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Manifestations toxiques et effets indésirables des ARV Exposé et discussion Ministre de la Santé Publique et de la Population 1 Objectifs • Décrire les manifestations toxiques des ARV • Prévenir certaines manifestations toxiques • Revoir les médicaments antirétroviraux et leurs effets secondaires. • Prendre en charge les réactions toxi– médicamenteuses 2 Manifestations toxiques: définition C’est un ensemble d’anomalies cliniques, biologiques ou métaboliques lié à la prise d’antirétroviraux ou d’autres médicaments. 3 Base biologique de certaines manifestations toxiques • Altération du fonctionnement au niveau des mitochondries (centrale énergétique de la cellule) • Altération au niveau du métabolisme glucidique et lipidique • Réaction d’hypersensibilité • Myélotoxicité 4 Antirétroviraux disponibles en Haïti (en bleu) Inhibiteurs de transcriptase inverse INTI Abacavir (ABC) Didanosine (ddI) Emtricitabine (FTC) Lamiduvine (3TC) Stavudine (d4T) Zalcitabine (ddC) Zidovudine (ZDV, AZT) INtTI Funarate de Ténofovir Disoproxil (TDF) INNTI Delaviridine (DLV) Efavirenz (EFZ) Névirapine (NVP) Inhibiteurs de protéase (IP) Amprenavir (APV) Atazanavir (ATZ) Darunavir (DRV) Fosamprenavir (f-APV) Indinavir (IDV) Lopinavir/ Ritonavir(LPV/r) Nelfinavir (NFV) Ritonavir (RTV) Saquinavir (SQV) Tipranavir (TPV) Inhibiteurs de fusion (IF) Enfurtivide (EFV ou T-20 ) 5 Classification des manifestations toxiques et effets secondaires • Atteintes viscérales • Atteintes hématologiques • Troubles neurologiques et musculaires • Atteintes cutanées • Anomalies métaboliques • Anomalies osseuses 6 Atteintes viscérales • Pancréatite • Atteintes néphro-urologiques • Troubles de la fonction hépatique 7 Pancréatite Points de discussion: 1. Quelles sont les causes nonmédicamenteuses? 2. Quelles sont les causes médicamenteuses? 3. Quels sont les signes et symptômes? 8 Pancréatite: causes • Causes non-médicamenteuses Usage excessif d’alcool Hypertriglycéridémie Pathologies opportunistes • Causes médicamenteuses Non-ARV: Pentamidine, Sulfamides, Cyclines, Corticoïdes, Paracétamol, Opiacés ARV: Didanosine (ddI), Stavudine (d4T), Zalcitabine (ddC) 9 Pancréatite: conduite à tenir • Surveillance Surveillance étroite en cas d’utilisation des 3 « d » (ddI, d4T, ddC) Amylasémie ou, de préférence, lipasémie tous les 3 ou 4 mois si symptômes persistants • En cas de pancréatite clinique et élévation franche de la lipasémie: Soins de support: hospitalisation; hydratation; réintroduire l’alimentation dans la mesure du possible Arrêter tous les ARV jusqu’à la résolution des symptômes Arrêt définitif des INTI « dangereux » (les 3 « d »: ddI, d4T, ddC) 10 Atteintes néphro-urologiques Points de discussion: 1. Quelles sont les causes nonmédicamenteuses? 2. Quelles sont les causes médicamenteuses? 3. Quels sont les signes et symptômes? 11 Atteintes néphro-urologiques: causes • Causes non-médicamenteuses Déshydratation Glomérulonéphrite Obstruction urinaire Lithiase urinaire • Causes médicamenteuses Sulfadiazine, Cotrimoxazole Indinavir (IDV) 12 Atteintes néphro-urologiques: conduite à tenir Indinavir (IDV) • Type: L’insuffisance rénale obstructive ou la lithiase urinaire, sont dues à la cristallisation de l’IDV monohydrate dans les urines alcalines • Prévention: boire 2L d’eau ou plus par jour • Surveillance: Analyses de la créatinine sérique et des urines tous les 3 à 6 mois Augmenter les boissons Acidifier les urines (Vitamine C) • Que faire? Si le fonctionnement rénal ne se normalise pas, remplacer l’IDV par un autre ARV 13 Troubles de la fonction hépatique Points de discussion: 1. Quelles sont les causes non médicamenteuses? 