Pandémie de grippe aviaire : préparation de l`hôpital Robert Debré

Virus de la grippe
et
Pandémie grippale
Dr Claire Deback
Service de Virologie
Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière
Dr C. DEBACK
IFTAB 2009
1
Objectifs
• Comprendre le risque de pandémie de grippe
• Comprendre les conséquences d’une pandémie
• Connaître le plan national « Pandémie »
• Connaître les mesures à mettre en place dans son établissement
• Savoir se protéger sur son lieu de travail
• Savoir où trouver les informations pertinentes
Dr C. DEBACK
IFTAB 2009
2
Plan
• Pourquoi se préparer :
– Données virologiques
– Données épidémiologiques
• A quoi se préparer :
– Modèle épidémiologique
– Données cliniques
• Traitement et prévention :
– Mesures symptomatiques
– Antiviraux
– Vaccin
Dr C. DEBACK
IFTAB 2009
3
Remarques
• Nous n’avons pas toutes les réponses:
– Données inconnues (virologiques, épidémiologiques…)
– Données insuffisantes (cliniques, thérapeutiques…)
– Données en cours d’élaboration (éthique, organisation de la
société…)
• Mais, nous disposons de:
– 50 ans de surveillance mondiale de la grippe (OMS)
– 10 ans de connaissances exponentielles sur la grippe aviaire
– SARS
Dr C. DEBACK
IFTAB 2009
4
Remarques
• Ces réponses permettent de
construire un plan d’action :
– Qui réduira avec certitude l’impact
individuel, social et économique
de la pandémie
– Qui évoluera et s’améliorera avec
le temps
Dr C. DEBACK
IFTAB 2009
5
Pourquoi se préparer :
Données Virologiques
Dr C. DEBACK
IFTAB 2009
6
Virus de la grippe
– Orthomyxovirus
– ARN (8 segments)
– Enveloppe
– Hémagglutinine : adhésion
H : 15 variantes (H1…H15),
– Neuraminidase (sortie).
N : 9 variantes (N1…N9).
– Combinaison H & N =
détermine le sous-type (H1N1,
H3N2…).
Dr C. DEBACK
IFTAB 2009
7
Virus de la grippe : réplication
Neuraminidase
Hémagglutinine
ARN messager
Ribosome cellulaire
ARN viral
Acide sialique
Protéines
virales
Endosome
Noyau
Dr C. DEBACK
IFTAB 2009
Copies d ’ARN viral
8
Les réservoirs des virus de la grippe
transmission
par voies
respiratoire
et digestive
oiseaux = réservoir principal
Dr C. DEBACK
IFTAB 2009
9
Virus de la grippe
– Sensibilité :
•
•
•
•
pH extrêmes, chaleur (< 1 min à 70°C)
Oxydants (eau de Javel)
Solvants des lipides (alcool)
Désinfectants
– Survie :
• 1 semaine à 20°C
• 1 mois dans les fientes
• 2 mois dans l’eau
Dr C. DEBACK
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10
Grippes humaines
• Sous-type humains de grippe A :
– Réplication : appareil respiratoire
– Diffusion extra-respiratoire : exceptionnelle
– Pneumopathie virale < pneumopathie bactérienne (surinfection)
– Sujets fragiles (maladie respiratoire chronique, déficit immunitaire,
personnes âgées)
– Transmission inter humaine : gouttelettes (> 5 µm) & contact ;
transmission de type « air » (particules < 5 µm) : suspectée, non
démontrée
Dr C. DEBACK
IFTAB 2009
11
Virus grippaux : évolution
– Mutations permanentes de l’ARN = erreurs de
recopiage
à chaque cycle d’infection
• Glissement antigénique : permanent - immunité
antérieure (post-infectieuse ou post-vaccinale)
devient moins efficace.
• Cassure antigénique : exceptionnelle - immunité
antérieure inefficace.
