Physiopathologie, histoire naturelle et classification
publicité
Physiopathologie, histoire naturelle et résistance du VIH DIU VIH, Juin 2011 Introduction Famille des rétrovirus Virus enveloppé Infection chronique Réplication dans de nombreux tissus Responsable d’un déficit immunitaire Risque d’infections opportunistes Physiopathologie Modes de transmission Risque de transmission Système immunitaire normal • Protège l’organisme des agressions externes et internes notamment infectieuses • Organes lymphoïdes : moelle osseuse, rate, ganglions, thymus, sites lymphoïdes (TD), … • 2 mécanismes principaux/complémentaires – Cellulaire = : lymphocyte T, macrophages destruction des cellules malades/infectées récepteur de surface sur lymphocyte T: CD4 ++, CD8 (lymphocyte T killer), CD3 – Humorale = lymphocyte B production des Ac de « reconnaissance » ultérieure après premier contact avec Ag facilite la destruction cellulaire • lymphocyte T CD4 : rôle majeur de « coordination » entre les acteurs => CIBLE PRINCIPALE DU VIH Interaction VIH-CD4 Interaction co-récepteur VIH gp41 Ancrage gp120 VIH CD4 Attachement CXCR4 CCR5 CD4 gp41 CD4 Fusion Complète VIH Interaction HR1-HR2 Infection VIH : fusion membranaire Infection latente versus active Réplication continue du VIH dans les cellules CD4 + au sein des tissus lymphoïdes ganglions rate Circulation sanguine tissus lymphoïdes des muqueuses digestive et génitale Etapes initiales de l’infection VIH Diminution du nombre de CD4 Mécanisme du déficit immunitaire lié au VIH Valeur prédictive du niveau de réplication virale Histoire naturelle Histoire naturelle de l’infection Evolution naturelle Tuberculose pulmonaire, inf bactériennes Survenue des infections opportunistes en fonction du nombre de CD4 Progression de la maladie HIV Progresseurs typiques 7-10 ans 90 % Infection VIH <5 % <10 % Progresseurs rapides Non progresseurs à long terme <3 ans >10-15 ans CD4 normaux, stables Manifestations cliniques d’une primo-infection VIH 90% symptomatiques Sous-diagnostiquée – Faible suspiçion – Manque de tests diagnostiques rapides – Manque de reconnaissance de symptomes typiques Primo-infection VIH Eruption et fièvre un mois après la primo-infection Arthralgies, polyadénopathies, pharyngite, candidose buccale, meningoencephalite Sérologie peut encore être négative Tzanck negative Diagnostic différentiel d’une primo-infection VIH Mononucléose infectieuse Hépatite virale aigue Syphilis secondaire Angine à Streptocoque Primo-infection toxoplasme Infection respiratoire virale Infection chronique Niveaux relatifs Stabilisation charge virale 100,000 30,000 1000 Mois Primo-infection symptomatique Charge virale et CD4 sont des marqueurs de progression de la maladie Le niveau de stabilisation de la charge virale prédit la vitesse de progression de la maladie VIH Histoire naturelle du VIH 1000 800 Symptômes constitutionnels + 600 CD4 400 200 0 1 Infection 2 3 4 5 6 7 8 9 Temps en années 10 11 12 13 14 Pathogène opportuniste Hôte Agent pathogène Statut immunitaire de l’hôte Maladie Symptômes précoces Histoire naturelle de l’infection VIH 1000 800 + Constitutional Symptoms 600 Infections opportunistes précoces CD4 400 200 0 1 Infection 2 3 4 5 6 7 8 9 Temps en années 10 11 12 13 14 Tuberculose pulmonaire, candidose buccale Histoire naturelle de l’infection VIH-1 1000 800 Constitutional Symptoms + 600 Infections opportunistes précoces CD4 Infections opportunistes tardive 400 200 0 1 Infection 2 3 4 5 6 7 8 9 Temps en années 10 11 12 13 14 Tuberculose ganglionnaire Toxoplasmose cérébrale HIV, CD4 decline, complications Classification OMS Intérêts d’une classification Prise en charge – Rationalisation des stratégies Prophylaxies ARV Mais pas de prise en compte du taux de CD4 Collectif : données épidémiologiques – Évaluation / validation des stratégies – Comparaisons / partage d’expérience Stade I : 1. Asymptomatique 2. Lymphadénopathies généralisées Stade II: 3. Perte de poids, < 10% du poids corporel 4. Manifestations cutanéo-muqueuses mineures (dermatose séborrhéique, prurigo,mycoses unguéales, ulcérations buccales récurrentes, chéilite angulaire) 5. Zona dans les cinq dernières années 6. Sinusite bactérienne récurrentes Et/ou échelle de performance 2 : symptomatique, activité normale Stade III : 7. Perte de poids, > 10 % du poids corporel 8. Diarrhée chronique inexpliquée, > 1 mois 9. Fièvre prolongée non expliquée (intermittente ou constante) , > 1 mois 10. Candidose buccale (muguet) 11. Leucoplasie chevelue de la cavité buccale 12. Tuberculose pulmonaire 13. Infections bactériennes graves (c’est-à-dire pneumonie, pyomyositis) Et/ou échelle de performance 3 : alité < 50% du jour durant le dernier mois. Stade IV: 14. Syndrome cachectique dû au VIH 15. Pneumopathie