DIU Bujumbura 2008 Infection par les virus des hépatites B et C / Co-infection VIH DIU de Bujumbura Novembre 2008 Dr Cédric Arvieux – CHU de Rennes – Université de Rennes 1 Remerciements : Pr Lionel Piroth, Dijon – Pr Gilles Pialoux, Paris – Pr Olivier Bouchaud 1 DIU Bujumbura 2008 Qu’est - ce que le VHB? 2 DIU Bujumbura 2008 LE VIRUS DE L’HEPATITE B Virus ADN double brin Cible principale: hépatocytes Retrouvé dans le sang et les liquides biologiques plus « infectant » que le VIH (100 fois +?) Transmission • Sang, rapports sexuels • Mère-enfant 3 DIU Bujumbura 2008 TERMINOLOGIE Antigène HBs: • • Antigène de surface du VHB Indique une infection active Antigène HBc • • Antigène du core du VHB Détecté seulement dans le foie Antigène HBe • • Si positif, témoigne d’une infection VHB active Absent ou plus rare chez les patients ayant des mutations précore et du core 4 DIU Bujumbura 2008 LE VIRUS DE L’HEPATITE B Génotype Distribution A Europe du Nord, Afrique, USA B et C Asie, USA D Europe du Sud, Moyen Orient, USA E Afrique F et H Amérique centrale et du Sud G Afrique 5 DIU Bujumbura 2008 CO-INFECTION VIH-VHB Quelles conséquences? 6 DIU Bujumbura 2008 HISTOIRE NATURELLE DE L ’INFECTION PAR LE VHB Hépatite B aiguë 90% asymptomatique 10% symptomatique (1/1000=fulminante) Contamination Infection chronique VHB Porteur Ag HBs chronique 3% 10% Hépatite B 7% chronique +/- active 90% Guérison 3-5%/an Cirrhose CHC 7 DIU Bujumbura 2008 HISTOIRE NATURELLE DE L ’INFECTION PAR LE VHB IMMUNO-TOLERANCE IMMUNOACTIVATION NON REPLICATION 8 DIU Bujumbura 2008 HISTOIRE NATURELLE très variable Influencée par: • Le degré de réplication virale • La présence de mutations • L’âge de l’hôte • Le sexe • La réponse immunitaire • Les comorbidités (alcool, coinfections virales) Fattovitch Sem Liv Dis 2003; 23: 47-58 9 DIU Bujumbura 2008 FACTEURS DE GRAVITE Corrélation réplication virale et cirrhose Corrélation réplication virale et cancer Ne pas oublier la co/sur infection delta Iloeje U, Gastroenterology 2006: 678-686 10 DIU Bujumbura 2008 CO-INFECTION VIH-VHB Et le VIH dans tout ça? 11 DIU Bujumbura 2008 FACTEURS DE GRAVITE VHB si VIH Plus fréquent Plus grave Guérissant spontanément moins souvent Plus difficile à traiter 12 DIU Bujumbura 2008 HISTOIRE NATURELLE HEPATITE B chez les patients VIH positifs Hépatite B aiguë Contamination Infection chronique VHB + 90% asymptomatique 10% symptomatique (1/1000=fulminante) >20% 10% + 90% Guérison Hépatite B chronique -+/- active ++/- fibrosante 3-5%/an Cirrhose + CHC 13 DIU Bujumbura 2008 Hépatite B chronique chez les sujets VIH+: facteurs prédictifs de sévérité Facteurs généraux / liés au VHB •Age avancé •ADN VHB et AgHBe+ •Génotype VHB G Cofacteurs liés au VIH •CD4 bas, durée de l’infection par le VIH •Exposition à l’efavirenz Cofacteurs non liés au VIH •VHC et/ou alcool>40g/jour •Hépatite delta •Hépatotoxicité médicamenteuse: Anti TB 14 DIU Bujumbura 2008 IMPACT VIH SUR CIRRHOSE VHB 100 90 VIH négatif VIH positif, CD4 VIH positif, CD4 % de cirrhoses 80 70 Age > 33 ans , RRx4,6 CD4 < 200/mm3 , RRx4,6 Forte AH , RRx1,27 Pas de Trt IFN, RRx2,63 > 200/mm3 < 200/mm3 60 50 40 p=0.005 30 20 10 0 0 1 2 3 4 5 6 Suivi (années) 7 8 9 10 Di Martino V et al. Gastroenterology 2002; 123: 1812-1822 15 DIU Bujumbura 2008 CO-INFECTION VIH-VHB Traiter: pour quoi faire? 