coursSLaurentBPCM1UE5

Bonnes pratiques cliniques
Pr Stéphane LAURENT, 1 Mars 2005
Hôpital Européen Georges Pompidou
Département de Pharmacologie et Unité INSERM U652
I. Rappel :
Les 4 phases du développement du médicament
Phase I
petit nb
n= 20
Phase IIa
petit nombre
n=10-100
volontaire sain
Tolérance clinique et biologique
Pharmacocinétique
malade
Recherche d’activité et d’efficacité
Propriétés PK-PD
(pharmacocinétique et pharmacodynamique)
Phase IIb
grand nombre Effet dose-réponse, posologie
n=300
Effets indésirables
Phase III
très grand nb Efficacité, sécurité
n= 1000-3000 Evaluation du rapport bénéfice/inconvénient
Etudes multicentriques en milieu réel.
Post AMM
Phase IV
pharmacovigilance
effets bénéfiques nouveaux? stratégie thérapeutique?
Objectif du développement :
obtenir l’Autorisation de mise sur le marché
(AMM)
• Qualité de fabrication
Bonnes Pratiques de Laboratoires
BPL
• Efficacité thérapeutique
• Sécurité d’emploi
Rapport bénéfice/risque
Bonnes Pratiques Cliniques
BPC
II.1. Bonnes pratiques cliniques : définition
Standards de conception, de conduite,
d’exécution, de surveillance, d’enregistrement,
d’analyse et de publication des études cliniques
garantissant :
- que les données et les résultats communiqués
sont fiables et adéquats
- et que les droits et la confidentialité dus aux
sujets sont respectés.
Notion de procédure opératoire standard (POS)
Sont concernés par les BPC :
1. Définition des 3 acteurs de l’essai
2. Rédaction d’une brochure d’investigateur
3. Rédaction d’un protocole
4. Réalisation des formulaires de recueil de données
5. Suivi d’un essai
6. Circuit et traitement des données
7. Informatique et sécurité
8. Analyse statistique
9. Gestion du médicament au cours de l’essai
10. Rapport de l’essai
11. Classement et archivage
12. Audit de l’essai
13. Inspection de l’essai par les autorités compétentes
14. Gestion d’une suspicion de fraude
II.2. Les 3 acteurs de la conduite d’un essai
Promoteur
- Obligations règlementaires
(démarrage, conduite, arrêt)
- Préparation des documents
- Médicaments
- Suivi des investigateurs
- Gestion des données
- Décisions sur effets indésirables
- Classement et archivage
II.2. Les 3 acteurs de la conduite d’un essai
Promoteur
Investigateur
- Obligations règlementaires
- Obligations règlementaires
(démarrage, conduite, arrêt)
- Préparation des documents
- Médicaments
- Disponibilité suffisante
- Connaissances (médicament,
protocole pré-requis)
- Suivi des investigateurs
- Equipe compétente
- Gestion des données
- Equipements disponibles
- Décisions sur effets indésirables
- Acceptation du suivi, de l’audit,
- Classement et archivage
et de l’inspection
- Stockage correct du médicament
- Tenue du dossier médical
- Recueil du consentement
- Respect du protocole
II.2. Les 3 acteurs de la conduite d’un essai
Promoteur
Investigateur
- Obligations règlementaires
- Obligations règlementaires
(démarrage, conduite, arrêt)
- Préparation des documents
- Médicaments
- Disponibilité suffisante
- Connaissances (médicament,
protocole pré-requis)
- Suivi des investigateurs
- Equipe compétente
- Gestion des données
- Equipements disponibles
- Décisions sur effets indésirables
- Acceptation du suivi, de l’audit,
- Classement et archivage
et de l’inspection
- Stockage correct du médicament
Comité de protection
- Tenue du dossier médical
- Indépendance
- Recueil du consentement
- Examen final et continu des
- Respect du protocole
aspects de l’essai
- Avis écrit
II.2. Rédaction du protocole
(ICH : International Conference on Harmonisation)
En 15 points !!!
