Fraction d’éjection ventriculaire gauche et/ou test d’alternance de l’onde T dans la stratification du risque de mort subite dans les cardiopathies ischémiques et nonischémiques : comment mieux sélectionner les patients candidats à une implantation de défibrillateur interne en prévention primaire ? Dr Antoine de Meester. Hôpital de Jolimont. 7100 Haine Saint Paul Le problème de la mort subite (SCD : sudden cardiac death) La mort subite cardiaque est un problème majeur de santé publique (1-2); elle représente aux USA environ 450.000 cas par an, soit 1200 par jour, 50 par heure ou une mort subite toutes les 80 secondes. Elle représente plus de décès que la mortalité réunie des pathologies classiques : AVC (170.000 décès par an), cancer du poumon (160.000 décès par an), cancer du sein (40.000 décès par an) ou SIDA (42.000 décès par an). Des études avec autopsie montrent deux groupes de victimes de mort subite avec cardiopathie ischémique : 2/3 des cas présentent une athéromatose coronaire avec rupture/érosion de plaque récente, résultant en une thrombose aiguë (= ischémie/infarctus aigu) ; le second groupe (1/3 des cas) a manifestement souffert d’un ancien infarctus du myocarde, avec une nécrose (ou substrat arythmogène) évident. La combinaison des deux est possible. La présence assez fréquente d’une hypertrophie ventriculaire gauche est observée. L’arrêt cardiaque est la première manifestation de la maladie coronaire dans 50% des cas ; les patients ont le plus souvent une maladie d’un vaisseau et une fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) normale ; seuls 10% des victimes de mort subite ont une dysfonction cardiaque nette, bien que ce paramètre soit un facteur majeur de mauvais pronostic. Les données pathologiques et épidémiologiques montrent donc clairement la possibilité de deux modèles de mort subite : un groupe avec ischémie/infarctus aigu et FEVG plus ou moins conservée, et l’autre composé de patients avec antécédents d’infarctus du myocarde et possible/probable dysfonction cardiaque. La mort subite cardiaque est due dans 80% des cas à une arythmie de type tachycardie ventriculaire (TV) ou fibrillation ventriculaire (FV). Moins de 5% des patients vont survivre si la mort subite cardiaque est objectivée hors de l’hôpital ; la présence d’un témoin sur place qui débute une réanimation active est capitale, car en son absence les chances de survie diminuent de 7-10% par minute sans réanimation. Par la suite, les survivants ont un risque de décès de 40% endéans les 2 ans. La prévention (… de la maladie coronarienne, …) est donc un élément capital. Depuis le concept de Myerburg, publié dans Circulation en 1998, nous savons qu’il existe des sous-groupes à faible et haut risque de mort subite cardiaque (3). De plus, il y a une relation inverse entre l’incidence de mort subite cardiaque dans un groupe (% de décès par an) et le nombre total de décès dans ce groupe (n total de décès). Dans la population générale, le risque de décès est de moins de 1% par an, et par contre, et c’est dans ce groupe que le nombre total de mort subite cardiaque est le plus élevé. Les défibrillateurs implantables (ICD) De nombreuses études ont évalué le bénéfice de mise en place d’un défibrillateur implantable (ICD : implantable cardioverter defibrillator) dans les groupes à risque de mort subite cardiaque en prévention secondaire (Etudes AVID, CIDS, CASH) puis prévention primaire (Etudes MADIT, MUSTT, MADIT-II, DINAMIT, SCD-HeFT) (4-15). Le Tableau I montre les études avec diminution de la mortalité totale dans les groupes de patients porteurs de défibrillateurs en prévention primaire de mort subite. Actuellement, les