16 DIU Bujumbura 2008 Corrélation réponse virologiqueclinique Réduction charge virale (ADN VHB) et efficacité clinique • Copies/mL • • • • <100 000 <10 000 <1 000 <seuil corrélation clinique → → → → moins d’inflammation hépatique Réponse durable (perte AgHBe) Moindre risque de résistance Clairance du VHB possible 17 DIU Bujumbura 2008 CO-INFECTION VIH-VHB Traiter: avec quoi? 18 DIU Bujumbura 2008 Traitements anti-VHB Traitements antiviraux Lamivudine Traitements immunomodulateurs Interferon Emtricitabine Ténofovir Adefovir Entecavir 19 DIU Bujumbura 2008 CO-INFECTION VIH-VHB Traiter: comment faire? 20 DIU Bujumbura 2008 Puissance, barrière génétique… et stratégie: mieux cibler? Besoin ou non d’un traitement antirétroviral? HAART = une épée à double tranchant • • • • • Double activité anti-VIH et VHB Suppression réplication VHB Prévention de nouvelles infections Amélioration histologique Prévention de la progression de la maladie hépatique Mais réactivations parfois sévères Rebond virologique Arrêt du traitement anti-VHB Séroconversions anti HBs et/ou anti HBe avec ou sans flambée hépatitique Flambées hépatitiques sans séroconversion 21 DIU Bujumbura 2008 Recommandations France rapport d’experts 2008 Patients sans indication de traitement anti-VIH Pas de traitement anti-VIH ADN VHB ADN VHB < 2000 UI/ml ADN VHB > 2000 UI/ml* ALAT ALAT normales Pas de traitement Surveillance ALAT tous les 6 à 12 mois Surveillance ALAT tous les 3 mois Evaluation histologique Traitement si lésions ** ALAT élevées Peg-IFN (si facteurs favorables de réponse)*** Adéfovir + Telbivudine ( si ADN VHB + S24) Adéfovir + Telbivudine d’emblée**** 22 Recommandations France rapport d’experts 2008 DIU Bujumbura 2008 Patients ayant une double indication VIH VHB Patient initiant un traitement anti-VIH Patient déjà sous traitement anti-VIH ADN VHB > 2000 UI/ml Pas de Résistance à la lamivudine Résistance à la lamivudine Multithérapie incluant ténofovir + lamivudine / emtricitabine Substituer un INTI par ténofovir* ou ajouter ténofovir ADN VHB < 2000 UI/ml Cirrhose Multithérapie Au choix** Multithérapie incluant ténofovir + lamivudine / emtricitabine Multithérapie incluant ténofovir + lamivudine / emtricitabine 23 DIU Bujumbura 2008 CO-INFECTION VIH-VHB Ne pas oublier la vaccination ++++ 24 DIU Bujumbura 2008 Le VHC 25 DIU Bujumbura 2008 Prévalence mondiale du VHC chez les patients infectés par le VIH France 26 % En 2004 United States 30% Spain 50% Europe 33-34 % Asia 26% Afrique 4%? 26 DIU Bujumbura 2008 La progression de la maladie hépatique Foie Normal Hepatite minime Hépatite sévère Cirrhose 27 DIU Bujumbura 2008 Co-infection VIH-VHC : Histoire naturelle Recidive post TH + Délai médian =7 = à 25 Délai médian 38 ans Contage Hépatite aiguë transplantation Hépatite chronique Cirrhose Cirrhose compliquée F4 Cancer CHC F0F1 F2 F3 Guérison spontanée + + + + Décès lié à la cirrhose 28 Prévalence de la cirrhose chez les patients VIH DIU Bujumbura 2008 Impact des co-infections 70 60 50 (%) 40 30 20 10 0 VHB VIH seul VHC VHB-VHC VHB-VHD-VHC Castellares et al., J Viral Hepat 2008;15:165-72 29 DIU Bujumbura 2008 Elévation des ALT/AST chez les patients VIH+ Hépatites virales HCV- HBV - HDV - HAV Antirétroviraux Infections opportunistes Cholangiopathie OH IVDU Reconstitution immunitaire Autres ??? Troubles métaboliques (NASH) Diabètes- Dyslipidémie Autres médications 30 DIU Bujumbura 2008 ARV Restauration immune (Si CD4 preTr <100 ???) Toxicité Directe ARV (nNRTI ?) Pas de ARV Immuno dépression Fibrose HCV, HBV Stéato-hépatite Mitochondriopathie HCV NRTI Syndrome dysmétabolique • Insulino-résistance • Dyslipidémie – Diabète HCV (G3) IP 31 DIU Bujumbura 2008 Stéatose et co-infection VIH/VHC • 40 - 67 % des cas ? • Sous-estimée • Sévère = 7 % ? • Multifactorielle • Traitement ?? • Microvésiculaire • Macrovésiculaire Sulkowsky, AIDS, 2005; BaniSadr, AIDS 2006; Castéra