Dr C. DEBACK
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12
GRIPPE SAISONNIÈRE
MUTATIONS
Type A
sous-type H1N1
A/New Caledonia/20/99
sous-type H3N2
A/California/7/2004
sous-type H1N2
A/New-Caledonia/20/99 A/Panama/2007/99
Type B
B/Malaysia/2506/2004
H
N
ANTICORPS
Dr C. DEBACK
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13
CASSURE ANTIGÉNIQUE:
émergence d’un virus grippal pandémique
Influenza ward N°1, US Army camp
hospital N°45
Aix-les-Bains, France
NOUVEAU SOUS-TYPE
de VIRUS GRIPPAL de TYPE A
Dr C. DEBACK
IFTAB 2009
H
N
ANTICORPS
14
PANDEMIES ET EPIDEMIES DANS LE TEMPS
Pandémie
Pandémie
Période interpandémique
Epidémie
Epidémie
Niveau moyen d’anticorps
dans la population
Incidence de la maladie
Incidence de la grippe
Taux moyen d’anticorps dans la population anti-A HxNx
Taux moyen d’anticorps dans la population anti-A HyNy
10 à 30 ans
1
Temps (années)
Introduction
d’un virus
hypothétique
A HxNx
Dr C. DEBACK
Variation mineure :
« Glissement »
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Variation majeure :
« Cassure »
15
oiseau
H2N2
porc
oiseau
H3Nx
porc
oiseau
porc ?
oiseau
oiseau
Dr C. DEBACK
oiseau
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H7N7
H5N1
16
2003 2003
Grippes aviaires :
• Sous-types aviaires :
– Spécifiques des oiseaux, inadaptés à l’Homme.
– Réservoir = oiseaux sauvages, migrateurs (canards…).
– Porteurs sains, excrétion digestive, dissémination
géographique (migrations).
– Espèces sensibles : oiseaux d’élevage (poulets ++), porcs.
Dr C. DEBACK
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17
ORIGINE AVIAIRE DES PANDEMIES
– 1918-1920: "grippe espagnole" virus A (H1N1): 20
millions de morts
– 1957: "grippe asiatique" virus A (H2N2): 98 000
morts aux USA
– 1968: "grippe de Hong-Kong": virus A (H3N2): 18
000 morts en France
– 1977: virus A (H1N1) grippe Russe
Dr C. DEBACK
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18
Grippe aviaire A(H5N1) :
• Guang Dong 1996 (oies), Hong Kong 1997 (poulets, Homme)
• Mutations très nombreuses depuis 1997
• Souches 2005 comparées souches 1997, 2003 :
– Provoquent une plus grande mortalité animale
– Survivent plus longtemps dans l’environnement
• 2 changements récents :
– Développement d’une virulence pour le réservoir naturel
– Adaptation aux canards domestiques (porteurs sains)
Dr C. DEBACK
IFTAB 2009
19
Grippe aviaire A(H5N1) :
• Franchissement de la barrière d’espèce (oiseaux 
mammifères) : Homme, chat, souris, furet, tigre…
• Réplication humaine extra-respiratoire : digestive, neurologique,
endothéliale (virémie).
• Extension géographique rapide (Asie, Europe, Afrique) :
épizootie  panzootie.
 A(H5N1) = bon candidat pour la prochaine pandémie.
Dr C. DEBACK
IFTAB 2009
20
Grippe aviaire A(H5N1) : épizootie ( 05/09/2007 )
Dr C. DEBACK
IFTAB 2009
21
Virus Pandémique : TRANSMISSION
Dr C. DEBACK
IFTAB 2009
22
Virologie : virus pandémique
• Emergence d’un nouveau sous-type viral A(HxNy) :
– Par recombinaison virus aviaire/virus humain à
l’occasion d’une co-infection (Homme, porc) (1957,
1968).
– Ou par mutation d’un virus aviaire permettant son
adaptation à l’Homme (1918).
Dr C. DEBACK
IFTAB 2009
23
Nouveau virus réassortant
Humain virus
?
Avian virus
A(H5N1)
Dr C. DEBACK
IFTAB 2009
24
Sous-type pandémique :
•
Le virus pandémique devra :
1. Être un nouveau variant
2. Se transmettre facilement de l’animal à l’Homme
3. Se transmettre facilement de l’Homme à l’Homme.
•
 le virus pandémique n’existe pas encore !
Dr C. DEBACK
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25
Pourquoi se préparer :
données épidémiologiques
Dr C. DEBACK
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26
Epidémiologie de la pandémie :
Origine : Asie (migrateurs, contacts Homme/volaille/porc)
Dr C. DEBACK
IFTAB 2009
27
Epidémiologie de la pandémie :
• Nouveau sous-type  absence d’immunité de la population.
• Atteinte de tous les pays, sur tous les continents, en l’espace de
quelques mois (<12) : 25% population mondiale touchée.
• Par rapport aux sous-types humains, le nouveau sous-type sera
responsable :
– D’un nombre beaucoup plus élevé de cas.
– De l’atteinte de sujets de tous âges
(adultes jeunes).