2. Quelles sont les causes médicamenteuses? 3. Quels sont les signes et symptômes? 14 Troubles de la fonction hépatique : causes • Causes non médicamenteuses Usage excessif d’alcool Hépatites B ou C • Causes médicamenteuses Clarithromycine, Interféron, INH, Ketoconazole, Sulfamides, Acide valproïque, Facteurs de croissance Tous les INTI, INNTI, et IP 15 Troubles de la fonction hépatique: conduite à tenir • Surveillance: bilan hépatique Tous les 15 jours pendant le premier mois en cas de survenue de signes d’hypersensibilité ou d’atteinte hépatique Ensuite tous les 6 mois 16 Hépatotoxicité Grade 1 Transaminases (ALAT / ASAT) (SGOT/SGPT) X au dessus de la valeur normale (xN) 1-2.5xN 2 3 4 2.5-5xN 5-10xN > 10xN 17 Troubles de la fonction hépatique: conduite à tenir • Possibilité d’hépatite fulminante, d’élévation rapide des transaminases, ou d’hépatomégalie progressive, surtout avec la Névirapine (NVP), les médicaments « D » (ddI, d4T, ddC) et les IP • Que faire? Transaminases >2xN résultat isolé (Grade 2): suivi rapproché Transaminases >5xN (Grade 3 ou 4): arrêt immédiat de l’ARV responsable Transaminases >2xN (Grade 2) avec asthénie, anorexie, nausées, vomissements, ictère ou signes d’hypersensibilité: arrêt immédiat et définitif de l’ARV responsable 18 Insuffisance hépatique pré-existante • Contre-indications: En cas d’insuffisance hépatique préexistante sévère (TP < 50%), les INNTI (surtout NVP) sont contre-indiqués Ne jamais associer Indinavir (IDV) et Atazanavir (ATZ) • Que faire? Antécédent d’hépatite: prudence Insuffisance hépatique pré-existante légère ou modérée ou liée à une cirrhose: Diminution de la posologie d’Indinavir (IDV) à 600 mg TID (sans Ritonavir) Diminution de la posologie d’Atazanavir (ATZ) à 300 mg QD (sans Ritonavir) Hyper bilirubinémie mixte (sans conséquences): continuer le traitement 19 Anomalies hématologiques: cytopénies Points de discussion: 1. Quelles sont les causes non médicamenteuses? 2. Quelles sont les causes médicamenteuses? 3. Quels sont les signes et symptômes? 20 Cytopénies: causes • Causes non-médicamenteuses Leucémie Insuffisances nutritionnelles • Causes médicamenteuses Médicaments non-ARV: cotrimoxazole, hydroxyurée, ganciclovir ARV: Zidovudine (AZT), Indinavir (IDV) 21 Cytopénies: conduite à tenir Zidovudine (AZT) • Type: Anémie centrale ou neutropénie centrale • Contre-indications de l’AZT : Hémoglobine (Hg) <7.5g/dl Polynucléaires neutrophiles (PN) <750/ mm3 • Surveillance: Hémogramme après 1 mois puis tous les 3-4 mois. • Que faire? Remplacer l’AZT par un autre INTI Transfusion sanguine Erythropoïétine seulement si associée à une insuffisance rénale ou une chimiothérapie. 