1 5 Pharmacologie EMD1

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3éme Année Pharmacie
Pharmacologie
Professeur Toumi
2010/2011
www.dzpharm.com
Notions Générales
Introduction :
Consiste { l’étude du médicament depuis son administration dans l’organisme jusqu’{ son
élimination en passant par l’étape de l’effet du médicament sur l’organe endommagé.
Définition du médicament :
Le médicament est toute substance naturelle semi-synthétique utilisée dans un but préventif
(vaccin), curatif (anti-inflammatoire) ou diagnostique (radio sélectant) à l’égard de la maladie
humaine.
Classification de la Pharmacologie :
-
Pharmacologie expérimentale : c’est l’étude du comportement de l’animal dû au nouveau
médicament.
Pharmacologie clinique : c’est l’étude de nouveaux médicaments sur des sujets volontaires
et l’évaluation thérapeutique.
Pharmacovigilance : c’est la surveillance des effets indésirables prévisibles ou imprévisibles.
Pharmacoépidémiologie : c’est l’étude épidémiologique d’un médicament.
Pharmacocinétique : c’est l’étude du sort du médicament dans l’organisme.
Pharmacogénétique : c’est l’étude du polymorphisme génétique selon la population étudiée.
Pharmacoéconomie : c’est la rationalisation du médicament.
Origine des médicaments :




Végétale : alcaloïdes (morphine, strychnine).
Animale : kinases (urokinase), hormones (GH).
Synthétique : synthèse chimique totale (Drug Design), hémi synthèse (pénicilline).
Biogénétique : hormones, cytokines (interférons).
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Les Voies D’administrations
I/ Classification :
Les voies d’administration sont classées selon qu’il y est présence ou absence de la peau et/ou
des muqueuses. Le second critère est en fonction du site d’action et de l’état du malade.
II/ Voies avec effraction cutanée et/ou muqueuse :
1- Voies vasculaires :
Avec ces voies d’administration, le médicament n’est pas soumis au phénomène d’absorption.
Voie d’administration
Site de ponction
Voie intraveineuse
Veine du pli du coude
et autres veines
(jugulaire, carotide,
fémorale, saphène)
Voie intracardiaque
Au niveau cardiaque
Voie intra artérielle
Artères accessibles
Caractéristique
- Biodisponibilité
absolue
- Action rapide
Exceptionnelle
- Très dangereuses
- Biodisponibilité
absolue très
importante
Forme pharmaceutique
Solution liquide stérile
apyrogène, limpide
{ base d’eau ou d’alcool
éthylique, de glycérine
et/ou propylène glycérol,
ne comporte pas de
particules
Idem
Idem
2- Voies extravasculaires :
Avec ces voies d’administration, le médicament doit traverser une barrière physiologique,
phénomène d’absorption pour atteindre la circulation générale, par conséquence le site d’action.
Voie d’administration
Site de ponction
Cadron
superoexterne de la
fesse ou d’autres
muscles
Caractéristique
- Biodisponibilité
variable
- Absorption
irrégulière
Voie sous-cutanée
Au niveau du bras ou
de l’abdomen
Absorption
irrégulière et lente
Voie rachidienne
Espace intravertébral
L3-L5
Absorption très
lente
Voie intramusculaire
Forme pharmaceutique
Solution aqueuse ou
huileuse limpide stérile
isotonique neutre ou en
suspension
Solution aqueuse ou
huileuse limpide et
stérile, les suspensions,
les implants pellets
Substance opaque
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III/ Voies sans effraction cutanée et/ou muqueuse :
1- Voies à visée systémique :
L’effet systémique est obtenu après passage du médicament dans la circulation générale à partir
de son site d’administration.
Voie d’administration
Voie perlinguale
Voie orale
Voie rectale
Site de ponction
Application sous la
langue
Ingestion
Application au niveau
du rectum
Caractéristique
Forme pharmaceutique
Absorption rapide
Comprimés et gélules
Absorption variable
Absorption variable
et irrégulière
Forme solide et liquide
Suppositoires,
lavements, solutions
Gaz et substances
volatiles
Voie pulmonaire
Inhalation
Absorption rapide
Voie percutanée
Application sur la
peau
Absorption lente
Patchs, implants
2- Voies à visée locale :
Avec ces voies d’administration, le médicament n’est pas résorbé et exerce un effet local.