– D’une gravité plus importante,
d’une mortalité plus élevée.
Dr C. DEBACK
IFTAB 2009
28
Pandémie 1918 :
mortalité USA, Mexique
USA
Dr C. DEBACK
IFTAB 2009
29
Pandémie 1918
Dr C. DEBACK
IFTAB 2009
30
Epidémiologie de la pandémie :
• En moyenne 3 pandémies (2 – 4) par siècle (archives fiables
depuis le XVIème siècle) :
–
–
–
–
–
Répétition environ tous les 10 – 40 ans.
XXème siècle : 1918 (grippe « espagnole »)
– 1957 (grippe « asiatique »)
– 1968 (grippe « de Hong Kong »)
– 1977 (grippe « russe ») .
• Nous sommes à 40 ans de la dernière pandémie !
•  Pandémie de grippe : survenue certaine, date incertaine.
Dr C. DEBACK
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31
Grippe aviaire A(H5N1) :cas humains ( 10/09/2007 )
Dr C. DEBACK
IFTAB 2009
32
Grippe aviaire A(H5N1) :
cas humains
• Contacts répétés avec des volailles malades, consommation de
volailles mortes
• Modes de transmission : contact (fientes, plumes), voie respiratoire
(gouttelettes, aérosols) ; voie orale (viande, oeufs) ?
•
• Cas familiaux (Vietnam, Thaïlande, Indonésie) : contacts inter
personnels étroits et répétés ; pas de mutation virale
Dr C. DEBACK
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33
Récapitulatif des cas humain de grippe A (H5N1)
confirmés biologiquement (PCR ou isolement viral) notifiés par l’OMS (Janvier 2009)
Pays
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
Total
cas
décès
cas
décès
cas
décès
cas
décès
cas
décès
cas
décès
cas
décès
cas
décès
Azerbaïdjan
0
0
0
0
0
0
8
5
0
0
0
0
0
0
8
5
Bangladesh
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1
0
0
0
1
0
Cambodge
0
0
0
0
4
4
2
2
1
1
1
0
0
0
8
7
China
1
1
0
0
8
5
13
8
5
3
4
4
6
4
37
25
Djibouti
0
0
0
0
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
1
0
Egypte
0
0
0
0
0
0
18
10
25
9
8
4
2
0
53
23
Indonésie
0
0
0
0
20
13
55
45
42
37
24
20
0
0
141
115
Iraq
0
0
0
0
0
0
3
2
0
0
0
0
0
0
3
2
Loas
0
0
0
0
0
0
0
0
2
2
0
0
0
0
2
2
Myanmar
0
0
0
0
0
0
0
0
1
0
0
0
0
0
1
0
Nigeria
0
0
0
0
0
0
0
0
1
1
0
0
0
0
1
1
Pakistan
0
0
0
0
0
0
0
0
3
1
0
0
0
0
3
1
Thailande
0
0
17
12
5
2
3
3
0
0
0
0
0
0
25
17
Turquie
0
0
0
0
0
0
12
4
0
0
0
0
0
0
12
4
Viet-Nam
3
3
29
20
61
19
0
0
8
5
6
5
0
0
107
52
4
4
46
32
98
43
115
79
88
59
44
33
8
4
403
254
Total
Dr C. DEBACK
IFTAB 2009
34
Les phases de l’OMS :
• Période inter pandémique :
– Phase 1 : pas de nouveau sous-type
– Phase 2 : nouveau sous-type chez l’animal
• Période d’alerte à la pandémie :
– Phase 3 : infection humaine au nouveau sous-type sans
transmission inter humaine
– Phase 4 : transmission inter humaine limitée
– Phase 5 : transmission inter humaine limitée, plus de cas
• Période de pandémie :
– Phase 6 : transmission inter humaine étendue
Dr C. DEBACK
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35
A quoi se préparer :
modélisation épidémiologique
Dr C. DEBACK
IFTAB 2009
36
Modélisation de l’InVS (2004) :
• Institut national de veille sanitaire : www.invs.sante.fr/
• Modèle statistique, avec différentes hypothèses :
– 3 taux d’attaque théoriques : 15 – 25 - 35%
(Grippe A humaine : enfant 20% -- Adultes 7%)
–
–
–
–
2 vagues de 10 semaines chacune (1/3-2/3 des cas)
Hospitalisation de 5% des cas
3 durées moyennes de séjour (DMS) : 5 – 10 - 15j
Sans interventions sanitaires ( estimations hautes)
• Application à l’Ile-de-France (~ 11 millions d’habitants).