guidelines recommandent donc l’implantation d’un défibrillateur implantable pour tout patient avec dysfonction cardiaque (fraction d’éjection ventriculaire gauche FEVG ≤ 35%) secondaire à un infarctus du myocarde de plus d’un mois ou une cardiomyopathie nonischémique, sous traitement médical optimal de plus de 3 mois. Ces recommandations sont basées sur la relation fondamentale entre une FEVG basse et la mortalité dans les études MADIT-II et SCD-HeFT (11-13). Problèmes de stratification du risque de mort subite avec la seule diminution de FEVG ! Il existe des limitations évidentes pour que la FEVG soit le (seul) idéal test pour la prise de décision d’implanter un défibrillateur en prévention primaire de mort subite cardiaque (16). · Le premier problème vient de la technique de détermination de la FEVG. L’échocardiographie reste la méthode la plus aisée à faire, mais sans beaucoup de reproductibilité inter- et intra-observateur ; … elle est donc totalement dépendante de l’opérateur. Les techniques de ventriculographie isotopique ou angiographique ont les mêmes problèmes. L’évaluation de la FEVG par résonance magnétique nucléaire (RMN) est aujourd’hui équivalente à l’échocardiographie. · Le registre de Maastricht et l’étude française ATRAMI ont montré que plus de 50% des morts subites cardiaques surviennent chez des patients avec une FEVG > 35% (17-18) · Dans les études classiques (MADIT I-II, MUSTT, SCD-HeFT), la FEVG moyenne est de 25%, ce qui est nettement moins que les 35% retenus pour un bénéfice net du défibrillateur ; dans l’étude MADIT II, la mise en place d’un défibrillateur ne diminuait pas la mortalité totale dans le sous groupe avec FEVG de 26-35%, contrairement au groupe avec FEVG ≤ 25% (11-16). · Le bénéfice d’un défibrillateur implantable est strictement lié à cinq variables cliniques : âge > 70 ans, classe fonctionnelle NYHA > 2, insuffisance rénale avec BUN > 26, durée du QRS > 120 msec, ou présence de fibrillation auriculaire. Goldenberg a démontré l’absence de bénéfice du défibrillateur en l’absence (score = 0/5) ou, par contre, en présence de plus de deux de ces facteurs cliniques (score ≥ 2/5) (19). · Buxton a également montré que certaines variables (âge, classe fonctionnelle NYHA, présence de TV non soutenue ou de fibrillation auriculaire, ..) avaient un impact pronostic majeur sur la mortalité totale ou rythmique chez les patients de l’étude MUSTT (20). Le modèle démontrait, par exemple, que les patients avec seulement une FEVG ≤ 30% avaient un risque de décès rythmique à 2 ans de moins de 5% ; un autre patient en décompensation cardiaque, avec FEVG > 35%, et avec TV non soutenue spontanée et soutenue lors d’un examen électrophysiologique avait un risque de décès rythmique de 10%. · Les patients qui bénéficient le plus d’un défibrillateur implantable en prévention primaire de mort subite cardiaque sont ceux avec une stratégie de stratification du risque combiné (pex dans MADIT : FEVG + examen électrophysiologique; diminution de décès par an =10% ; AVID 4%, MADIT2 3%, SCD-HeFT 2%). Le nombre de patient à traiter (NNT) pour éviter un décès est résumé au tableau II. · Notons enfin que la FEVG doit être évaluée au moins 30-40 jours après infarctus du myocarde (DINAMIT) ou à distance d’une revascularisation (CABG-Patch), mais que le bénéfice d’un défibrillateur reste identique si la FEVG est ≤ 30% même 10 années après infarctus du myocarde (MADIT-II) (1, 4, 12). Autres examens complémentaires dans la stratification du risque de mort subite cardiaque Le lien entre induction d’une TV soutenue, lors d’un examen électrophysiologique (EEP), et mort subite est étudié depuis longtemps. L’EEP, examen