Voie d’administration
Site de ponction
Voie cutanée
Peau
Voie oculaire
Œil
Voie nasale
Nez
Voie auriculaire
Voie vaginale
Oreille
Vagin
Forme pharmaceutique
Gels, lotions, crèmes,
pommades
Collyres, pommades
ophtalmiques
Gouttes nasales,
instillation
Gouttes auriculaires
Ovules, capsules
IV/ Critères de choix d’une voie d’administration :
-
En fonction du médicament : selon ses propriétés physicochimiques, pharmacocinétiques
et pharmacodynamiques (exp : insuline et pénicilline par voie orale)
En fonction des effets indésirables
Présentation disponible (exp : insuline par voie parentérale)
Cout
En fonction du malade
La localisation de la maladie
La rapidité d’action
La diffusion du médicament
Observance du traitement
Facilité de la prise
Psychisme de l’être humain
Pathologie particulaire
Particularité du malade
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Pharmacologie Expérimentale
I- Définition :
La pharmacologie expérimentale consiste à sélectionner les molécules présentant une activité
pharmacodynamique sur les animaux de laboratoire, ces molécules sont obtenues par synthèse
totale ou extraite à partir du règne végétal, animal, minéral.
II- Screening :
C’est un criblage des molécules par des tests codifiés pour découvrir d’éventuelles propriétés
pharmaceutiques et indications thérapeutiques par criblage orienté.
III- Classification :
1- Screening Général :
C’est une présélection systématique des molécules sur plusieurs tests physiologiques
appartenant à plusieurs systèmes : digestif, respiratoire, cardiovasculaire, immunitaire,
nerveux…
Le screening général présente un rendement faible mais permet de fournir des propriétés
pharmacologiques et des tests en série.
2- Screening Orienté :
C’est une recherche d’une ou plusieurs activités (indications) définies dans un ou plusieurs
domaines (systèmes) { l’aide d’un ou plusieurs tests physiologiques.
Exp : recherche de l’activité anti-inflammatoire des dérivés stéroïdiens.
Le screening orienté permet l’évaluation de l’activité des molécules préparées dans un but précis.
Exp : indication thérapeutique.
Ou le rétablissement de la relation chimique / activité pharmacologique dans une série
homologuée (validée).
IV- Modèle biologique expérimental utilisé :
Ce modèle vise { reproduire un effet pharmacologique en dehors d’un sujet original.
Classification des différents modèles :
Modèles spontanés
Mutants pathologiques
Modèles expérimentaux
Modèles négatifs
Culture cellulaire, organes et tissus isolés, œufs embryonés, culture de
microorganismes, invertébrés, poissons, mammifères sains ou malades
Rat hypertendu
Reproduire l’intoxication ou l’infection
Etude des éléments de résistance d’animaux insensibles aux facteurs
pathologiques pour d’autres espèces
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V- Notion de finalité d’expérience :
Visée globale : évaluation qualitative de l’essai : présence ou absence d’action.
Visée pragmatique : évaluation quantitative de l’effet pharmacologique : choix ciblé de l’animal
de laboratoire.
Visée explicative ou analytique : mise en évidence du mécanisme d’action d’une façon
analytique.
VI- Exigences expérimentales et contraintes :
-
Exigence économique
Exigence scientifique
Exigence pratique et technique
Exigence légale et administrative
Exigence éthique
VII- Composition du modèle dans la recherche pharmacologique :
1/ Modèle utilisant l’animal en entier :
L’animal peut être normal ou pathologique, éveillé ou anesthésié. Il existe plusieurs modèles
pathologiques induits expérimentalement chez des animaux normaux par des réactifs
pharmacologiques ou de l’environnement ou du régime alimentaire
Ex :
- L’inflammation chez le rat peut être provoquée par l’injection de la caragenine sous
l’aponévrose de la patte postérieure
- La fièvre peut être induite chez le lapin par injection de peptones de viande
- Les réflexes de vomissement peuvent être provoqués chez le chien par administration du
sulfate de cuivre par voie orale ou par injection intramusculaire d’apomorphine
Le reflex de la toux peut être provoqué chez le cobaye par inhalation d’un aérosol { base
d’acide citrique
- L’animal est anesthésié dans le cas d’opération chirurgicale pour induire une pathologie
Psychotropes
Rat, souris, chat, chien, singe
Anesthésiques
Lapin
Analgésiques
Rat, souris
Antipyrétiques
Chèvre, lapin, limule
Cardiovasculaires
Chat, chien, cobaye, rat
Appareil respiratoire
Rat
Appareil digestif
Rat, chien, cobaye, pore
Anticancéreux
Rat, souris, chien
2/ Modèle utilisant l’organe en question :
C’est le modèle intermédiaire entre l’animal entier et la pharmacologie moléculaire (tissu) il
permet d’étudier l’effet d’une substance sur ses récepteurs spécifiques présents au niveau de
l’organe.