Ref. Bonnes pratiques
des essais cliniques
A Spriet, T Dupin-Spriet
Editions KARGER, 2004
II.2. Rédaction du protocole (ICH)
1. Informations générales
-
Promoteur
Expert médical
Investigateur
II.2. Rédaction du protocole (ICH)
1. Informations générales
-
Promoteur
Expert médical
Investigateur
2. Informations de base et sur le produit
- pré-requis pharmaceutique et pharmacologique
Contenu du dossier des requis pré-cliniques
pour une première administration à l’homme
Partie pharmaceutique
(document AFSSAPS 07/03)
• Données essentielles à fournir
– Substance active, Produit fini, Excipients
– Produit et comparateur(s)
– Référence à la pharmacopée, quand cela est possible
• Justifier l’administration du produit à l’homme à ce
stade de connaissance de qualité pharmaceutique
– Stabilité disponible
– Méthode analytique et sa validation
– Connaissance des impuretés
Contenu du dossier des requis pré-cliniques
pour une première administration à l’homme
Partie pharmacologique
(ICH 6)
-
Pharmacologie
Pharmacologie de sécurité
Pharmacocinétique et toxicocinétique
Toxicité par administration unique ou répétée
Génotoxicité
Toxicité de la reproduction et tolérance locale
II.2. Rédaction du protocole (ICH)
1. Informations générales
-
Promoteur
Expert médical
Investigateur
2. Informations de base et sur le produit
- pré-requis pharmaceutique et pharmacologique
-
justification de l’essai
risques et bénéfices
voie d’administration du produit, doses
engagement à suivre les BPC
description de la population étudiée
références
II.2. Rédaction du protocole (ICH)
3. Objectifs
-
Primaire (confirmatoire)
Secondaires (exploratoire)
Comparaison prévue : supériorité, équivalence, non
infériorité
II.2. Rédaction du protocole (ICH)
3. Objectifs
-
Primaire (confirmatoire)
Secondaires (exploratoire)
Comparaison prévue : supériorité, équivalence, non
infériorité
4. Méthodologie
-
Critère principal et critères secondaires
Plan expérimental
II.2. Plan expérimental (experimental design)
- Etude contrôlée ou non
controlled study
- Désimprégnation
washout period
- Randomisation, allocation aléatoire
randomization
- Ouvert, simple insu, ou double insu; lecture en
aveugle, double observateur
open, single blind, double blind; blinded reading, double
observer
- versus placebo et comparateur
placebo, reference drug
- Groupe parallèles, chassé-croisé, ou factoriel
parallel, cross-over, factorial design
A
w.o.
Essai en groupes parallèles
B
A
A
Essai en cross-over
w.o.
w.o.
B
B
A
0
Plan factoriel
1
2
B
0
1
2
II.2. Rédaction du protocole (ICH)
3. Objectifs
-
Primaire (confirmatoire)
Secondaires (exploratoire)
Comparaison prévue : supériorité, équivalence, non
infériorité
4. Méthodologie
-
Critère principal et critères secondaires
Plan expérimental
Médicament (description, dose, formulation, étiquetage…)
Durée de l’essai
Règles d’arrêt
Comptabilité des produits
Liste des variables enregistrées sur les formulaires
de recueil
II.2. Rédaction du protocole (ICH)
5. Sélection des sujets et retraits de l’essai
- critères d’inclusion
- critères de non inclusion (= exclusion)
- arrêt prématuré de traitement ou de suivi
II.2. Rédaction du protocole (ICH)
5. Sélection des sujets et retraits de l’essai
- critères d’inclusion
- critères de non inclusion (= exclusion)
- arrêt prématuré de traitement ou de suivi
6. Conduite du traitement
- traitement de l’essai (pour chaque bras)
- traitements associés permis ou interdits
- évaluation de l’observance
II.2. Rédaction du protocole (ICH)
5. Sélection des sujets et retraits de l’essai
- critères d’inclusion
- critères de non inclusion (= exclusion)
- arrêt prématuré de traitement ou de suivi
6. Conduite du traitement
- traitement de l’essai (pour chaque bras)
- traitements associés permis ou interdits
- évaluation de l’observance
7. Evaluation de l’efficacité
- choix des critères principaux et secondaires
- description de l’instrumentation
- méthode de calcul des réponses (indices composites..)