invasif, permettant de confirmer la nature physiopathologique réentrante des TV ischémiques (et donc la présence d’un substrat arythmogène), peut donc être utile comme démontré dans les études MADIT et MUSTT ; l’association avec une dysfonction VG ou de présence d’alternance de l’onde T (Etude ABCD) augmente la valeur prédictive de risque de mort subite de ce test. L’intérêt de l’EEP est bien moins clair pour les patients souffrants de cardiomyopathie nonischémique. Beaucoup de marqueurs noninvasifs (Holter, BRS, HRV, SAECG, …) ont aussi été étudiés dans des études prospectives (2); l’étude CARISMA montre le bénéfice de la recherche de la variabilité sinusale (HRV). L’étude REFINE, par contre, confirme le risque d’événements sérieux en présence d’une alternance de l’onde T et de dysfonction du tonus autonomique (22). Dans l’étude ISAR-RISK, la présence d’une défaillance du système nerveux autonomique est aussi un facteur de risqué majeur de mort subite cardiaque. L’alternance de l’onde T (TWA : T-wave alternans) est, depuis quelques années, considéré comme un marqueur noninvasif prometteur et significatif de mort subite (2, 23-26) ; elle est directement liée au substrat électrophysiologique et au mécanisme cellulaire pour les arythmies malignes. L’apparition de TWA est probablement due à une alternance localisée du potentiel d’action, associé à une durée de repolarisation prolongée, et donc une dispersion de la repolarisation, pouvant entraîner des blocs unidirectionnels et les circuits myocardiques arythmogènes. L’alternance de l’onde T est définie comme la variation de la morphologie (amplitude et forme) de l’onde T (battement par battement) lors d’un examen d’effort (pour une fréquence cardiaque entre 100-120 bpm); l’examen, d’une durée moyenne de 20-30 minutes, doit se réaliser en rythme sinusal, en l’absence de prise de β-bloquants. Il inclut une préparation cutanée attentive, avec abrasion locale et mise en place d’électrodes spéciales de haute résolution afin d’éviter toute interférence de parasites (analyse du signal en microvolts). L’épreuve d’effort sur cycloergomètre (ou tapis roulant) est faite pour atteindre deux paliers de fréquence cardiaque, le premier entre 100-110 bpm pendant 2.5 minutes et le deuxième pour une fréquence de 110120 bpm pendant 1.5 minute. Le résultat est traité directement par un programme (Heartwave II, Cambridge Heart Inc., Bedfort, MA, USA) avec enregistrement du signal, filtration du bruit de fond et analyse spectrale ; celle-ci se fait soit au niveau des dérivations précordiales (V1-V6) soit des dérivations orthogonales (X-Y-Z) (Figure 1). Le test est positif en présence d’alternance soutenue de l’onde T > 1.9 microvolts lors de fréquences cardiaques seuils ≤ 110 bpm. Le test est négatif lorsque le critère TWA n’est pas rempli pour une fréquence cardiaque négative maximale ≥ 105 bpm. Le test est indéterminé dans les autres cas, surtout en présence de parasites, fréquence cardiaque inadéquate, nombreuses extrasystoles, … . La plupart des études comparent un test négatif (TWA-) et non-négatif (positif ou intermédiaire). Les études de recherche d’alternance de l’onde T sont résumées au tableau III (21, 26-36). La plupart de celles-ci confirment que le test est globalement efficace pour prédire le risque d’arythmies ventriculaires malignes chez des patients implantés ou non d’un défibrillateur pour prévention primaire de mort subite. L’étude MASTER est quasiment la seule à démontrer que le test est inapte à dépister les sujets à risque de mort subite ; il existe cependant une mortalité extracardiaque inhabituelle dans le groupe avec test négatif (37). Le test peut être