Les organes utilisés sont : le cœur, jéjunum, iléon, trachée, utérus d’une ratte gravide …
3/ Modèle utilisant la culture cellulaire :
Certaines propriétés pharmacologiques peuvent être étudiées sur les cultures de tissus ce qui
limite les massacres inutiles des animaux de laboratoires selon le théorème de DRAIZ
L’utilisation de la culture cellulaire permet d’utiliser d’une façon plus précise l’interaction des
médicaments avec leurs récepteurs spécifiques.
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VIII- Différents types de réponse biologique en pharmacologie expérimentale :
1/ Réponse Qualitative :
C’est la loi du tout ou rien
Ex : Souris présentant ou non des convulsions après injection de pentétrazole,
Cobaye présentant ou non un bronchospasme après inhalation d’un aérosol à base d’histamine.
2/ Réponse Quantitative :
Est une mesure en fonction de sa durée et de son intensité,
 La réponse peut être Continue (graduelle)
Ex : modification de la pression artérielle après injection de doses progressives d’adrénaline
 Discontinue lorsqu’elle varie par unité ou fraction d’unité
Ex : le nombre de toux chez le chat dont on irrite la voie aérienne avant et après traitement par la
codéine
IX- Détermination de la dose efficace 50 :
La dose efficace 50 est la dose qui inhibe 50% de l’apparition des symptômes pathologiques
induits expérimentalement chez l’animal de laboratoire.
Le pourcentage d’inhibition =
1/ Exemples de symptômes évalués lors de l’induction de la pathologie
expérimentalement :
Activité pharmacologique
Anti-inflammatoires
Antipyrétiques
Analgésiques
Antitussifs
Anti-hypertensifs
Symptômes évalués
Œdème
Température corporelle
Perception de la douleur
Toux
Tension artérielle
2/Détermination graphique :
En pharmacologie expérimentale la mise en évidence de l’activité pharmacologique se fait
toujours par rapport au lot témoin constitué d’animaux recevant uniquement le véhicule (ex : eau
physiologique ou eau distillée).
La substance à tester est administrée { différentes doses chez les lots d’essais soit une dose par
lot d’animaux.
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Toxicologie Expérimentale
I- Introduction :
Les médicaments à usage humain ou vétérinaire présentent une sécurité pour les sujets auxquels
ils sont destinés. Cette sécurité est appréciée par les investigations de sécurité de toxicité
expérimentale chez l’animal de laboratoire.
En effet après la mise en évidence d’une propriété pharmacologique pouvant être exploitée en
thérapeutique, la substance est soumise à des études toxicologiques pour apprécier le risque
qu’elle présente.
Les essais de toxicité expérimentale se divisent en 2 groupes :
 Les Essais Prérequis :
1- Toxicité aiguë par administration unique
2- Toxicité chronique par administration réitérée
3- Essais de mutagénèse
 Les Essais Obligatoires :
1- Toxicité chronique par administration réitérée
2- Essais Cancérigènes
3- Essais de la Reproduction
Les études de toxicité expérimentale doivent être effectuées selon des protocoles bien établis et
réalisées dans des conditions de :
- Bonne pratique de laboratoire (BPL)
- Bonne pratique d’exécution d’analyses (GBEA)
L’évaluation expérimentale de la toxicité globale d’un médicament permet de déterminer la :
- Dose maximale tolérée (DMT)
- Les organes, les tissus et les cellules cibles
- Les fonctions physiologiques altérées
- Les risques d’altération génétique et cancérogénèse
- Les risques de malformation congénitale
II- Essais de toxicité aiguë par administration unique :
La détermination de la toxicité permet l’évaluation qualitative et quantitative des phénomènes
toxiques et de leur apparition dans le temps suite { l’administration d’une dose unique d’une
substance physiologiquement active, cette détermination permet de connaître le niveau des
doses pouvant entrainer la mort de l’animal de laboratoire ainsi que les symptômes d’intoxication
aiguë.
L’essai de la toxicité aiguë est la première étude toxicologique { effectuer pour une molécule
dont on ignore la nature de sa toxicité, généralement on détermine 2 grands paramètres,
la DMM (dose mortelle minimale) et DM50 (dose mortelle 50) ou DL50 (dose létale 50)
1- Détermination de la DMM
C’est la dose minimale de substance capable de tuer un animal par administration intraveineuse
lente, la mort de l’animal est appréciée par arrêt cardiaque.
La DMM permet { l’expérimentateur de choisir les doses pour déterminer la DM50 (DL50) et
DM100 (DL100).
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2- Détermination de la DM50 ou DL50 :
Correspond à la dose capable de tuer dans des conditions déterminées la moitié des animaux mis
en expérience d’une même espèce animale.
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