Bonnes pratiques cliniques Pr Stéphane LAURENT, 1 Mars 2005 Hôpital Européen Georges Pompidou Département de Pharmacologie et Unité INSERM U652 I. Rappel : Les 4 phases du développement du médicament Phase I petit nb n= 20 Phase IIa petit nombre n=10-100 volontaire sain Tolérance clinique et biologique Pharmacocinétique malade Recherche d’activité et d’efficacité Propriétés PK-PD (pharmacocinétique et pharmacodynamique) Phase IIb grand nombre Effet dose-réponse, posologie n=300 Effets indésirables Phase III très grand nb Efficacité, sécurité n= 1000-3000 Evaluation du rapport bénéfice/inconvénient Etudes multicentriques en milieu réel. Post AMM Phase IV pharmacovigilance effets bénéfiques nouveaux? stratégie thérapeutique? Objectif du développement : obtenir l’Autorisation de mise sur le marché (AMM) • Qualité de fabrication Bonnes Pratiques de Laboratoires BPL • Efficacité thérapeutique • Sécurité d’emploi Rapport bénéfice/risque Bonnes Pratiques Cliniques BPC II.1. Bonnes pratiques cliniques : définition Standards de conception, de conduite, d’exécution, de surveillance, d’enregistrement, d’analyse et de publication des études cliniques garantissant : - que les données et les résultats communiqués sont fiables et adéquats - et que les droits et la confidentialité dus aux sujets sont respectés. Notion de procédure opératoire standard (POS) Sont concernés par les BPC : 1. Définition des 3 acteurs de l’essai 2. Rédaction d’une brochure d’investigateur 3. Rédaction d’un protocole 4. Réalisation des formulaires de recueil de données 5. Suivi d’un essai 6. Circuit et traitement des données 7. Informatique et sécurité 8. Analyse statistique 9. Gestion du médicament au cours de l’essai 10. Rapport de l’essai 11. Classement et archivage 12. Audit de l’essai 13. Inspection de l’essai par les autorités compétentes 14. Gestion d’une suspicion de fraude II.2. Les 3 acteurs de la conduite d’un essai Promoteur - Obligations règlementaires (démarrage, conduite, arrêt) - Préparation des documents - Médicaments - Suivi des investigateurs - Gestion des données - Décisions sur effets indésirables - Classement et archivage II.2. Les 3 acteurs de la conduite d’un essai Promoteur Investigateur - Obligations règlementaires - Obligations règlementaires (démarrage, conduite, arrêt) - Préparation des documents - Médicaments - Disponibilité suffisante - Connaissances (médicament, protocole pré-requis) - Suivi des investigateurs - Equipe compétente - Gestion des données - Equipements disponibles - Décisions sur effets indésirables - Acceptation du suivi, de l’audit, - Classement et archivage et de l’inspection - Stockage correct du médicament - Tenue du dossier médical - Recueil du consentement - Respect du protocole II.2. Les 3 acteurs de la conduite d’un essai Promoteur Investigateur - Obligations règlementaires - Obligations règlementaires (démarrage, conduite, arrêt) - Préparation des documents - Médicaments - Disponibilité suffisante - Connaissances (médicament, protocole pré-requis) - Suivi des investigateurs - Equipe compétente - Gestion des données - Equipements disponibles - Décisions sur effets indésirables - Acceptation du suivi, de l’audit, - Classement et archivage et de l’inspection - Stockage correct du médicament Comité de protection - Tenue du dossier médical - Indépendance - Recueil du consentement - Examen final et continu des - Respect du protocole aspects de l’essai - Avis écrit II.2. Rédaction du protocole (ICH : International Conference on Harmonisation) En 15 points !!! Ref. Bonnes pratiques des essais cliniques A Spriet, T Dupin-Spriet Editions KARGER, 2004 II.2. Rédaction du protocole (ICH) 1. Informations générales - Promoteur Expert médical Investigateur II.2. Rédaction du protocole (ICH) 1. Informations générales - Promoteur Expert médical Investigateur 2. Informations de base et sur le produit - pré-requis pharmaceutique et pharmacologique Contenu du dossier des requis pré-cliniques pour une première administration à l’homme Partie pharmaceutique (document AFSSAPS 07/03) • Données essentielles à fournir – Substance active, Produit fini, Excipients – Produit et comparateur(s) – Référence à la pharmacopée, quand cela est possible • Justifier l’administration du produit à l’homme à ce stade de connaissance de qualité pharmaceutique – Stabilité disponible – Méthode analytique et sa validation – Connaissance des impuretés Contenu du dossier des requis pré-cliniques pour une première administration à l’homme Partie pharmacologique (ICH 6) - Pharmacologie Pharmacologie de sécurité Pharmacocinétique et toxicocinétique Toxicité par administration unique ou répétée Génotoxicité Toxicité de la reproduction et tolérance locale II.2. Rédaction du protocole (ICH) 1. Informations générales - Promoteur Expert médical Investigateur 2. Informations de base et sur le produit - pré-requis pharmaceutique et pharmacologique - justification de l’essai risques et bénéfices voie d’administration du produit, doses engagement à suivre les BPC description de la population étudiée références II.2. Rédaction du protocole (ICH) 3. Objectifs - Primaire (confirmatoire) Secondaires (exploratoire) Comparaison prévue : supériorité, équivalence, non infériorité II.2. Rédaction du protocole (ICH) 3. Objectifs - Primaire (confirmatoire) Secondaires (exploratoire) Comparaison prévue : supériorité, équivalence, non infériorité 4. Méthodologie - Critère principal et critères secondaires Plan expérimental II.2. Plan expérimental (experimental design) - Etude contrôlée ou non controlled study - Désimprégnation washout period - Randomisation, allocation aléatoire randomization - Ouvert, simple insu, ou double insu; lecture en aveugle, double observateur open, single blind, double blind; blinded reading, double observer - versus placebo et comparateur placebo, reference drug - Groupe parallèles, chassé-croisé, ou factoriel parallel, cross-over, factorial design A w.o. Essai en groupes parallèles B A A Essai en cross-over w.o. w.o. B B A 0 Plan factoriel 1 2 B 0 1 2 II.2. Rédaction du protocole (ICH) 3. Objectifs - Primaire (confirmatoire) Secondaires (exploratoire) Comparaison prévue : supériorité, équivalence, non infériorité 4. Méthodologie - Critère principal et critères secondaires Plan expérimental Médicament (description, dose, formulation, étiquetage…) Durée de l’essai Règles d’arrêt Comptabilité des produits Liste des variables enregistrées sur les formulaires de recueil II.2. Rédaction du protocole (ICH) 5. Sélection des sujets et retraits de l’essai - critères d’inclusion - critères de non inclusion (= exclusion) - arrêt prématuré de traitement ou de suivi II.2. Rédaction du protocole (ICH) 5. Sélection des sujets et retraits de l’essai - critères d’inclusion - critères de non inclusion (= exclusion) - arrêt prématuré de traitement ou de suivi 6. Conduite du traitement - traitement de l’essai (pour chaque bras) - traitements associés permis ou interdits - évaluation de l’observance II.2. Rédaction du protocole (ICH) 5. Sélection des sujets et retraits de l’essai - critères d’inclusion - critères de non inclusion (= exclusion) - arrêt prématuré de traitement ou de suivi 6. Conduite du traitement - traitement de l’essai (pour chaque bras) - traitements associés permis ou interdits - évaluation de l’observance 7. Evaluation de l’efficacité - choix des critères principaux et secondaires - description de l’instrumentation - méthode de calcul des réponses (indices composites..) - chronologie