La bonne utilisation des antibiotiques. Par A Bousquet
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Congrès National Alterbiotique – CNA2015 La bonne utilisation des antibiotiques Quand les utiliser ? Comment les utiliser ? Prévenir les résistances Le bon choix quand il faut A Bousquet-Mélou Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse Quand les utiliser ? Evolution dans le temps d’une infection bactérienne Santé Déclenchement de la maladie Maladie Pas de symptômes Symptômes Contamination par la bactérie pathogène / Défenses immunitaires affaiblies Croissance de l’inoculum initial Les différents moments d’intervention au cours du développement de l’infection bactérienne Maladie Pas de symptômes Symptômes Traitement curatif Prophylaxie Métaphylaxie Charge bactérienne Non (site infectieux) Faible Forte Les objectifs d’une antibiothérapie raisonnée 1. Efficacité maximale contre les bactéries pathogènes 2. Minimiser la sélection et l’amplification et des résistances – Pour les pathogènes cibles : enjeux d’efficacité / SANTE ANIMALE – Pour les bactéries non cibles: enjeux de SANTE HUMAINE • Bactéries zoonotiques • Bactéries commensales (les flores commensales des animaux sont des réservoirs de gènes de résistance) Les objectifs d’un schéma posologique pour un antibiotique vétérinaire Enjeux de santé animale Enjeux de santé publique Obtenir une guérison clinique sans effet indésirable Éviter le développement de bactéries résistantes Bactéries pathogènes cibles Bactéries non cibles Asymétrie et conflit possible entre les deux objectifs Les objectifs d’une antibiothérapie raisonnée 1. Efficacité maximale contre les bactéries pathogènes Les bases scientifiques d’une antibiothérapie raisonnée chez les animaux Antibiothérapie et relations pharmacocinétique/pharmacodynamie (PK/PD) concentrations Avec la posologie recommandée Aire24h sous la courbe / CMI (AUC24h / CMI) Pic / CMI (Cmax /CMI) CMI Temps > CMI (T > CMI) Temps Les indices PK/PD corrélés avec l’efficacité sont fonction de la famille d’antibiotique et du type d’activité antibactérienne From Lees, Svenden & Wiuff, In : Guide to Antimicrobial Use in Animals. Ed. Guadabassi, jensen & kruse, 2008 Action types Chemical groups Drug examples PK-PD indices correlating with bacteriological effects Concentration-dependent killing, usually exerting significant postantibiotic effect Fluoroquinolones Enrofloxacin, Danofloxacin, Marbofloxacin, Difloxacin, Ibafloxacin AUC/MIC Cmax/MIC Aminoglycosides Streptomycin, Neomycin, Gentamicin, Amikacin, Tobramycin Cmax/MIC Nitroimidazoles Metronidazole AUC/MIC Cmax/MIC Polymixins Colistin AUC/MIC Penicillins Benzylpenicillin, Cloxacillin, Ampicillin, Amoxicillin, Carbenicillin T>MIC Cephalosporines Ceftiofur, Cefalexin, Cefapirin T>MIC Macrolides & triamilides Tilvalosin, Tylosin, Erythromycin, Tilmicosin, Tulathromycin T>MIC or (AUC/MIC) Lincosamides Clindamycin T>MIC Phenicols Chloramphenicol, Florphenicol T>MIC Sulfonamides Sulfadoxine, Sulfadiazine T>MIC Diaminopyrimidines Trimethoprim T>MIC Tetracyclines Oxytetracycline, Chlortetracycline, Doxycycline AUC/MIC Ketolides Azithromycin, Clarithromycin AUC/MIC Glycopeptides Vancomycine AUC/MIC Time-dependent killing with either or not post-antibiotic effect Co-dependent killing that is killing action dependent on both duration of exposure and maintained drug concentration Action types Chemical groups Drug examples PK-PD indices correlating with bacteriological effects Concentration-dependent killing, usually exerting significant postantibiotic effect Fluoroquinolones Enrofloxacin, Danofloxacin, Marbofloxacin, Difloxacin, Ibafloxacin AUC/MIC Cmax/MIC Aminoglycosides Streptomycin, Neomycin, Gentamicin, Amikacin, Tobramycin Schémas d’administration Nitroimidazoles Doses journalières C /MIC élevées / en une fois Metronidazole AUC/MIC C /MIC Qui peuvent être espacées max max Time-dependent killing with either or not post-antibiotic effect Polymixins Colistin AUC/MIC Penicillins Benzylpenicillin, Cloxacillin, Ampicillin, Amoxicillin, Carbenicillin T>MIC Cephalosporines Ceftiofur, Cefalexin, Cefapirin Sulfonamides Doses journalières T>MIC Tilvalosin, Tylosin, Erythromycin, T>MIC or (AUC/MIC) fractionnées / perfusion Tilmicosin, Tulathromycin Clindamycin ou T>MIC Chloramphenicol, Florphenicol T>MIC (Très) longue-action Sulfadoxine, Sulfadiazine T>MIC Diaminopyrimidines Trimethoprim T>MIC Tetracyclines Oxytetracycline, Chlortetracycline, Doxycycline AUC/MIC