22 Troubles neurologiques et musculaires • Neuropathies périphériques • Atteintes neurologiques centrales • Atteintes musculaires 23 Neuropathies périphériques • Causes: Cytopathie mitochondriale aggravée par l’association des médicaments « D » (ddI, D4T, ddC) • Prévention Ne pas associer les « D » Eviter les facteurs aggravants (alcool, médicaments neurotoxiques) • Surveillance Signes fonctionnels, examen clinique • Que faire? Arrêt rapide des INTI Antalgiques Vitamines 24 Atteintes neurologiques centrales Efavirenz (EFV) • Vertiges, insomnie, somnolence, trouble de la concentration, cauchemars. • Prévention: Prendre l’EFV au coucher Informer le patient du caractère résolutif en 2 à 4 semaines le plus souvent Ne pas conduire les premiers jours du traitement • Que faire? Continuer l’Efavirenz (EFV). Donner un somnifère si insomnie. Réactions psychotiques, dépression aigue sévère: Arrêt définitif de l’Efavirenz (EFV) 25 Atteintes musculaires Zidovudine (AZT) Prévention: • Ne pas associer l’AZT + une statine Surveillance: • Surveillance étroite du patient • Si les myalgies sont présentes, demander faire un test de créatine phosphokinase (CPK) En cas de myalgie avec élévation nette des CPK: • Remplacer l’AZT par un autre INTI 26 Atteintes cutanées • Eruption maculo-papuleuse (avec ou sans fièvre) • Syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) • Syndrome de Stevens Johnson (ectodermose pluriorificielle) • Autres manifestations 27 Degré de sévérité des réactions cutanées Grade 1: Rash maculaire localisé Grade 2: Rash maculo-papulaire ou morbilliforme diffus Grade 3: Rash maculaire, maculo-papulaire ou morbilliforme diffus avec vésicules ou un nombre limité de lésions bulleuses ou d’ulcérations superficielles unilatérales au niveau de la membrane muqueuse. Léger Modéré Sévère Grade 4: Menaçant le pronostic vital Lésions bulleuses généralisées ou extensives, ou ulcération des membranes muqueuses atteignant 2 ou plusieurs muqueuses, ou encore, nécrolyse épidermique toxique Source: ACTG Grading Severity 28 Eruption légère due à la Nevirapine (NVP) Source: Dr. Jeffrey Edwards 29 Toxicité sévère à la NVP: Syndrome Stevens Johnson Source: Dr. Jeffrey Edwards 30 Toxicité sévère à la NVP: Syndrome Stevens Johnson Source: Dr. Jeffrey Edwards 31 Toxicité sévère à la NVP: Syndrome Stevens Johnson Source: Dr. Jeffrey Edwards 32 Ectodermose pluriorificielle Source: Dr. Jeffrey Edwards 33 Syndrome Lyell Source: Dr. Jeffrey Edwards 34 Réactions d’hypersensibilité Causes médicamenteuses: • Névirapine (NVP) • Abacavir (ABC) Réactions typiques: fièvre, rash, nausée, vomissement, diarrhée, fatigue, malaise, hypotension, oedèmes Réactions atypiques: toux, dyspnée, douleur abdominale, douleur musculaire ou articulaire Que faire? Arrêt immédiat et définitif de la NVP ou l’ABC 35 Atteintes cutanées: conduite à tenir Grade 1-2: Surveillance étroite Maintient du traitement Grade 3: Arrêt du traitement Léger Modéré Sévère Grade 4: Arrêt définitif du traitement Menaçant le pronostic vital 36 Atteintes cutanées: ARV à risque • Efavirenz (EFZ) Réaction croisée avec la Névirapine (NVP) 30-50% • Indinavir (IDV) Réactions cutanées peu fréquentes et non sévères Sécheresse cutanée, lèvres sèches, dépilation, ongles incarnés: traitements locaux 37 Atteintes cutanées: ARV à risque Abacavir (ABC) • Que faire? Consultation tous les 15 jours durant les 2 premiers mois Eruption isolée: surveillance rapprochée pour déceler signes d’hypersensibilité Eruption + signes d’hypersensibilité: Arrêt immédiat et définitif de l’ABC 38 Atteintes cutanées: ARV à risque Nevirapine (NVP) • 1 seul comprimé par jour durant les 14 premiers jours • Bilan clinique et hépatique tous les 15 jours durant