le complément d’un examen électrophysiologique comme démontré dans l’étude ABCD ; Amit identifie que ces deux tests (TWA et EEP) mesurent différents éléments du substrat arythmogène, en prédisant la survenue d’arythmies distinctes : l’alternance de l’onde T pour des arythmies ventriculaires instables (TV polymorphes ou FV) et l’EEP pour une TV monomorphe stable (21, 38). Notons d’office que la valeur prédictive négative du test est très importante (pas/peu d’évènements si le test est négatif) ; dans ces cas, il n’y a aucune évidence du bénéfice d’implanter un ICD en prévention primaire (23). Notre groupe a présenté, lors du dernier congrès de la société belge de cardiologie, en janvier 2010, les résultats d’une étude prospective réalisée à Jolimont ; 73 patients (âge 60.4 ± 9.4 ans, 85% d’hommes, 75% de cardiomyopathies ischémiques, et FEVG moyenne 30.6 ± 5.2%) ont été inclus (39). Lors du suivi, 26 patients ont eu l’implantation d’un ICD (35.6%) à la discrétion du cardiologue. La survenue d’arythmie (TV/ FV) ou de mort subite, défini comme un décès soudain inexpliqué, est examiné lors du suivi de ± 3 ans. Un test TWA anormal ou non-négatif (positif ou intermédiaire) est associé avec un risque significatif d’évènements cardiaques, avec une haute sensibilité (84.6% and 77.7%) et valeur prédictive négative (95.5% and 95.5%) pour des arythmies documentées TV/FV ou mort subite respectivement. Le sous-groupe avec TWA normal semble donc avoir un très bon pronostic à long-terme. Rappelons qu’il existe une restriction de mise en place de défibrillateur, en Belgique, imposée par l’INAMI.; celle-ci impose aux centres cardiologiques un maximum de 40 % d’implantations de ICD en prévention primaire par rapport au total d’ICD implantés ; la possibilité d’une liste d’attente du placement d’un ICD pour quelques patients existe réellement. Le KCE (Belgian Health Care Knowledge Centre (KCE), institution « semi » gouvernementale avait en 2007 donné un avis assez défavorable sur le rapport coût-efficacité des ICD en prévention primaire, alors que le remboursement dans ces indications n’était pas encore possible en Belgique (KCE reports 58B) (40). Beaucoup de paramètres n’ont pas été pris en compte dont la durée du followup et le NNT (Number Needed to Treat) par rapport à d’autres procédures ou traitements. Vu cette restriction INAMI, le résultat de cette étude à Jolimont, et des autres études (dont MADIT-II), un algorithme clinique est proposé sur base du test d’alternance de l’onde T pour la prise en charge des patients à risque en prévention primaire de mort subite, après avoir adapté celui d’Hohnloser (23) (figure 2). La valeur prédictive négative importante du test TWA permet ce concept, mais à confirmer dans des prochaines études prospectives. En conclusion, la mort subite cardiaque reste un évènement dramatique ; la première prévention est celle des facteurs de risque coronaire (tabac, HTA, hypercholestérolémie, diabète, …) et ainsi d’éviter la survenue d’un infarctus aigu du myocarde. Un traitement optimal médicamenteux est ensuite requis (aspirine, clopidogrel, beta-bloquants, IEC/sartan, et statine). Un bilan à distance est ensuite nécessaire, avec surtout évaluation de la FVEG. Actuellement, les guidelines recommandent donc l’implantation d’un ICD pour tout patient avec FEVG ≤ 35%, secondaire à un infarctus du myocarde de plus d’un mois ou une cardiomyopathie nonischémique, sous traitement médical optimal de plus de 3 mois. Sachant que la FEVG, n’est pas le test idéal, il semble que d’autres examens noninvasifs, dont l’alternance de l’onde T, ont leur place pour mieux discriminer le risque réel de mort subite et la décision de mise en place du ICD en prévention primaire. Le coût d’un tel traitement nous oblige à réfléchir pour l’avenir. Références 1. Huikuri HV, Castellanos A, Myerburg RJ. Sudden death due to cardiac arrhythmias. N Engl J Med, Vol. 345, 1774 -82 2. Buxton AE. Risk stratification for sudden death in patients with coronary artery disease. Contemporary review. Heart Rhythm 2009; 6: 836-47. 