nombre Recherche d’activité et d’efficacité sujets sains et malades Phase IIb grand nombre Effet dose-réponse malades Phase III très grand nb malades Efficacité, sécurité Preuve du concept Démonstration que les paramètres biologiques et/ou fonctionnels, témoignant de l’activité recherchée, sont modifiés par le médicament Définition en fait variable • Activité pharmacodynamique - Antihypertenseur vasodilatateur : baisse de la pression artérielle chez l’hypertendu. • Activité thérapeutique - Antidépresseur efficace au cours d’un syndrome dépressif majeur • Profil du produit (tolérance) - Antiallergique sans effet de somnolence Confiance dans le futur médicament, obtenue en: • phase I (antiallergique) • phase IIa (antihypertenseur) • phase IIb (antidépresseur) Preuve d’efficacité = Démonstration que le médicament modifie la fonction de l’organisme concernée. Découverte d’un nouveau médicament Identification des cibles Validation des cibles Optimisation Recherche Tête de série tête de série Profilage candidats Sélection candidats Chimie médicinale chimie à haut débit Développement chimique criblage à haut débit Pharmacologie clinique / Preuve de concept Pharmacologie pré-clinique Toxicologie Bio-chemo-informatique Brevets Pharmacocinétique Pharmacocinétique Etudie la façon dont l’organisme traite le médicament : à quelle vitesse, à quelle concentration et pendant combien de temps le médicament apparaît au niveau de l’organe cible. Etudie 4 processus (ADME) : - Absorption - Distribution - Métabolisme (biotransformation) - Elimination. Découverte d’un nouveau médicament R et D Recherche Développement Préclinique exploratoire criblage optimisation Tête de série Choix de la cible Clinique Candidat médicament Enregistrement Post AMM Soumission Approbation CONSIDERATIONS ETHIQUES ET REGLEMENTAIRES 1- Avis favorable du Comité Consultatif de Protection Personnes dans la Recherche Biomédicale (CCPPRB) 2- Avis favorable de l’Agence Française de Sécurité Sanitaire (AFSSaPS) 3- Promoteur : initiative de la recherche prise d’une assurance 4- Consentement éclairé du volontaire, donné par écrit 5- Dédommagement financier (volontaires sains – pas de bénéfice thérapeutique) PHASE 1 GENERALITES 1- fait suite à l’expérimentation animale 2- après avoir vérifié chez l’animal - la sécurité - un effet parmacologique PHASE 1 - CARACTERISTIQUES 1- Première administration à l’homme 2- Adultes mâles volontaires sains sauf exceptions : malades - anticancéreux - antirétroviraux - surfactant pulmonaire 3- faible nombre de participants Durée environ : 1 an PHASE 1 – OBJECTIFS : SECURITE ! 1- recherche de la dose maximale tolérée - idée approximative de la tolérance du produit - idée des doses thérapeutiques à utiliser en phase 2 - idée des paramètres à surveiller en phase 2 2- premières études pharmacocinétiques - paramètres pharmacocinétiques – linéarité – voies d’administration - biodisponibilité - pharmacogénétique - dose unique – doses répétées 3- premières études métaboliques : sang, urines PHASE 1 - METHODOLOGIE 1- Recherche de dose a- études non comparatives (« ouvertes ») b- modalités de la recherche de dose dose de départ - Objectifs opposés : - désir d’innocuité : choix prudent - désir d’efficacité : choix plus audacieux - Ordre du 1/100 de la DL50 dans l’espèce animale la plus sensible (kilo de poids corporel) PHASE 1 - METHODOLOGIE progression de dose - Objectifs opposés (les mêmes) : - désir d’innocuité : choix prudent - désir d’efficacité : choix plus audacieux - Augmentation progressive chez des volontaires successifs jusqu’à l’apparition d’un effet pharmacologique quelconque (perceptible par le sujet ou observable sur un examen biologique simple - Une seule dose par volontaire PHASE 1 - METHODOLOGIE 2- Etudes pharmacocinétiques - guider la voie d’administration - guider le rythme d’administration - guider le choix de la forme galénique PHASE 2 - CARACTERISTIQUES 1- fait suite à la phase 1 2- Sujets malades 3- petit nombre de patients (quelques dizaines) de patients sélectionnés constituant un groupe homogène (limiter la variabilité de la réponse pour chaque dose étudiée) 4- traitement de courte durée PHASE 2 – OBJECTIFS : EFFET ! 