Bernard Fromenty (Rennes)

8ème Colloque Meetochondrie
Guidel-Plages, 11 mai 2015
Table Ronde: Criblages thérapeutiques et toxicologiques in vitro
Bernard Fromenty (INSERM UMR 991, Rennes): Introduction
Marc Blondel (INSERM UMR 1078, Brest): La levure comme base d’approches intégrées de chémobiologie
autour des maladies mitochondriales
Annie Borgne-Sanchez (Mitologics, Paris): Combinaison de tests sur mitochondries isolées et cellules
HepaRG pour la prédiction des risques d’hépatotoxicité chez l’homme.
Introduction
Le screening des molécules thérapeutiques: un enjeu majeur pour le
développement de médicaments efficaces et non toxiques
 Le développement d’un médicament par l’industrie pharmaceutique est un processus
long (~ 15 ans) et très couteux (en moyenne 800 millions d’euros actuellement).
 Le médicament qui va être mis sur le marché doit être efficace, si possible plus efficace
que les molécules de la même classe pharmacologique existant déjà sur le marché.
 Ce médicament doit être aussi le moins toxique possible (rapport "bénéfice/risque"
favorable). Les effets secondaires hépatiques et cardiaques sont les principales causes de
toxicité médicamenteuse et de retrait du marché des molécules développées.
 Cette toxicité et le retrait du marché impactent négativement sur l’image de l’industriel
et entraînent des pertes financières importantes: e.g. affaire du Médiator® (benfluorex)
pour Servier.
 Le screening thérapeutique (i.e. pharmacologique) et toxicologique représente donc
un enjeu majeur pour les industries du médicament !!
Les grandes phases de sélection d’un médicament
M0
Pré-M1
M1
(M2)
Identification d’une molécule
Screening des molécules sur de
d’intérêt (biblio, simulation in
nombreux récepteurs
silico, données expérimentales..)
(étape « CEREP »)
A partir de cette molécule
« squelette » d’intérêt, synthèse
de très nombreux dérivés
chimiques*
Elimination éventuelle de
molécules qui pourraient être
toxiques par activation de
certains récepteurs
Screening pharmacologique
*N=
104-105
Screening toxicologique
Elimination de molécules + synthèse éventuelle de nouvelles molécules
N= 10
N= 1
M0
Pré-M1
M1
(M2)
3 étapes :
1) "Screen to hits" (high throughput screening)
2) "Hits to leads"
3) "Leads to candidates"
Screening des molécules sur différents critères:
- Pharmacologie: efficacité sur modèles in vitro et in vivo
- ADME* précoce (recherche de métabolites réactifs…)
- Toxicité génétique (test d’Ames..)
- Safety pharmacology (in vitro/ in vivo): détection toxicité cardiaque,
respiratoire, SNC (dont dépendance)…
- Toxicologie exploratoire (in vitro): recherche d’autres types de
toxicité, en particulier sur les hépatocytes.
* ADME: Absorption, Distribution, Métabolisme, Excrétion
Screening pharmacologique
N=
104-105
Screening toxicologique
Elimination de molécules + synthèse éventuelle de nouvelles molécules
N= 10
N= 1
Pour le développement préclinique, 1 médicament candidat est finalement choisi (+ une autre
molécule en back-up).
Etudes précliniques
M2
Etudes cliniques
Phase 1
Investigations sur deux espèces
animales : rat et chien (ou primate)
Phase 2
Phase 3
Mise sur le
marché
Tolérance + ADME* Efficacité + toxicité Efficacité vs placebo ou
médicament de référence
(<500 patients)
(volontaires sains)
(nx103 patients)
Etudes ADME*
Toxicologie réglementaire:
- Aiguë (15 jours)
- Semi-chronique (3 mois)
- Chronique (6 mois)
- "Cancéro" (2 ans)
*ADME : Absorption, Distribution, Métabolisme, Excrétion
Et la mitochondrie ? (1)
Screening pharmacologique:
Exemples de molécules sélectionnées sur leur capacité à améliorer les fonctions
mitochondriales de façon directe, ou indirecte:
 MitoQ10 : antioxydant testé dans plusieurs études de Phase 2 pour le traitement de
différentes pathologies (Parkinson, infection virus hépatite C, stéatohépatites liée à
l’obésité).
 EPI-743 (Vincerinone), antioxydant testé dans plusieurs études de Phase 2 pour le
traitement du Parkinson et de différentes cytopathies mitochondriales (syndromes de
Leigh et de Pearson, LHON, ataxie de Friedreich…).
 Pyrithione de sodium, fongicide et bactéricide sélectionné par screening pour ses effets
mitochondriaux qui pourraient être bénéfiques dans les déficits en ATP synthase ( cf.
présentation de Marc Blondel).
Et la mitochondrie ? (2)
Screening Toxicologique:
La toxicité mitochondriale est maintenant reconnue comme étant un mécanisme majeur
de survenue d’effets indésirables par les industries pharmaceutiques et par certaines
agences de sécurité des médicaments (e.g. European Medicines Agency).
 Recherche des dysfonctions mitochondriales in vitro (mitochondries isolées ou
cellules) au cours des différentes étapes de screening de la Phase M1.
 Recherche de marqueurs sanguins d’altérations mitochondriales (lactate, GLDH*,
OCT**) chez les animaux traités par le candidat médicament pendant la phase M2.
A noter que cette recherche de toxicité mitochondriale peut être confiée à des CRO
( cf. présentation d’Annie Borgne-Sanchez).
*GLDH: glutamate déshydrogénase
**OCT: ornithine carbamoyltransférase
Merci pour attention !!!
Un grand remerciement au Dr Gilles Labbe (Sanofi, In Vitro Safety Department).