3. Myerburg RJ, Mitrani R, Interian A Jr, Castellanos A. Interpretation of outcomes of antiarrhythmic clinical trials: Design features and population impact. Circulation 1998;97:1514-1521. 4. Myerburg RJ. Implantable Cardioverter–Defibrillators after Myocardial Infarction. N Engl J Med 2008; 359: 2245-53. 5. The Antiarrhythmics versus Implantable Defibrillators (AVID) Investigators. A comparison of antiarrhythmic-drug therapy with implantable defibrillators in patients resuscitated from near-fatal ventricular arrhythmias. N Engl J Med 1997; 337: 1576-83 6. Connolly SJ, Gent M, Roberts RS, et al. 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Tableaux Tableau I : Etudes de prévention primaire de mort subite avec défibrillateur implantable (I : cardiopathie ischémique, NI : cardiopathie nonischémique, ARCA/MA : cardiaque/mortalité arythmique, FU : follow-up) arrêt Etudes N pts Etiologie FEVG Classe NYHA End-Point FU (mois) référence MADIT-1 MUSTT MADIT-II DINAMIT SCD-HeFT DEFINITE COMPANION 196 704 1232 674 2521 458 1520 ≤ 35 % ≤ 40 % ≤ 30 % ≤ 35 % ≤ 35 % ≤ 35 % ≤ 35 % I-III I-III I-III I-III II-III I-III III-IV Mortalité ARCA/ MA Mortalité Mortalité Mortalité Mortalité Mortalité 27 60 20 30 48 29 16 (9) (10) (11) (12) (13) (14) (15) I I I I I / NI NI I / NI Tableau II : Etudes de prévention primaire de mort subite avec défibrillateur, montrant le bénéfice (↓ décès) avec l’implantation d’un défibrillateur (ICD) (TVNS : TV non soutenue, EPS+ : induction de TV soutenue lors d’une exploration électrophysiologique, EPS : étude électrophysiologique, CHF (Cardiac Heart Failure): signes de décompensation cardiaque, NNT : number needed to treat = nombre de patients à traiter pour éviter un décès) Eligibilité Examens ↓ décès NNT Infarctus, FEVG ≤ 35 %, TVNS, EPS+ Infarctus, FEVG ≤ 35 %, TVNS, EPS+ Infarctus, FEVG ≤ 30 % Cardiopathie (non)ischémique, FEVG ≤ 35 % FEVG, Holter, EPS FEVG, Holter, EPS FEVG FEVG, CHF 54 % 55 % 31% 23 % 3 4 11 17 Etudes MADIT-1 MUSTT MADIT-2 SCD-HeFT Tableau III : Etudes avec TWA (NI : cardiopathie nonischémique) Etudes (référence) N pts Eligibilité FEVG (mean) % évents annuels : Pts négatifs vs positifs Klingenheben (27) Ikeda (28) Katamura (29) Grimm (30) Hohnloser (31) Bloomfield (32) ABCD (21) Chow (33) Ikeda (34) Gold (35) Cantillon (36) MASTER I (37) 107 834 104 263 129 549 566 317 1003 490 286 575 Classe NYHA II-III, FEVG ≤ 45% Infarctus Cardiomyopathie NI Cardiomyopathie NI, FEVG ≤ 45% Infarctus, FEVG ≤ 30 % Infarctus, FEVG ≤ 30 Infarctus, FEVG ≤ 40 %, TVNS Infarctus, FEVG ≤ 35 %, ICD Infarctus, FEVG > 40% CHF, FEVG ≤ 35% FEVG ≤ 35 %, TVNS ou syncope Infarctus, FEVG ≤ 35 % 28 % 50% 37 % 30 % 25.5 % 23 % 28 % 26 % 55 % 25 % 26 % 24 % 0.00 vs 15.7 % 0.2 vs 3.6 % 1.6 vs 15.6 % 2.1 vs 4.1 % 0.0 vs 8.4 % 2.1 vs 9.5 % 5.1 vs 9.4 % 4.6 vs 7.8 % 0.2 vs 3.3.% 4.2 vs 8.2 % 10.5 vs 20.8 % 5.2 vs 6.8 % Figures Figure 1 : test d’alternance de l’onde T sur cycloergomètre avec appareillage reconnu par la FDA (Heartwave II, Cambridge Heart Inc., Bedfort, MA, USA), les électrodes spéciales de haute résolution et le résultat du test (qui est positif pour ce patient). Figure 2 : algorithme clinique pour la prise en charge des patients à risque en prévention primaire de mort subite, adapté selon Hohnloser (23)