1- vérfier l’effet pharmacologique attendu du produit dans l’indication envisagée (preuve du concept) 2- rechercher la dose thérapeutique 3- repérer les effets indésirables éventuels et certains de leurs facteurs de risque de survenue 4- repérer les interactions éventuelles 5- études PK dans les conditions pathologiques : - insuffisance rénale - insuffisance hépatique METHODOLOGIE - PHASE 2 CRITERES DE JUGEMENT - critères intermédiaires - Exemples de critères intermédiaires : - cliniques : résistances périphériques, débit cardiaque - biologiques : glycémie - avantages : mesure rapide de l’effet du TT - inconvénients : pertinence clinique incertaine - critères de substitution = critères intermédiaires dont la pertinence clinique est admise/démontrée Exemple : pression artérielle, cholestérol METHODOLOGIE - PHASE 2 1- phase 2A (exploratoire) études non comparatives (ouvertes) 2- phase 2B (confirmatoire) - études comparatives - avec tirage au sort - simple ou double aveugle - courte durée de traitement METHODOLOGIE - PHASE 2 1- Etudes non comparatives - progression de la dose chez le même sujet 2- Etudes comparatives étude de la relation dose - effet - essai croisé : sujet pris comme son propre témoin - groupes parallèles METHODOLOGIE - PHASE 2 ESSAI CROISE - plusieurs niveaux de dose par patient - plusieurs doses ; 0, 1, 2, 3 en périodes successives - attribution de l’ordre des doses par tirage au sort (plan croisé dose-ordre) - intervalle libre entre chaque période A Essai croisé A w.o. w.o. B B METHODOLOGIE - PHASE 2 GROUPES PARALLELES - approche classique - un seul niveau de dose par patient - plusieurs groupes de dose ; 0, 1, 2, 3 - attribution par tirage au sort A w.o. Essai en groupes parallèles B METHODOLOGIE - PHASE 2 1- Etudes non comparatives - progression de la dose chez le même sujet 2- Etudes comparatives étude de la relation dose - effet - sujet pris comme son propre témoin (essai croisé ) - groupes parallèles étude de recherche d’une seule dose - méthode séquentielle de ré-évaluation continue (CRM) METHODOLOGIE - PHASE 2 RE-EVALUATION SEQUENTIELLE CONTINUE - probabilités de succès (distribution a priori) - attribution de la dose a chaque nouveau patient selon la distribution a posteriori calculée selon une approche Bayésienne - analyse séquentielle METHODOLOGIE - PHASE 2 RE-EVALUATION SEQUENTIELLE CONTINUE • AVANTAGES - GROUPE PLACEBO NON NECESSAIRE - ETHIQUE - NOMBRE LIMITE DE PATIENTS • INCONVENIENTS - PARAMETRE QUALITATIF - NECESSITE UNE EVALUATION RAPIDE DE LA REPONSE - ORGANISATION PHASE 3 - CARACTERISTIQUES 1- fait suite à la phase 2 2- Sujets malades 3- plus grand nombre de patients (plus. centaines) 4- traitement de plus longue durée (situation thérapeutique future) PHASE 3 - OBJECTIFS : EFFICACITE 1- confirmer l’efficacité attendue du produit dans l’indication envisagée dans une large groupe de patients représentative de la population des patients atteints de la maladie (extrapolabilité des résultat des études) 2- identifier les effets indésirables éventuels, estimer l’incidence de leur survenue et identifier certains de les facteurs de risque de survenue 3- documenter les interactions éventuelles PHASE 3 - METHODOLOGIE CRITERES DE JUGEMENT - critères de morbidité ou de mortalité, de préférence - avantages : pertinence clinique - inconvénients : mesure plus lente de l’effet du traitement - critères intermédiaires; à défaut PHASE 3 - METHODOLOGIE - Etudes comparatives (démonstration : essais « pivots ») - groupes parallèles - attribution du traitement par tirage au sort - en double aveugle - contre placebo ou produit de référence - Etudes non comparatives (observation) - études de tolérance à long terme : EI tardifs (traitement de longue durée) DEVELOPPEMENT POST-AMM D’UN MEDICAMENT Pharmacovigilance Etude des effets indésirables des médicaments Effet indésirable : toute réaction nocive non recherchée qui apparaît aux doses de médicament normalement utilisées chez l’homme PHASE 4 - CARACTERISTIQUES 1- fait suite à l’autorisation de mise sur le marché (A.M.M.), dans le(s) pays