le premier mois Que faire? • Atteinte cutanée isolée durant les 14 premiers jours: Ne pas augmenter la dose tant que l’éruption persiste Surveiller étroitement • Atteinte cutanée isolée: Suivi rapproché pour détecter une aggravation • Eruption + signes d’hypersensibilité: Arrêt immédiat et définitif de la NVP 39 Atteintes cutanées: autres manifestations Hyperpigmentation • Troubles de la pigmentation augmentent chez les patients infectés par le VIH • Les ongles, les paumes, les plantes des pieds • Surtout avec l’AZT Cheveux • Grisonnement et amincissement des cheveux, alopécie • Surtout avec 3TC et IDV 40 Atteintes cutanées: autres manifestations • Apparition de bandes longitudinales ou transversales sur les ongles 41 Anomalies métaboliques • Troubles du métabolisme lipidique • Syndrome lipodystrophique • Troubles du métabolisme glucidique • Acidose lactique 42 Troubles du métabolisme lipidique • Causes médicamenteuses: Tous les ARV (notamment les IP) • Hypertriglycéridémie: Incidence chez 1570% des patients Triglycérides < 5gm/L: Pas de traitement Triglycérides > 5gm/L: Mesures diététiques Triglycérides > 10gm/L: Fibrates • Hypercholestérolémie LDL-C > 1.30 mg/L et facteur de risque associé: statines LDL-C > 1.60 mg/L : Statines HDL-C < 0.35 mg/L : Fibrates 43 Syndrome lipodystrophique • Définition: Anomalie de la distribution corporelle de la masse graisseuse Lipo atrophie (Partie périphérique du corps) Lipo hypertrophie (au niveau du tronc surtout) Syndrome mixte • Epidémiologie: Prévalence varie de 18 - 70 % des patients sous ARV 50 % des patients développent une lipodystrophie après 1 - 2 ans d’exposition à une multi thérapie comportant un IP Tous les ARV notamment les IP et les INTI Facteurs favorisants: âge, sexe, ancienneté et sévérité de la maladie, durée cumulée des traitements ARV 44 Lipodystrophie : « Bosse de bison » Source: Dr. Jeffrey Edwards 45 Lipodystrophie : Abdomen Avant TAR 4 mois après TAR Source: Dr. Stefan Mauss 46 Lipoatrophie Source: Dr. Jeffrey Edwards 47 Troubles du métabolisme lipidique : conduite à tenir • Surveillance: Bilan cardio-vasculaire dès l’initiation du traitement Bilan lipidoglucidique tous les 6 mois Agir sur les autres facteurs de risque (tabac, surpoids, hypertension) • Que faire? Vérifier l’absence de surdosage en IP Considérer l’arrêt de l’IP et le remplacer par la Névirapine (NVP), l’Efavirenz (EFV), l’Abacavir (ABC) ou l’Atazanavir (ATZ) 48 Troubles du métabolisme glucidique • Epidémiologie: Tous les inhibiteurs de protéase (IP), surtout l’Indinavir (IDV) Intolérance au glucose 27 - 30% des patients traités Hyperinsulinisme: plus de 40% Diabète de type II: 5 a 10% • Que faire? Glucose < 10gm/l: pas de traitement Glucose de 1.10 - 1.26gm/l: mesures diététiques Glucose de 1.26 - 1.40gm/l: Metformine Glucose > 1.40gm/l: avis d’un spécialiste 49 Acidose lactique: physio-pathologie INTI inhibent l’ADN polymérase mitochondriale qui cause la déviation du catabolisme glucidique vers l’acide lactique Stacpoole, P. W et al. Arch Dis Child 1997;77:535-541 Copyright ©1997 BMJ Publishing Group Ltd. 50 Acidose lactique • Risque avec tous les INTI et/ou la metformine • Acidose lactique: hyperlactatémie > 2 mmol/L Amaigrissement inexpliqué, nausées, vomissements, douleurs intestinales, faiblesses et crampes musculaires, asthénie marquée Surveillance clinique, dosage