- chronologie des évaluation (flow chart)
II.2. Rédaction du protocole (ICH)
8. Evaluation de la tolérance
- critères d’évaluation
- mode de recueil des données
- déclaration spontanée ou recueil systématique
- examens systématiques
- Effet indésirable grave (définition)
- décès ou risque de décès
- invalidité permanente
- hospitalisation provoquée
- situation jufée inquiétante (jugement médical)
- procédures en cas d’effet indésirable
- ouverture du code
- arrêt de traitement
- déclarations obligatoires
- durée de surveillance
II.2. Rédaction du protocole (ICH)
9. Statistiques
- méthodes statistiques
- calcul d’effectif et d’échantillon
- niveau de significativité
- critère d’arrêt de l’essai
- données absentes, et (possiblement) falacieuses
9. Statistiques (suite)
Calcul d’effectif (I)
Exemple d’un essai en 2 groupes parallèles
Objectif : déterminer n dans chaque groupe
n = (ea+e2b)² 2 s²/D²
avec e = écart réduit, s = variance de la différence
et D = différence à mettre en évidence
Pari optimiste : forte différence  petit nombre de sujet
Pari conservateur : faible différence  grand nombre de sujets
9. Statistiques (suite)
Calcul d’effectif (II)
Exemple d’un essai en 2 groupes parallèles
Objectif : déterminer n dans chaque groupe
n = (ea+e2b)² 2 s²/D²
a= risque de première espèce : probabilité de conclure à
tort à l’existence d’une différence entre les 2 groupes
en général a = 5% soit 0.05
b= risque de deuxième espèce : probabilité de conclure à
tort à l’absence de différence entre les 2 groupes
en général b = 10% soit 0.10
puissance de conclure AVEC RAISON à l’absence de
différence entre les 2 groupes : 1.00 - 0.10= 0.90
II.2. Rédaction du protocole (ICH)
10. Documents-sources
11. Contrôles de qualité, assurance de qualité
12. Considérations éthiques
- justification éthique de l’essai
- soumission à un Comité d’Ethique
- recueil du consentement éclairé (formulaires)
13. Circuits des données et archivages
14. Financement
15. Publications des résultats
III. Exemple du développement
d’un médicament anti-hypertenseur
Rappel : l ’HTA
• est un facteur de risque cardiovasculaire, au même
titre que...
• ...age, sexe (et ménopause), tabac, cholesterol LDL
bas niveaux de cholestérol HDL, diabète…
• ...expose à des complications cardiovasculaires
- infarctus du myocarde
- accident vasculaire cérébral
- décès cardiovasculaires
• et nécessite d’être traitée.
Exemple d’un médicament vasodilatateur anti-hypertenseur
Les 4 objectifs du développement :
- Pharmacodynamie
- Pharmacocinétique
- Efficacité clinique
- Tolérance
Exemple d’un médicament vasodilatateur anti-hypertenseur,
bloqueur du canal calcique lent, le JB007 (simulation)
Entrée de Ca++
Blocage du canal calcique de type L (VOC)
Relaxation de la cellule musculaire lisse vasculaire
Baisse des résistances artérielles périphériques (RAP)
Baisse de la pression artérielle PA = DC x RPT
Diminution des évènements cardiovasculaires
Exemple d’un médicament vasodilatateur anti-hypertenseur,
bloqueur du canal calcique lent, le JB007 (simulation)
Phase I : Efficacité clinique
• Chez 16 volontaires sains,
- aux doses de 25, 50, 75 et 100 mg
- bonne tolérance clinique:
- quelques céphalées à la dose de 100 mg
- pas d ’hypotension orthostatique
- pas de modification de l’ECG
- bonne tolérance biologique
(enzymes hépatiques…)
Exemple d’un médicament vasodilatateur anti-hypertenseur,
bloqueur du canal calcique lent, le JB007 (simulation)
Phase I : Efficacité clinique
• Chez 16 volontaires sains,
- aux doses de 25, 50, 75 et 100 mg
- bonne tolérance clinique:
- quelques céphalées à la dose de 100 mg
- pas d ’hypotension orthostatique
- pas de modification de l’ECG
- bonne tolérance biologique (enzymes hépatiques…)
• Chez 10 volontaires sain, à la dose de 50 et 100 mg