Dr C. DEBACK
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37
Modélisation de l’InVS (2004) :
• Nombre de cas hospitalisés (1ère vague de 10 semaines, France
entière) selon le taux d’attaque :
– 15% : 455 500
– 35% : 1 100 000.
• Pédiatrie : 37 % des hospitalisations ( 170 000 – 400 000).
• Réanimation, soins intensifs pédiatriques : 15% des
hospitalisations pédiatriques (25 000 - 60 000).
Dr C. DEBACK
IFTAB 2009
38
Modélisation de l’InVS (2004) :
• Besoins quotidiens en lits pédiatriques (Ile-de-France, 1ère
vague, au pic) :
– 1500 à 5000 selon le taux d’attaque et la DMS.
– AP-HP : environ 1800 lits pédiatriques.
• Besoins quotidiens en lits de réanimation (Ile-de-France, tous
âges, 1ère vague, au pic) :
– 1200 à 3000 selon le taux d’attaque et la DMS (dont 400 – 1000 de
réanimation pédiatrique).
– AP-HP : environ 1000 lits de réanimation et soins intensifs (dont ~
200 de pédiatrie).
Dr C. DEBACK
IFTAB 2009
39
Modélisation de l’InVS (2004) :
• Mortalité prévue (tous âges, 1ère vague, au pic) : 1300 - 3300
décès/semaine.
• Mortalité attendue sur les 2 vagues : 17 000 - 40 000 décès.
.
Dr C. DEBACK
IFTAB 2009
40
Modélisation de l’InVS (2004) :
leçons du modèle ?
• Chiffres hypothétiques = aide à la réflexion.
• Nombre de victimes attendues jamais rencontré dans l’histoire
de la médecine moderne.
• Capacité d’accueil hospitalière actuelle très inférieure aux
besoins attendus.
• Situation particulièrement critique pour la pédiatrie.
• Besoins humains et matériels nécessaires considérables.
Dr C. DEBACK
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41
Aspects cliniques
de l’infection à A(H5N1) :
• Incubation :  7 jours
• Contagiosité ? J-1 à J+3, J+7
• Plusieurs formes cliniques :
–
–
–
–
Asymptomatiques
Bénignes
Sévères avec guérison
Mortelles
• Terrain :
– Jeunes adultes
– Enfants
Dr C. DEBACK
IFTAB 2009
42
Aspects cliniques
de l’infection à A(H5N1) :
• Mortalité élevée :
–
–
–
–
Retard au diagnostic ?
Retard à la prescription des antiviraux ?
Insuffisance des moyens/compétences de réanimation ?
Gravité intrinsèque ?
• Intensité de la charge virale
• Excès de la réponse immunitaire (cytokines)
Dr C. DEBACK
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43
Manifestations cliniques
de l’infection à A(H5N1) :
• Fièvre
98%
• Signes digestifs :
– Diarrhée 75%
– Vomissements 25%
– Douleurs abdominales 18%
• Signes respiratoires :
– Toux 85%
– Dyspnée 52%
• Signes ORL :
– Rhinite 40%
– Pharyngite 35%
• Syndrome grippal :
– Myalgies 20%
– Céphalées 15%
Dr C. DEBACK
• Signes neurologiques :
– Encéphalite 1%
• Infiltrat radiologique
> 90%
• Signes biologiques :
–
–
–
–
IFTAB 2009
Lymphopénie 60%
Leucopénie 60%
Thrombopénie 40%
Cytolyse hépatique 60%
44
Evolution clinique des formes graves
d’infection à A(H5N1) :
• Rapidité évolutive ++ (heures, jours)
• Syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA)
• Défaillance multi-viscérale :
– Choc
– Insuffisance rénale aiguë
– Complications hémorragiques
Dr C. DEBACK
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45
Diagnostic de la grippe aviaire
à la phase actuelle :
• Cas possible (InVS 07/08/2006) :
– Syndrome respiratoire aigu bénin ou modéré (fièvre > 38°C +
toux/dyspnée)
OU
– Syndrome de détresse respiratoire aiguë précédé d’un syndrome grippal,
sans diagnostic étiologique reconnu
ET
– Exposition au risque dans les 7 derniers jours avant le début des signes
cliniques :
• Exposition professionnelle (prélèvements ou cas humain à A(H5N1))
• Contacts rapprochés (< 1 mètre), répétés et prolongés, en zone d’épizootie, avec des
oiseaux vivants ou morts, ou leurs fientes
Dr C. DEBACK
IFTAB 2009
46
Diagnostic de la grippe aviaire
à la phase actuelle :
• Cas confirmé (InVS 07/08/2006) :
– Cas possible chez qui le prélèvement rhino-pharyngé a permis d’isoler
la souche de grippe aviaire A(H5N1) dans un laboratoire de référence
Dr C. DEBACK
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47
Conduite à tenir
devant un cas possible :
• Mettre en place les mesures barrières et la
traçabilité
• Contacter l’InVS et le centre 15
• Réaliser le prélèvement rhino-pharyngé (kit)
• Transférer le patient sur les centres de référence
(Pitié-Salpêtrière, Bichat, Enfants-Malades)
Dr C. DEBACK
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48
Pandémie grippale :
moyens thérapeutiques
• Traitements symptomatiques
• Antiviraux
• Vaccin
Dr C. DEBACK
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49
Mesures symptomatiques
• Hydratation
• Antipyrétiques
• Anticonvulsivants
• Antibiotiques ?