des bicarbonates • Acidose lactique aigue: hyperlactatémie > 5 mmol/L Dyspnée, tachycardie, douleurs abdominales, défaillance multi viscérale, hypothermie, coma Arrêt des ARV et hospitalisation d’urgence Perfusion de soluté salé isotonique (pas de glucose) Alcalinisation prudente 51 Prise en charge de l’acidose lactique: analyse de lactatemie non-disponible Présumer acidose lactique chez un patient: - Sous TAR depuis > 4mois; - Dont le régime TAR contient d4T, ddI ou AZT; - Qui a au moins 3 des symptômes suivants depuis plus de 3 jours: fatigue; malaise; faiblesses; douleurs abdominales; difficultés respiratoires/hyperventilation; nausées; vomissements; perte de poids - Chez qui il n’y a pas de raison apparente à la survenue de ces symptômes. Etablissez la sévérité des symptômes Léger (grade 1) Traiter les symptômes; Continuer le TAR sans changements; Suivi dans 1 semaine Non Amélioration a la visite de suivi? Oui Acidose lactique peu probable Continuer le TAR sans changements Modéré (grade 2) Sévère (grade 3 ou 4) Arrêter les ARV Traiter les symptômes Analyses (référer si nécessaire): bilan rénal, bilan hépatique, enzymes pancréatiques Consulter avec expert Suivi dans 2-3 jours Non Suivi: amélioration clinique ET analyses normales? Arrêter les ARV Hospitaliser & soins de support jusqu’à amélioration de l’état clinique Analyses (référer si nécessaire): bilan rénal, bilan hépatique, enzymes pancréatiques Consulter expert à propos de l’initiation du TAR lorsque les symptômes ont complètement disparus Oui Reprendre le TAR lorsque les symptômes ont complètement disparus; Eviter ddI, d4T, ddC et AZT dans le nouveau traitement 52 Atteintes osseuses • Ostéopénie, ostéoporose et nécrose avasculaire • Surtout avec les régimes contenant des IP • Facteurs de risque • Plus de recherche est nécessaire pour mieux comprendre l’étiologie, les facteurs de risque et la prévention des atteintes osseuses 53 Analyses pour le diagnostic des manifestations toxiques • Très limité en Haïti Hémogramme Créatinine Transaminases Amylase Lipase Analyse des urines 54 Prévention des manifestations toxiques • Retarder le traitement au stade d’immunosuppression (CD4 < 200 ou manifestations cliniques évidentes) • Antioxydants: efficacité non prouvée • Les stéroïdes ne sont pas nécessaires dans la prévention des manifestations causées par la NVP, ABC ou l’EFV 55 Questions de révision • A partir de quel grade d’hépatoxicité faut-il changer de régime thérapeutique? • Comment peut-on diagnostiquer l’acidose lactique en Haïti? • Quels sont les signes et symptômes d’hypersensibilité et quels sont les médicaments ARV le plus souvent responsables? • Quelle est la conduite à tenir en cas d’hypersensibilité aux ARV? 56 Points à retenir • Les manifestations toxiques représentent un défi dans l’utilisation des ARV • Les manifestations toxiques des ARV sont gérables et réversibles si le personnel soignant les reconnaît au moment opportun • La gestion des manifestations toxiques suppose un dialogue entre le patient et l’équipe soignante. 57 Points à retenir (suite) • Vu les moyens diagnostiques paracliniques disponibles en Haïti, l’identification des paramètres biologiques des manifestations toxiques reste limitée • La clinique seule ne suffit pas, mais reste un outil indispensable pour le diagnostic des manifestations toxiques en Haïti 58