où a été donnée l’AMM 2- Sujets malades 3- très grand nombre de patients (plusieurs milliers) 4- traitement de très longue durée (selon les cas) (situation thérapeutique présente) PHASE 4 – OBJECTIFS : SECURITE 1- vérifier l’efficacité du produit dans l’indication envisagée 2- préciser l’incidence des effets indésirables et confirmer leurs facteurs de risque de survenue 3- dépister des effets indésirables rares et graves PHASE 4 – METHODOLOGIE 1- Etudes non comparatives - notification spontanée des effets indésirables (CRPV) 2- Etudes comparatives - études de cohortes (exposés-non exposés) prospectives - études cas-témoins rétrospectives Exemple du développement d’un médicament anti-hypertenseur Rappel : l ’HTA • est un facteur de risque cardiovasculaire, au même titre que... • ...age, sexe (et ménopause), tabac, cholesterol LDL bas niveaux de cholestérol HDL, diabète… • ...expose à des complications cardiovasculaires - infarctus du myocarde - accident vasculaire cérébral - décès cardiovasculaires • et nécessite d’être traitée. Exemple d’un médicament vasodilatateur anti-hypertenseur, bloqueur du canal calcique lent, le JB007 (simulation) Entrée de Ca++ Blocage du canal calcique de type L (VOC) Relaxation de la cellule musculaire lisse vasculaire Baisse des résistances artérielles périphériques (RAP) Baisse de la pression artérielle PA = DC x RPT Diminution des évènements cardiovasculaires Exemple d’un médicament vasodilatateur anti-hypertenseur, bloqueur du canal calcique lent, le JB007 (simulation) Phase I : Efficacité clinique • Chez 16 volontaires sains, - aux doses de 25, 50, 75 et 100 mg - bonne tolérance clinique: - quelques céphalées à la dose de 100 mg - pas d ’hypotension orthostatique - pas de modification de l’ECG - bonne tolérance biologique (enzymes hépatiques…) Exemple d’un médicament vasodilatateur anti-hypertenseur, bloqueur du canal calcique lent, le JB007 (simulation) Phase I : Efficacité clinique • Chez 16 volontaires sains, - aux doses de 25, 50, 75 et 100 mg - bonne tolérance clinique: - quelques céphalées à la dose de 100 mg - pas d ’hypotension orthostatique - pas de modification de l’ECG - bonne tolérance biologique (enzymes hépatiques…) • Chez 10 volontaires sains, à la dose de 50 et 100 mg - biodisponibilité 80% - demi-vie d ’élimination 24 h - volume de distribution : 15 l/kg Effets antihypertenseurs du JB007 Phase IIa: Première recherche d’activité et d’efficacité chez l’hypertendu Etude ouverte : Durant 15 jours Critère de jugement : pression artérielle - mesurée au bras - sphygmomanomètre - pression artérielle systolique - pression artérielle diastolique Effets antihypertenseurs du JB007 Baisse de la pression artérielle (mmHg) chez l’hypertendu après 15 jours de traitement par JB007 cp à 50 mg 0 -2 -4 -6 -8 -10 -12 -14 -16 -18 -20 PAS PAD Placebo JB007 Preuve du concept Démonstration que les paramètres biologiques et/ou fonctionnels, témoignant de l’activité recherchée, sont modifiés par le médicament Définition en fait variable • Activité pharmacodynamique - Antihypertenseur vasodilatateur : - baisse de la pression artérielle chez l’hypertendu - ou démonstration d ’une baisse des résistances artérielles périphériques (RAP), ce qui nécessite de mesurer la pression artérielle moyenne (PAM) et le débit cardiaque (DC), car RAP = PAM/DC) Exemple d’un médicament vasodilatateur anti-hypertenseur Entrée de Ca++ Blocage du canal calcique de type L (VOC) Relaxation de la cellule musculaire lisse vasculaire Baisse des résistances artériolaires (RPT) Baisse de la pression artérielle PA = DC x RPT Diminution des évènements cardiovasculaires Effets antihypertenseurs du JB007 Phase IIa: Mécanisme d’action Etude contrôlée Durant 15 jours Randomisée, double insu versus placebo Groupes parallèles Critère de jugement : Débit cardiaque et RPT Effets antihypertenseurs du JB007 Modifications (%) de la pression artérielle moyenne (PAM), du débit cardiaque et des résistances artérielles périphériques après 15 jours de traitement par JB007 cp à 50 mg PAM = DC x RAP --> Effet vasodilatateur 5 0 -5 PAM Débit cardiaque Résistances -10 -15 -20 