pneumocystis carinii 16. Toxoplasmose cérébrale 17. Cryptosporidiose avec diarrhée > 1 mois 18. Cryptococcose extrapulmonaire 19. Maladie cytomégalovirus d’un organe autre que foie, rate ou nodule lymphatique (ex: rétinite) 20. Infection au virus Herpes simplex, mucocutanée (> 1 mois) ou viscérale 21. Leucoencéphalopathie multifocale progressive 22. Toute mycose endémique disséminée 23. Candidose de l’œsophage, de la trachée, des bronches Suite stade IV: 24. Mycobactériose atypique, disséminée ou pulmonaire 25. Septicémie à salmonelle non-typhoïdique 26. Tuberculose extrapulmonaire 27. Lymphome 28. Sarcome de Kaposi 29. Encéphalopathie VIH Et/ou échelle de performance 4 : alité < 50% de la journée durant le dernier mois. Classification OMS selon manifestations cliniques EXERCICE Exercice: classification OMS OMS 1 OMS 2 OMS 3 OMS 4 Effet des trithérapies antirétrovirales (HAART) sur l’histoire naturelle du VIH 29.4% 8.8% Incidence pour 100 PA Déclin des événements SIDA sous HAART (183 événements, 1457 PA) 40 35 30 25 20 15 10 5 0 -6 HAART 3 Mois Telenti et al. JAMA 9 15 Raison Déficit immunitaire = responsable de la mortalité et de la morbidité dans l’infection VIH HAART restaure l’immunité Effet du HAART sur les manifestations cliniques HAART MECANISMES DE RESISTANCE Les mutations de résistance aux antirétroviraux Relation directe entre réplication virale persistante en présence d’antirétroviraux et l’émergence de souches résistantes Citez les différents facteurs contribuant à une réplication virale sous traitement antirétroviral Mécanismes impliqués dans l’émergence des résistances Mécanisme de sélection des mutations de résistance (1) Le taux de réplication du VIH est très élevé ~ 109 nouvelles particules virales par jour Des erreurs de réplication peuvent survenir, résultant en erreurs dans le matériel génétique viral (faible fidélité de la transcriptase inverse) Mécanisme de sélection des mutations de résistance (2) La structure du virus répliqué est donc légèrement différent de celui du virus d’origine Certaines de ces mutations peuvent être neutres ou bien délétères. Certaines de ces mutations confèrent au virus une capacité réplicative accrue en présence d’antirétroviraux Notion de quasi-espèces Traitement efficace pas de réplication virale sous traitement Pas d ’émergence de résistance Traitement partiellement efficace Souche R Initialement efficace MAIS… mutants pré-existants sont sélectionnés et se répliquent car la réplication n’est pas entièrement contrôlée. How drug resistance arises How drug resistance arises. Richman, DD. Scientific American , July 1998 Emergence lente de résistance Exemple: AZT, DDI, D4T monothérapie Faible pression de sélection Barrière génétique élevée semaines Emergence rapide de résistance Exemple: 3TC, INNTI monothérapie Pression de sélection élevée Faible barrière génétique semaines Impact immunologique et virologique d’une mono/bi ou trithérapie Log HIV Delta CD4 0 90 80 -0,5 70 60 -1 50 40 -1,5 30 20 -2 10 -2,5 0 0 10 20 30 0 10 20 semaines jaune: ZDV+3TC+IDV. vert: IDV violet: 3TC+AZT 30 Résistance croisée Résistance croisée complète entre: – EFV et NVP – AZT et D4T Résistance croisée rare mais possible à tous les INTI touchant parfois également le ténofovir, après plusieurs lignes et plusieurs années de traitements par INTI Résistance aux IP cumulatif et progressif: plusieurs mutations majeures nécessaires pour acquérir une résistance croisée Méthodes de mesure de la résistance Phénotypage (méthode directe) Mesure la capacité réplicative du virus dans différentes concentrations d’antiretroviraux. Génotypage (méthode indirecte) Détecte les mutations conférant des résistances au niveau du génome viral (reverse transcriptase et protéase). Principaux paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre, utiles pour les ARV Mécanismes impliqués dans l’émergence des résistances Pour chaque facteur favorisant la réplication du virus sous traitement antirétroviral, proposez un moyen de l’éviter Non observance: débuter les ARV une fois le patient prêt, accompagnement actif simplification du traitement Posologie insuffisante: adapter au poids, pesée à chaque consultation, rechercher des vomissements ou une malabsorption Interactions médicamenteuses: vérifier scrupuleusement chaque nouvelle prescription, rechercher auto-médication Effet antiviral insuffisant: JAMAIS de mono ou bithérapie, JAMAIS d’association antagoniste : AZT + D4T attention aux schémas non recommandés en cas de charge virale élevée (AZT-3TC-ABC), ou non recommandés (TDF-3TC-ABC) s’enquérir de l’histoire thérapeutique avant tout switch thérapeutique La première ligne de traitement est souvent la seule disponible, il faut donc miser sur son succès !!! Merci de votre attention