- biodisponibilité 80%
- demi-vie d ’élimination 24 h
- volume de distribution : 15 l/kg
Effets antihypertenseurs du JB007
Phase IIa: Recherche d’activité et d’efficacité
Etude contrôlée :
- Randomisée, allocation aléatoire
- En double insu
- En groupe parallèles (25 patients par groupe)
- Durant 15 jours
- versus placebo et comparateur
Critère de jugement : pression artérielle
- mesurée au bras
- sphygmomanomètre
- pression artérielle systolique
- pression artérielle diastolique
Effets antihypertenseurs du JB007
Baisse de la pression artérielle (mmHg) chez l’hypertendu
après 15 jours de traitement par JB007 cp à 50 mg
0
-2
-4
-6
-8
-10
-12
-14
-16
-18
-20
PAS
PAD
Placebo
JB007
Preuve du concept
Démonstration que les paramètres biologiques et/ou fonctionnels,
témoignant de l’activité recherchée, sont modifiés par le médicament
Définition en fait variable
• Activité pharmacodynamique
- Antihypertenseur vasodilatateur :
- baisse de la pression artérielle chez l’hypertendu
- ou démonstration d ’une baisse des résistances
artérielles périphériques (RAP), ce qui nécessite de mesurer la
pression artérielle moyenne (PAM) et le débit cardiaque (DC),
car RAP = PAM/DC)
Exemple d’un médicament vasodilatateur anti-hypertenseur
Entrée de Ca++
Blocage du canal calcique de type L (VOC)
Relaxation de la cellule musculaire lisse vasculaire
Baisse des résistances artériolaires (RPT)
Baisse de la pression artérielle PA = DC x RPT
Diminution des évènements cardiovasculaires
Effets antihypertenseurs du JB007
Modifications (%) de la pression artérielle moyenne (PAM),
du débit cardiaque et des résistances artérielles périphériques
après 15 jours de traitement par JB007 cp à 50 mg
PAM = DC x RAP
--> Effet
vasodilatateur
5
0
-5
PAM
Débit cardiaque
Résistances
-10
-15
-20
Placebo
JB007
Effets antihypertenseurs du JB007
Phase IIa:
- Recherche d’activité et d’efficacité
- Propriétés pharmacocinétiques :
comparaison aux autres antagonistes calciques
Demi-vie d’élimination (h)
diltiazem
vérapamil
nifédipine
amlodipine
JB007
2-7
7
2-3
35
24
Exemple d’un médicament vasodilatateur anti-hypertenseur
Entrée de Ca++
Blocage du canal calcique de type L (VOC)
Relaxation de la cellule musculaire lisse vasculaire
Baisse des résistances artériolaires (RPT)
Baisse de la pression artérielle PA = DC x RPT
sur l’ensemble des 24h, de manière stable
Diminution des évènements cardiovasculaires
Effets antihypertenseurs du JB007 75 mg/j
Baisse de la pression artérielle (mmHg),
mesurée AVANT la prise du cp du matin,
après 2 mois de traitement (n= 50 sujets par groupe)
4
0
-4
-8
PAD
PAS
P<0.01
-12
P<0.01
-16
-20
placebo
JB007
Effets antihypertenseurs du JB007
Phase IIb: Relation effet-dose
Etude contrôlée :
- Randomisée, allocation aléatoire
- En double insu
- En groupe parallèles (30 patients par groupe)
- Durant 2 mois
- versus placebo
Critère de jugement : pression artérielle
- mesurée au bras
- sphygmomanomètre
- pression artérielle systolique
- pression artérielle diastolique
Effets antihypertenseurs du JB007 (simulation)
Baisse de la pression artérielle (mmHg)
après 2 mois de traitement par JB007
cp à 25, 50, 75 et 100 mg
0
* vs placebo
-5
(P<0.05)
-10
# vs JB 50
(P<0.05)
*
*#
*#
-15
*
-20
-25
*#
Placebo
JB 25
JB 50
JB 75
*#
JB 100
PAS
PAD
Effets antihypertenseurs du JB007
Phase III : Efficacité clinique
• dose initiale et dose d’entretien
• fréquence des prises
• PIVOT : efficacité dans l’HTA du sujet d’âge moyen
• Efficacité dans des groupes particuliers
• PIVOT : comparaison aux anti-HTA de référence:
- dans la classe
- d’une autre classe
Effets antihypertenseurs du JB007 75 mg/j
Comparaison à un diurétique
Baisse de la pression artérielle (mmHg),
après 2 mois de traitement (n= 50 sujets par groupe)
4
P<0.01
0
-4