Ketolides Azithromycin, Clarithromycin AUC/MIC Glycopeptides Vancomycine AUC/MIC Macrolides & triamilides Lincosamides Phenicols Co-dependent killing that is killing action dependent on both duration of exposure and maintained drug concentration Les objectifs d’une antibiothérapie raisonnée 1. Efficacité maximale contre les bactéries pathogènes 2. Minimiser l’émergence et la sélection des résistances bactériennes – Pour les pathogènes cibles : enjeux d’efficacité / santé animale Antibiothérapie et relations pharmacocinétique/pharmacodynamie (PK/PD) Avec la posologie recommandée Concentrations Antibiogramme : S Aire24h sous la courbe / CMI (AUC24h / MIC) Pic / CMI (Cmax /MIC) CMI Temps > CMI ( f T > MIC ) Temps Antibiothérapie et relations pharmacocinétique/pharmacodynamie (PK/PD) Avec la posologie recommandée Antibiogramme : R concentrations AUC24h / CMI Pic / CMI CMI Temps > CMI Temps Les objectifs d’une antibiothérapie raisonnée 1. Efficacité maximale contre les bactéries pathogènes 2. Minimiser l’émergence et la sélection des résistances bactériennes – Pour les pathogènes cibles : enjeux d’efficacité / santé animale Les gros inoculums bactériens sont hétérogènes Les gros inoculums sont hétérogènes Mutant résistant « âge de l’infection » Souche sauvage sensible Antibiogramme : S Sélection / prévention de résistances chez le pathogène Fluoroquinolones : Résistances apparaissent par by mutation (10-7 -10-8) sur les gènes codant pour leurs cibles des (ADN gyrases) Notion de fenêtre de sélection Doses plus fortes Sélection / prévention de résistances chez le pathogène Kesteman, AAC, 2009 : In vivo : lung infection Bacteria : Klebsiella pneumoniae Antibiotic : marbofloxacin Doses plus fortes ou Doses plus tôt % of rats with res KP 100 Early treatment 105 CFU Later treatment 109 CFU 80 60 40 20 0 16 mg/kg 64 mg/kg 100 mg/kg marbofloxacin Pourquoi traiter tôt ? 1. Réduire le risque de présence de mutants résistants 2. Eviter la présence de bactéries tolérantes («persisteurs») Les gros inoculums sont hétérogènes Mutant résistant « âge de l’infection » Risque de sélection de clones résistants Souche sauvage sensible Biofilms Risque d’échec : évolution vers la chronicité Handb Exp Pharmacol. 2012;(211):121-33. Persister cells: molecular mechanisms related to antibiotic tolerance. Lewis K. Bactérie tolérante Les gros inoculums sont hétérogènes Mutant résistant « âge de l’infection » Risque de sélection de ANTIBIOTHERAPIES clones résistants PROBABILISTES Souche sauvage sensible INITIEES LE PLUS TÔT Risque d’échec : évolution vers la chronicité POSSIBLE Handb Exp Pharmacol. 2012;(211):121-33. Persister cells: molecular mechanisms related to antibiotic tolerance. Lewis K. Bactérie tolérante Résumé de la stratégie thérapeutique • Traiter Vite et Fort est une combinaison favorable pour : – guérison clinique – prévention de la sélection de résistance au site infectieux Quels impacts pour la santé publique ? Les objectifs d’une antibiothérapie raisonnée 1. Efficacité maximale contre les bactéries pathogènes 2. Minimiser la sélection et l’amplification et des résistances – Pour les pathogènes cibles : enjeux d’efficacité / SANTE ANIMALE – Pour les bactéries non cibles: enjeux de SANTE HUMAINE • Bactéries zoonotiques • Bactéries commensales (les flores commensales des animaux sont des réservoirs de gènes de résistance) Flores bacteriennes critiques pour la santé humaine : les flores commensales AB: Voie orale Tube digestif 1014 bactéries Pathogènes zoonotiques résistants (Salmonelles, Campylobacter spp) Flore commensale (gènes de résistance) Réservoir de gènes de résistance AB: Voie parentérale Sang beta-lactamases à spectre étendu (BLSE) Biophase Pathogène d'intérêt vétérinaire SANTE ANIMALE 5 HOMME « coli-postaux » SANTE PUBLIQUE Flores bacteriennes critiques pour la santé humaine : les flores commensales Tube digestif 1014 bactéries Pathogènes zoonotiques résistants (Salmonelles, Campylobacter spp) Flore commensale (gènes de résistance) Réservoir de gènes de résistance beta-lactamases à spectre étendu (BLSE) 5 HOMME « coli-postaux » SANTE PUBLIQUE Flores bacteriennes critiques pour la santé humaine : les flores commensales AB: Voie orale Tube digestif 1014 bactéries Pathogènes zoonotiques résistants (Salmonelles, Campylobacter spp) Flore commensale (gènes de résistance) AB: Voie parentérale Défavorable Sang « Taper fort » Biophase Pathogène d'intérêt vétérinaire SANTE ANIMALE Favorable Quelle stratégie pour