Bernard Fromenty (Rennes)

8ème Colloque Meetochondrie
Guidel-Plages, 11 mai 2015
Bernard Fromenty (INSERM UMR 991, Rennes): Introduction
Marc Blondel (INSERM UMR 1078, Brest): La levure comme base d’approches intégrées de chémobiologie
autour des maladies mitochondriales
Annie Borgne-Sanchez (Mitologics, Paris): Combinaison de tests sur mitochondries isolées et cellules
HepaRG pour la prédiction des risques d’hépatotoxicité chez l’homme.
Table Ronde: Criblages thérapeutiques et toxicologiques in vitro

Introduction
Le screening des molécules thérapeutiques: un enjeu majeur pour le
développement de médicaments efficaces et non toxiques

Le développement d’un médicament par l’industrie pharmaceutique est un processus
long (~ 15 ans) et très couteux (en moyenne 800 millions d’euros actuellement).
Le médicament qui va être mis sur le marché doit être efficace,si possible plus efficace
que les molécules de la même classe pharmacologique existant déjà sur le marché.
Ce médicament doit être aussi le moins toxique possible (rapport "bénéfice/risque"
favorable). Les effets secondaires hépatiques et cardiaques sont les principales causes de
toxicité médicamenteuse et de retrait du marché des molécules développées.
Cette toxicité et le retrait du marché impactent négativement sur l’image de l’industriel
et entraînent des pertes financières importantes: e.g. affaire du Médiator®(benfluorex)
pour Servier.
Le screening thérapeutique (i.e. pharmacologique) et toxicologique représente donc
un enjeu majeur pour les industries du médicament !!

Les grandes phases de sélection d’un médicament
M0 M1 (M2) Pré-M1
A partir de cette molécule
« squelette » d’intérêt, synthèse
de très nombreux dérivés
chimiques*
Screening des molécules sur de
nombreux récepteurs
(étape « CEREP »)
Identification d’une molécule
d’intérêt (biblio, simulation in
silico, données expérimentales..)
Elimination éventuelle de
molécules qui pourraient être
toxiques par activation de
certains récepteurs
*N= 104-105N= 10 N= 1
Screening pharmacologique Screening toxicologique
Elimination de molécules + synthèse éventuelle de nouvelles molécules

M0 M1 (M2) Pré-M1
N= 104-105N= 10 N= 1
3 étapes :
1) "Screen to hits" (high throughput screening)
2) "Hits to leads"
3) "Leads to candidates"
Screening des molécules sur différents critères:
-Pharmacologie: efficacité sur modèles in vitro et in vivo
-ADME*précoce (recherche de métabolites réactifs…)
-Toxicité génétique (test d’Ames..)
-Safety pharmacology (in vitro/ in vivo): détection toxicité cardiaque,
respiratoire, SNC (dont dépendance)…
-Toxicologie exploratoire (in vitro): recherche d’autres types de
toxicité, en particulier sur les hépatocytes.
Screening pharmacologique Screening toxicologique
Elimination de molécules + synthèse éventuelle de nouvelles molécules
* ADME: Absorption, Distribution, Métabolisme, Excrétion