PAD
PAS
-8
-12
-16
P<0.01
P<0.01
P<0.01
-20
placebo
JB007
diurétique
Effets antihypertenseurs du JB007 75 mg/j
Comparaison à un antagoniste des récepteurs de l’Ag II
Baisse de la pression artérielle (mmHg),
après 2 mois de traitement (n= 50 sujets par groupe)
4
P<0.01
0
-4
PAD
PAS
-8
-12
-16
P<0.01
NS
P<0.01
-20
placebo
JB007
ARA2
Développement des antihypertenseurs
4. Toutes les phases + Phase IV : Pharmacovigilance
• Innocuité et tolérance
• à court terme et à long terme : 6 mois, 1 an
• dans diverses populations:
âgé moyen : <60 ans
60-69 ans
> 70 ans
• décès
• interruption de TT et évènements graves
• modifications biologiques
• grossesse et foetotoxicité
• surdosage
JB007
Tolérance au long cours (1 an) (simulation)
Placebo
200
JB007
D Cholesterol (mmol/L)
-0.09
-0.09
D Triglycerides (mmol/L)
-0.08
-0.13
D Creatinine (mol/L)
-0.8
+1.2
D Creat. clearance (mL/min)
+0.5
-1.2
D Sodium (mmol/L)
-0.3
-1.0
D Potassium (mmol/L)
-0.01
-0.01
D Glucose (mmol/L)
+0.19
+0.14
n
200
JB007
Tolérance au long cours (1 an) (simulation)
Toux
6.5%
Vertiges et
troubles ORL
Troubles gastrointestinaux
Céphalées
Placebo n = 200
JB007 n =200
2.2%
0.7%
1.4%
8.2
%
4.9
%
3.3
%
3.3
%
Effets indésirables >3% dans au moins 1
groupe
Exemple d’un médicament vasodilatateur anti-hypertenseur
Après l’AMM
Entrée de Ca++
Blocage du canal calcique de type L (VOC)
Relaxation de la cellule musculaire lisse vasculaire
Baisse des résistances artériolaires (RPT)
Baisse de la pression artérielle PA = DC x RPT
sur l’ensemble des 24h, de manière stable
Diminution des évènements cardiovasculaires ??
Exemple d’un médicament vasodilatateur anti-hypertenseur
Etude de prévention de morbidité-mortalité
Essai thérapeutique
* Titration to target blood pressure: <140 / 90 mmHg
JB 150 mg + B 100 mg + autres**
JB 150 mg + B 50 mg
JB 150 mg
Placebo
JB 75 mg
A 50 mg
A 100 mg
A 100 mg + B 50 mg
A 100 mg + B 50 mg + autres**
Day
-14
Day Day
-7
1
Mth
1
Mth Mth
2
4
Mth
6
Yr
1
Yr
1.5
Yr
2
Yr
2.5
Yr
3
Yr
3.5
Yr
4
Yr
5
Critère de jugement “combiné” :
Proportion de patients subissant le
1°évènement (%)
décès CV, accident vasculaire cérébral,
infarctus du myocarde (simulation)
16
14
A
12
10
JB007
8
6
4
2
Réduction de risque ajustée 30%, p=0.01
Réduction de risque non ajustée 25%, p=0.01
0
MOIS
0
6
12
18
JB007 (n)
4605 4524 4460 4392
Dahlöf B et al Lancet 2002;359:995-1003.
24
30
36
42
48
54
60
66
4312
4247
4189
4112
4047
3897
1889
901
IV. Rédaction du cahier d’observation
Grandes règles
TOUTES les données prévues dans le protocole
figurent dans le CO
TOUTES les données du CO étaient prévues dans le
protocole
Peu de questions ouvertes, mais OUI / NON
Stylo bille NOIR
Pages en triplicate (original du promoteur, copie de
codage et de saisie, copie de l’investigateur)
IV. Rédaction du cahier d’observation
Contenu (si en bleu = pour chaque visite)
1. Caractères démographiques
2. Pathologies associées
3. Examens biologiques de base
4. Antécédents
5. Traitements associés
IV. Rédaction du cahier d’observation
Contenu (si en bleu = pour chaque visite)
1. Caractères démographiques
2. Pathologies associées
3. Examens biologiques de base
4. Antécédents
5. Traitements associés
6. Examen physique
7. Examens biologiques
8. Mesures faites à l’occasion du protocole
9. Evénements indésirables mineurs
10. Evénements indésirables majeurs
IV. Rédaction du cahier d’observation
Contenu (si en bleu = pour chaque visite)
1. Caractères démographiques
2. Pathologies associées
3. Examens biologiques de base
4. Antécédents
5. Traitements associés
6. Examen physique
7. Examens biologiques
8. Mesures faites à l’occasion du protocole
9. Evénements indésirables mineurs
10. Evénements indésirables majeurs
11. Mode d’emploi
12. Emplacement pour contre-étiquette
13. Recueil de signature