• Oxygénation
• Ventilation mécanique
Dr C. DEBACK
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50
Moyens de lutte : les antiviraux
Anti-Neuraminidase
Cible: NA
Virus Grippe A & B
Amantadine /Rimantadine
Cible: M2
Virus Grippe A
Libération
Bourgeonnement
Assemblage
Cytoplasme
Endocytose
Traduction/Maturation Acidification
Noyau
Transcription/
Réplication
Ribavirine
Cible: Polymérases
Dr C. DEBACK
Virus à ARN
Fusion/
Décapsidation
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51
INHIBITEURS DE NEURAMINIDASE
Analogue de l’acide sialique
Neuraminidase
Inhibiteurs de
neuraminidase
Hémagglutinine
Noyau
Dr C. DEBACK
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52
INHIBITEURS DE NEURAMINIDASE
– Oseltamivir (Tamiflu®) : voie orale
– Zanamivir (Relenza®) : voie inhalée
Dr C. DEBACK
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53
• Tamiflu®:
– Curatif (adulte, enfant > 1 an) : 5j
– Préventif (adulte, enfant > 13 ans) : 7j
– Importance de la précocité du traitement ++ (< 48h)
Etude IMPACT - Résultats
Le traitement précoce optimise l’efficacité
Durée de la maladie chez les patients traités en fonction du délai
entre les premiers signes et la première prise médicamenteuse
48 h
- 1.1 j
36 h
- 2.2 j
24 h
- 3.1 j
12 h
- 3.8 j
0h
0
1
2
3
4
Etude IMPACT : Modélisation en fonction du début du traitement p < 0.0001
Réduction de la durée de la maladie comparée à un début de traitement à 48 h
Dr C. DEBACK
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5
Durée de la maladie
(jours)
54
Antiviraux :
• Stocks nationaux , groupes prioritaires
• Schémas thérapeutiques (dose, durée, association)
• Stratégie d’utilisation pour les personnels exposés ?
• Résistances
• Effets secondaires :
– Cutanés, allergiques
– Digestifs (Tamiflu®)
– Respiratoires (Relenza®)
Dr C. DEBACK
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55
Vaccins
• Vaccin trivalent contre la grippe humaine :
– Ne protège pas contre A(H5N1)
– Protège contre le risque de recombinaison grippe humaine /
grippe aviaire
• Vaccin contre la grippe A (H5N1)
• Vaccin contre le virus pandémique
Dr C. DEBACK
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56
Vaccin contre le virus pandémique
• Indisponible à la première vague
• Intervalle isolement de la souche pandémique –
commercialisation du vaccin = 6 - 12 mois
• Groupes prioritaires
Dr C. DEBACK
IFTAB 2009
57
Plan gouvernemental
Dr C. DEBACK
IFTAB 2009
58
Les phases du plan gouvernemental :
Dr C. DEBACK
IFTAB 2009
59
Sources d’information :
• Site interministériel de préparation à la pandémie :
http://www.grippeaviaire.gouv.fr/
• Institut national de veille sanitaire :
http://www.invs.sante.fr/surveillance/grippe_dossier/default.htm/
• OMS : http://www.who.int/topics/avian_influenza/fr/
• Institut National de Prévention et d’Education pour la Santé :
http://www.inpes.sante.fr/
Dr C. DEBACK
IFTAB 2009
60