Placebo JB007 Effets antihypertenseurs du JB007 Phase IIa: - Recherche d’activité et d’efficacité - Propriétés pharmacocinétiques : comparaison aux autres antagonistes calciques Demi-vie d’élimination (h) diltiazem vérapamil nifédipine amlodipine JB007 2-7 7 2-3 35 24 Exemple d’un médicament vasodilatateur anti-hypertenseur Entrée de Ca++ Blocage du canal calcique de type L (VOC) Relaxation de la cellule musculaire lisse vasculaire Baisse des résistances artériolaires (RPT) Baisse de la pression artérielle PA = DC x RPT sur l’ensemble des 24h, de manière stable Diminution des évènements cardiovasculaires Effets antihypertenseurs du JB007 Phase IIb: Relation effet-dose Etude contrôlée : - Randomisée, allocation aléatoire - En double insu - En groupe parallèles (30 patients par groupe) - Durant 2 mois - versus placebo Critère de jugement : pression artérielle - mesurée au bras - sphygmomanomètre - pression artérielle systolique - pression artérielle diastolique Effets antihypertenseurs du JB007 (simulation) Baisse de la pression artérielle (mmHg) après 2 mois de traitement par JB007 cp à 25, 50, 75 et 100 mg 0 * vs placebo -5 (P<0.05) -10 # vs JB 50 (P<0.05) * *# *# -15 * -20 *# *# -25 Placebo JB 25 JB 50 JB 75 JB 100 PAS PAD Effets antihypertenseurs du JB007 Phase III : Efficacité clinique • dose initiale et dose d’entretien • fréquence des prises • PIVOT : efficacité dans l’HTA du sujet d’âge moyen • Efficacité dans des groupes particuliers • PIVOT : comparaison aux anti-HTA de référence: - dans la classe - d’une autre classe Effets antihypertenseurs du JB007 75 mg/j Comparaison à un diurétique Baisse de la pression artérielle (mmHg), après 2 mois de traitement (n= 50 sujets par groupe) 4 P<0.01 0 -4 PAD PAS -8 -12 -16 P<0.01 P<0.01 P<0.01 -20 placebo JB007 diurétique Effets antihypertenseurs du JB007 75 mg/j Comparaison à un antagoniste des récepteurs de l’Ag II Baisse de la pression artérielle (mmHg), après 2 mois de traitement (n= 50 sujets par groupe) 4 P<0.01 0 -4 PAD PAS -8 -12 -16 P<0.01 NS P<0.01 -20 placebo JB007 ARA2 Développement des antihypertenseurs 4. Toutes les phases + Phase IV : Pharmacovigilance • Innocuité et tolérance • à court terme et à long terme : 6 mois, 1 an • dans diverses populations: âgé moyen : <60 ans 60-69 ans > 70 ans • décès • interruption de TT et évènements graves • modifications biologiques • grossesse et foetotoxicité • surdosage JB007 Tolérance au long cours (1 an) (simulation) Placebo 200 JB007 Cholesterol (mmol/L) -0.09 -0.09 Triglycerides (mmol/L) -0.08 -0.13 Creatinine (mol/L) -0.8 +1.2 Creat. clearance (mL/min) +0.5 -1.2 Sodium (mmol/L) -0.3 -1.0 Potassium (mmol/L) -0.01 -0.01 Glucose (mmol/L) +0.19 +0.14 n 200 JB007 Tolérance au long cours (1 an) (simulation) Toux 6.5% Vertiges et troubles ORL Troubles gastrointestinaux Céphalées Placebo n = 200 JB007 n =200 2.2% 0.7% 1.4% 8.2 % 4.9 % 3.3 % 3.3 % Effets indésirables >3% dans au moins 1 groupe Exemple d’un médicament vasodilatateur anti-hypertenseur Après l’AMM Entrée de Ca++ Blocage du canal calcique de type L (VOC) Relaxation de la cellule musculaire lisse vasculaire Baisse des résistances artériolaires (RPT) Baisse de la pression artérielle PA = DC x RPT sur l’ensemble des 24h, de manière stable Diminution des évènements cardiovasculaires ?? Exemple d’un médicament vasodilatateur anti-hypertenseur Etude de prévention de morbidité-mortalité Essai thérapeutique * Titration to target blood pressure: <140 / 90 mmHg JB 150 mg + B 100 mg + autres** JB 150 mg + B 50 mg JB 150 mg Placebo JB 75 mg A 50 mg A 100 mg A 100 mg + B 50 mg A 100 mg + B 50 mg + autres** Day -14 Day Day -7 1 Mth 1 Mth Mth 2 4 Mth 6 Yr 1 Yr 1.5 Yr 2 Yr 2.5 Yr 3 Yr 3.5 Yr 4 Yr 5 Critère de jugement “combiné” : Proportion de patients subissant le 1°évènement (%) décès CV, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde (simulation) 16 14 A 12 10 JB007 8 6 4 2 Réduction de risque ajustée 30%, p=0.01 Réduction de risque non ajustée 25%, p=0.01 0 MOIS 0 6 12 18 JB007 (n) 4605 4524 4460 4392 Dahlöf B et al Lancet 2002;359:995-1003. 24 30 36 42 48 54 60 66 4312 4247 4189 4112 4047 3897 1889 901