et al., Lemoine et al., Marks et al, Agarwal et al, AASLD, 2004 32 DIU Bujumbura 2008 Traitements anti-VHC Traitements antiviraux Ribavirine Traitements immunomodulateurs Interferon 33 DIU Bujumbura 2008 VIH-VHC, recommandations 2007 Paramètres virologiques et histologiques nécessaires en vue d’un traitement anti-VHC Sérologie VHC+ / ARN VHC+ Génotype 2, 3 1, 4 Charge virale VHC Faible* Elevée Fibrose hépatique Tests non invasifs FibroScan® * Faible charge virale : < 500 000 – 800 000 UI/ml Recommandation : les tests non invasifs (FibroScan® et marqueurs sériques) prédisent de manière fiable la fibrose hépatique dans la plupart des cas, permettant d’éviter le recours systématique à la biopsie hépatique Concordant Marqueurs biologiques Discordant Biopsie hépatique Soriano V, Puoti M, Sulkowski M. AIDS. 2007;21:1073-89 34 DIU Bujumbura 2008 Réponse virologique prolongée (RVP) chez des patients infectés ou non par le VIH traités par ribavirine (RBV) à dose faible ou adaptée au poids APRICOT (RVP globale 40 %) PRESCO FRIED (RVP globale 50 %) (RVP globale 56 %) 76 % 72 % 62 % 40 29 % 30 50 40 Patients (%) Patients (%) Patients (%) 50 36 % 30 50 40 30 20 20 20 10 10 10 n= 0 176 Géno 1 191 95 Géno 3 0 Géno 1 152 Géno 3 46 % 298 0 Géno 1 140 Géno 3 48 sem. de traitement 24, 48 ou 72 sem. de traitement 48 semaines de traitement VIH+, faible dose de RBV (800 mg/j) VIH+, dose de RBV adaptée au poids (1000-1200 mg/j) VIH-, dose de RBV adaptée au poids 35 DIU Bujumbura 2008 Durée optimale de traitement chez les patients co-infectés VIH-VHC en fonction de la réponse virologique à S4 et du génotype Recommandations S4 S12 S48 S24 S72 24 semaines de traitement * G2/3 ARN VHC G1/4 ARN VHCChute de la charge VHC > 2 log UI/ml ARN VHC + G2/3 G1/4 ARN VHC+ Chute de la charge VHC < 2 log UI/ml 48 semaines de traitement 72 semaines de traitement Stop Stop * Si charge VHC initiale faible et fibrose hépatique minime ; 48 semaines chez les autres patients 36 DIU Bujumbura 2008 Mécanismes de la toxicité hépatique des antirétroviraux Toxicité mitochondriale • analogue nucléosidiques (didanosine, stavudine) • survenue après exposition prolongée Hypersensibilité • névirapine, abacavir, efavirenz • survenue précoce (habituellement dans les 12 premières semaines) • souvent associée à un rash cutané • liée à l’HLA ; non favorisée par le VHC ou le VHB Toxicité directe • anti-protéases et analogues non-nucléosidiques • variable en fonction de la molécule (NVP plus hépatotoxique que EFV) • effet dose-dépendant Reconstitution immunitaire • observée au cours de l’hépatite B dans le 1er mois suivant l’initiation du traitement antirétroviral 37 nNRTI’s NRTI’s amprenavir saquinavir mesylate saquinavir ritonavir indinavir nelfinavir zalacitabine zidovudine abacavir didanosine lamivudine + zidovudine lamivudine stavudine delavirdine efavirenz nevirapine DIU Bujumbura 2008 Tolérance hépatique des ARV Déclarations “d’hépatites” aux ARV (FDA Database : 1996-2000 ) Taux de déclaration [Pts/TR*10000] 4 2 0 IPs 38 DIU Bujumbura 2008 Durée (médiane) estimée de cirrhose VHC : influence des IP et de l’alcool IP (HAART) Alcool <50g/j CD4>200/µL IP Alcool >50g/j CD4<200/µL 0 10 20 30 40 50 60 années 39 Benhamou Y et al. Hepatology 2001. DIU Bujumbura 2008 En pratique au Burundi en l’absence d’interferon et ribavirine Dans tous les cas : • obtenir arrêt de l’alcool • limiter / éviter les hépatotoxiques (dt paracétamol en excès) • traiter la maladie VIH si indication • vacciner contre HBV si marqueurs NEG Si hépatite B connue • co-traiter VIH / VHB • ne pas arrêter brutalement un ARV anti-HBV 40