préserver les flores commensales? Durée de traitement Pression de sélection Quelle stratégie pour préserver les flores commensales? Absence d’essais cliniques en médecine vétérinaire sur les durées de traitements Durée de traitement = CHOIX SOUVENT EMPIRIQUE « la durée précise du traitement n’est pas confortée par une preuve solide » « pas suffisamment d’essais cliniques contrôlés » d’après Organisation Mondiale de la Santé Quelle stratégie pour préserver les flores commensales? Impact de la durée du traitement sur le succès clinique FLUOROQUINOLONE, BETA-LACTAMINE, MACROLIDE traitement exacerbations aiguës de bronchite chronique 5 jours de traitement = 7-10 jours de traitement Falagas et al. JAC 2008:62 442-450 FLUOROQUINOLONE (levofloxacine) traitement pneumonies 750 mg = pendant 5 jours Dunbar et al. CID 2003:37 752-760 500 mg pendant 10 jours Quelle stratégie pour préserver les flores commensales? Impact de la durée du traitement sur le succès clinique AMOXICILLINE – AC CLAVULANIQUE traitement exacerbations aiguës de bronchite chronique Après ré-évaluation à 3 jours : groupe placebo ou amox-clav 7 jours 3 jours de traitement = 10 jours de traitement Roede et al. Clin Microb Infect 2007:13 284-290 RE-EVALUATIONS 3-5 JOURS POUR DECISION RE-EVALUATIONS LORS DE TRANSITIONS : Injectable / Voie orale Sortie d’hospitalisation Quelle stratégie pour préserver les flores commensales? Impact de la durée du traitement sur l’émergence résistance : la flore commensale du rhynopharynx AMOXICILLINE : 90 mg/kg pendant 5 j vs 40 mg/kg pendant 10 j Isolement de S. pneumoniae résistants à la pénicilline chez des enfants moins fréquent avec 5 j de traitement Schrag et al. JAMA 2001:286 49-56 PENICILLINE : durée de traitement supérieure à 5 jours Isolement de S. pneumoniae résistants à la pénicilline chez des enfants plus fréquent Guillemot et al. JAMA 1998:279 365-370 Flores bacteriennes critiques pour la santé humaine : les flores commensales AB: Voie orale Tube digestif 1014 bactéries Pathogènes zoonotiques résistants (Salmonelles, Campylobacter spp) Flore commensale (gènes de résistance) AB: Voie parentérale Favorable ? Sang « Taper fort » Pathogène d'intérêt vétérinaire SANTE ANIMALE et pas longtemps concentrations Il faut questionner les formulations longue-action Flores commensales Durée d’exposition différente Seuil Temps “efficace” identique Inoculum pathogène Temps Conclusion • Traiter vite et fort pour – Éradiquer les bactéries – Prévenir la sélection de résistances au site infectieux • Traiter brièvement pour – Limiter la pression de sélection sur les flores commensales « Hit hard and fast … then leave as soon as possible » Clinical cornerstone 2003 S3 (S21-S28) « Hit hard and stop early » Clinical Infectious Disease 2004 Des particularités (et des défis) pour l’antibiothérapie en élevage Traitements collectifs : - la métaphylaxie Evolution dans le temps d’une infection bactérienne Santé Déclenchement de la maladie Maladie Pas de symptômes Symptômes Contamination par la bactérie pathogène / Défenses immunitaires affaiblies Croissance de l’inoculum initial Evolution dans le temps d’une infection bactérienne Santé Déclenchement de la maladie Maladie Pas de symptômes PROPHYLAXIE PREVENTIF Symptômes Evolution dans le temps d’une infection bactérienne Santé Déclenchement de la maladie Maladie Pas de symptômes ? METAPHYLAXIE Symptômes Evolution dans le temps d’une infection bactérienne Santé Déclenchement de la maladie Maladie Pas de symptômes ? Symptômes METAPHYLAXIE PRECOCE PREVENTIF TRAITEMENT CURATIF Evolution dans le temps d’une infection bactérienne Santé Déclenchement de la maladie Maladie Pas de symptômes ? METAPHYLAXIS PRECOCE PREVENTIF TRAITEMENT CURATIF Symptômes Evolution dans le temps d’une infection bactérienne Santé Déclenchement de la maladie Maladie Pas de symptômes PRECOCE PREVENTIF TRAITEMENT CURATIF Symptômes Améliorer la detection précoce des maladies Traitements collectifs : - la métaphylaxie - la voie orale Problèmes liés à la distribution collective par voie orale Très grande variabilité des concentrations sanguines Doxycycline n = 215 CMI • La dose qui devrait être administrée au groupe dépend de la variabilité inter-individuelle Problèmes liés à la distribution collective par voie orale Très grande variabilité des concentrations sanguines AB dans l’aliment AB dans l’eau de boisson • Enjeux déterminants de l’optimisation des systèmes de distribution des antibiotiques des questions ?