des évaluation (flow chart) II.2. Rédaction du protocole (ICH) 8. Evaluation de la tolérance - critères d’évaluation - mode de recueil des données - déclaration spontanée ou recueil systématique - examens systématiques - Effet indésirable grave (définition) - décès ou risque de décès - invalidité permanente - hospitalisation provoquée - situation jufée inquiétante (jugement médical) - procédures en cas d’effet indésirable - ouverture du code - arrêt de traitement - déclarations obligatoires - durée de surveillance II.2. Rédaction du protocole (ICH) 9. Statistiques - méthodes statistiques - calcul d’effectif et d’échantillon - niveau de significativité - critère d’arrêt de l’essai - données absentes, et (possiblement) falacieuses 9. Statistiques (suite) Calcul d’effectif (I) Exemple d’un essai en 2 groupes parallèles Objectif : déterminer n dans chaque groupe n = (ea+e2b)² 2 s²/D² avec e = écart réduit, s = variance de la différence et D = différence à mettre en évidence Pari optimiste : forte différence petit nombre de sujet Pari conservateur : faible différence grand nombre de sujets 9. Statistiques (suite) Calcul d’effectif (II) Exemple d’un essai en 2 groupes parallèles Objectif : déterminer n dans chaque groupe n = (ea+e2b)² 2 s²/D² a= risque de première espèce : probabilité de conclure à tort à l’existence d’une différence entre les 2 groupes en général a = 5% soit 0.05 b= risque de deuxième espèce : probabilité de conclure à tort à l’absence de différence entre les 2 groupes en général b = 10% soit 0.10 puissance de conclure AVEC RAISON à l’absence de différence entre les 2 groupes : 1.00 - 0.10= 0.90 II.2. Rédaction du protocole (ICH) 10. Documents-sources 11. Contrôles de qualité, assurance de qualité 12. Considérations éthiques - justification éthique de l’essai - soumission à un Comité d’Ethique - recueil du consentement éclairé (formulaires) 13. Circuits des données et archivages 14. Financement 15. Publications des résultats III. Exemple du développement d’un médicament anti-hypertenseur Rappel : l ’HTA • est un facteur de risque cardiovasculaire, au même titre que... • ...age, sexe (et ménopause), tabac, cholesterol LDL bas niveaux de cholestérol HDL, diabète… • ...expose à des complications cardiovasculaires - infarctus du myocarde - accident vasculaire cérébral - décès cardiovasculaires • et nécessite d’être traitée. Exemple d’un médicament vasodilatateur anti-hypertenseur Les 4 objectifs du développement : - Pharmacodynamie - Pharmacocinétique - Efficacité clinique - Tolérance Exemple d’un médicament vasodilatateur anti-hypertenseur, bloqueur du canal calcique lent, le JB007 (simulation) Entrée de Ca++ Blocage du canal calcique de type L (VOC) Relaxation de la cellule musculaire lisse vasculaire Baisse des résistances artérielles périphériques (RAP) Baisse de la pression artérielle PA = DC x RPT Diminution des évènements cardiovasculaires Exemple d’un médicament vasodilatateur anti-hypertenseur, bloqueur du canal calcique lent, le JB007 (simulation) Phase I : Efficacité clinique • Chez 16 volontaires sains, - aux doses de 25, 50, 75 et 100 mg - bonne tolérance clinique: - quelques céphalées à la dose de 100 mg - pas d ’hypotension orthostatique - pas de modification de l’ECG - bonne tolérance biologique (enzymes hépatiques…) Exemple d’un médicament vasodilatateur anti-hypertenseur, bloqueur du canal calcique lent, le JB007 (simulation) Phase I : Efficacité clinique • Chez 16 volontaires sains, - aux doses de 25, 50, 75 et 100 mg - bonne tolérance clinique: - quelques céphalées à la dose de 100 mg - pas d ’hypotension orthostatique - pas de modification de l’ECG - bonne tolérance biologique (enzymes hépatiques…) • Chez 10 volontaires sain, à la dose de 50 et 100 mg - biodisponibilité 80% - demi-vie d ’élimination 24 h - volume de distribution : 15 l/kg Effets antihypertenseurs du JB007 Phase IIa: Recherche d’activité et d’efficacité Etude contrôlée : - Randomisée, allocation aléatoire - En double insu - En groupe parallèles (25 patients par groupe) - Durant 15 jours - versus placebo et comparateur Critère de jugement : pression artérielle - mesurée au bras - sphygmomanomètre - pression artérielle systolique - pression artérielle diastolique Effets antihypertenseurs du JB007 Baisse de la pression artérielle (mmHg) chez l’hypertendu après 15 jours de traitement par JB007 cp à 50 mg 0 -2 -4 -6 -8 -10 -12 -14 -16 -18 -20 PAS PAD Placebo JB007 Preuve du concept Démonstration que les paramètres biologiques et/ou fonctionnels, témoignant de l’activité recherchée, sont modifiés par le médicament Définition en fait variable • Activité pharmacodynamique - Antihypertenseur vasodilatateur : - baisse de la pression artérielle chez l’hypertendu - ou démonstration d ’une baisse des résistances artérielles périphériques (RAP), ce qui nécessite de mesurer la pression artérielle moyenne (PAM) et le débit cardiaque (DC), car RAP = PAM/DC) Exemple d’un médicament vasodilatateur anti-hypertenseur Entrée de Ca++ Blocage du canal calcique de type L (VOC) Relaxation de la cellule musculaire lisse vasculaire Baisse des résistances artériolaires (RPT) Baisse de la pression artérielle PA = DC x RPT Diminution des évènements cardiovasculaires Effets antihypertenseurs du JB007 Modifications (%) de la pression artérielle moyenne (PAM), du débit cardiaque et des résistances artérielles périphériques après 15 jours de traitement par JB007 cp à 50 mg PAM = DC x RAP --> Effet vasodilatateur 5 0 -5 PAM Débit cardiaque Résistances -10 -15 -20 Placebo JB007 Effets antihypertenseurs du JB007 Phase IIa: - Recherche d’activité et d’efficacité - Propriétés pharmacocinétiques : comparaison aux autres antagonistes calciques Demi-vie d’élimination (h) diltiazem vérapamil nifédipine amlodipine JB007 2-7 7 2-3 35 24 Exemple d’un médicament vasodilatateur anti-hypertenseur Entrée de Ca++ Blocage du canal calcique de type L (VOC) Relaxation de la cellule musculaire lisse vasculaire Baisse des résistances artériolaires (RPT) Baisse de la pression artérielle PA = DC x RPT sur l’ensemble des 24h, de manière stable Diminution des évènements cardiovasculaires Effets antihypertenseurs du JB007 75 mg/j Baisse de la pression artérielle (mmHg), mesurée AVANT la prise du cp du matin, après 2 mois de traitement (n= 50 sujets par groupe) 4 0 -4 -8 PAD PAS P<0.01 -12 P<0.01 -16 -20 placebo JB007 Effets antihypertenseurs du JB007 Phase IIb: Relation effet-dose Etude contrôlée : - Randomisée, allocation aléatoire - En double insu - En groupe parallèles (30 patients par groupe) - Durant 2 mois - versus placebo Critère de jugement : pression artérielle - mesurée au bras - sphygmomanomètre - pression artérielle systolique - pression artérielle diastolique Effets antihypertenseurs du JB007 (simulation) Baisse de la pression artérielle (mmHg) après 2 mois de traitement par JB007 cp à 25, 50, 75 et 100 mg 0 * vs placebo -5 (P<0.05) -10 # vs JB 50 (P<0.05) * *# *# -15 * -20 -25 *# Placebo JB 25 JB 50 JB 75 *# JB 100 PAS PAD Effets antihypertenseurs du JB007 Phase III : Efficacité clinique • dose initiale et dose d’entretien • fréquence des prises • PIVOT : efficacité dans l’HTA du sujet d’âge moyen • Efficacité dans des groupes particuliers • PIVOT : comparaison aux anti-HTA de référence: - dans la classe - d’une autre classe Effets antihypertenseurs du JB007 75 mg/j Comparaison à un diurétique Baisse de la pression artérielle (mmHg), après 2 mois de traitement (n= 50 sujets par groupe) 4 P<0.01 0 -4 PAD PAS -8 -12 -16 P<0.01 P<0.01 P<0.01 -20 placebo JB007 diurétique Effets antihypertenseurs du JB007 75 mg/j Comparaison à un antagoniste des récepteurs de l’Ag II Baisse de la pression artérielle (mmHg), après 2 mois de traitement (n= 50 sujets par groupe) 4 P<0.01 0 -4 PAD PAS -8 -12 -16 P<0.01 NS P<0.01 -20 placebo JB007 ARA2 Développement des antihypertenseurs 4. Toutes les phases + Phase IV : Pharmacovigilance • Innocuité et tolérance • à court terme et à long terme : 6 mois, 1 an • dans diverses populations: âgé moyen : <60 ans 60-69 ans > 70 ans • décès • interruption de TT et évènements graves • modifications biologiques • grossesse et foetotoxicité • surdosage JB007 Tolérance au long cours (1 an) (simulation) Placebo 200 JB007 D Cholesterol (mmol/L) -0.09 -0.09 D Triglycerides (mmol/L) -0.08 -0.13 D Creatinine (mol/L) -0.8 +1.2 D Creat. clearance (mL/min) +0.5 -1.2 D Sodium (mmol/L) -0.3 -1.0 D Potassium (mmol/L) -0.01 -0.01 D Glucose (mmol/L) +0.19 +0.14 n 200 JB007 Tolérance au long cours (1 an) (simulation) Toux 6.5% Vertiges et troubles ORL Troubles gastrointestinaux Céphalées Placebo n = 200 JB007 n =200 2.2% 0.7% 1.4% 8.2 % 4.9 % 3.3 % 3.3 % Effets indésirables >3% dans au moins 1 groupe Exemple d’un médicament vasodilatateur anti-hypertenseur Après l’AMM Entrée de Ca++ Blocage du canal calcique de type L (VOC) Relaxation de la cellule musculaire lisse vasculaire Baisse des résistances artériolaires (RPT) Baisse de la pression artérielle PA = DC x RPT sur l’ensemble des 24h, de manière stable Diminution des évènements cardiovasculaires ?? Exemple d’un médicament vasodilatateur anti-hypertenseur Etude de prévention de morbidité-mortalité Essai thérapeutique * Titration to target blood pressure: <140 / 90 mmHg JB 150 mg + B 100 mg + autres** JB 150 mg + B 50 mg JB 150 mg Placebo JB 75 mg A 50 mg A 100 mg A 100 mg + B 50 mg A 100 mg + B 50 mg + autres** Day -14 Day Day -7 1 Mth 1 Mth Mth 2 4 Mth 6 Yr 1 Yr 1.5 Yr 2 Yr 2.5 Yr 3 Yr 3.5 Yr 4 Yr 5 Critère de jugement “combiné” : Proportion de patients subissant le 1°évènement (%) décès CV, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde (simulation) 16 14 A 12 10 JB007 8 6 4 2 Réduction de risque ajustée 30%, p=0.01 Réduction de risque non ajustée 25%, p=0.01 0 MOIS 0 6 12 18 JB007 (n) 4605 4524 4460 4392 Dahlöf B et al Lancet 2002;359:995-1003. 24 30 36 42 48 54 60 66 4312 4247 4189 4112 4047 3897 1889 901 IV. Rédaction du cahier d’observation Grandes règles TOUTES les données prévues dans le protocole figurent dans le CO TOUTES les données du CO étaient prévues dans le protocole Peu de questions ouvertes, mais OUI / NON Stylo bille NOIR Pages en triplicate (original du promoteur, copie de codage et de saisie, copie de l’investigateur) IV. Rédaction du cahier d’observation Contenu (si en bleu = pour chaque visite) 1. Caractères démographiques 2. Pathologies associées 3. Examens biologiques de base 4. Antécédents 5. Traitements associés IV. Rédaction du cahier d’observation Contenu (si en bleu = pour chaque visite) 1. Caractères démographiques 2. Pathologies associées 3. Examens biologiques de base 4. Antécédents 5. Traitements associés 6. Examen physique 7. Examens biologiques 8. Mesures faites à l’occasion du protocole 9. Evénements indésirables mineurs 10. Evénements indésirables majeurs IV. Rédaction du cahier d’observation Contenu (si en bleu = pour chaque visite) 1. Caractères démographiques 2. Pathologies associées 3. Examens biologiques de base 4. Antécédents 5. Traitements associés 6. Examen physique 7. Examens biologiques 8. Mesures faites à l’occasion du protocole 9. Evénements indésirables mineurs 10. Evénements indésirables majeurs 11. Mode d’emploi 12. Emplacement pour contre-étiquette 13. Recueil de signature