Présentation

Comorbidités de la dépression:
Anxiété, désordres métaboliques et
autres trucs!
Pierre Bleau, MD, FRCPC, DFAPA
[email protected]
Programme d’anxiété du CUSM
Professeur adjoint
Dépt. de Psychiatrie
Université McGill
Bleau© 2014
Généralités
Bleau© 2014
Dépression Comorbide
•! Plus il y a de comorbidités:
–! plus c’est grave (Px; mortalité!)
–! plus c’est résistant
–! plus c’est sévère
–! plus les conditions comorbides seront
morbides
–! plus vous devez tout réviser au plan médical
–! plus vous devez réviser souvent vos
diagnostiques!
Bleau© 2014
“L'arbre cache souvent la forêt!”
La capacité de l'homme, lui-même, ne se révèle que
lorsque, sous le stress et les responsabilités, il
perce sa coquille éducative, et il peut alors être une
magnifique surprise pour lui-même, et non moins
pour ses professeurs
Harvey W. Cushing (1869-1939)
Bleau© 2014
La génétique, l’imagerie médicale et les
biomarqueurs ont changé la face de la médecine,
mais n’ont pas apporté d’équivalences cliniques
pour ce qui concerne les diagnostics et les
traitements de 55 millions de Nord-américains
souffrant de problèmes de santé mentale.
Bleau© 2014
Adapted from T. Insel, Arc. of .Gen.Psy. 2009
Impact de la recherche en santé mentale
•! Les diagnostics sont faits par observation, la
détection est tardive et les prédictions sont
pauvres;
•! L’évaluation se fait par liste de vérification;
•! L’étiologie est inconnue, la prévention est
empirique et peu développée, pour la plupart
des diagnostics;
•! Les traitements se font par essais-erreurs; il n’y
a pas de cure, pas de vaccins
•! Nous avons médicalisé les émotions
Bleau© 2014
Insel, T.R. 7th Int. Conf. on Bipolar Disorder, 2007
Bleau© 2014
Hypothèse aminergique de la
dépression
•! Depuis 60 ans, la dépression nous est
présentée comme un déficit en sérotonine (5HT), en norépinéphrine (NE) et en dopamine
(DA). L’anxiété un surplus de NE!
•! L’ équation est-elle trop simple?
•! Précurseurs:
–! Tryptophane pour 5-HT
–! Tyrosine pour la NE, DA
Bleau© 2014
Compréhension linéaire des pathologies: gènes et
neurotransmetteurs
Classification du spectrum anxio-dépressif basée
sur des observations
Manque de modèles physiologiques pour
comprendre les processus pathologiques
“Hypothèses pathophysiologiques n’ont pas débouché sur
un modèle thérapeutique adéquat”
<< Can’t see the forest for the trees >>
Bleau© 2014
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Aspects multidimensionnels de la dépression
Changement
d'habitudes
de sommeil
Pensées
suicidaires
Manque
d'énergie
Mélancolie
Larmes
fréquentes
Manque
d'intérêt
Ruminations
obsessives
Tristesse
Dépression
Anxiété
ou phobies
Changement
d'appétit
Irritabilité
Perte de
concentration
Sentiments
de culpabilité
Symptômes physiques
Douleur
Changements
de
psychomotricité
Symptômes affectifs
Soucis excessifs
en rapport avec
la santé physique
Symptômes connexes
American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, 2000:352.
Ohayon MM, et al. J Clin Psychiatry 2004;65[suppl 12]:5–9.
Bleau© 2014
Changements comorbides
IVRS
Diabète II
Impuissance
Volume
hippocampes
MCAS
Triglycérides
Hypercholest.
Hypercholest
Ulcères
peptiques
Irritabilité
Dépression
Ostéoporose
Changement
d'appétit
Bleau© 2014
Hypertension
artérielle
Douleur
somatique
Augmentation
adiposité
abdominale
Perte
cognitive
Dysfonction de
l’axe HH
Brown, McEwen & al. Medical Illness. Biological Psychiatry. 2004
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Envoyer le maximum de gènes dans la prochaine génération
Neuro
transmitters
Immuno
transmitters
Bleau© 2014
Neuropeptides
Phénotype
-Défenses
(Comportementales/
Immunité)
-Contôle
énergétique
(alimentation &
métab. glucides,
lipides)
-Reproduction
(stratégies
sexuelles)
-Réparation
Aire
tegmentaire
ventrale
Homéostatie
& Allostasie
Cortex
RégulationRhinal
de la sexualité,
Cortex de la protection
et de l’énergie
(mémoires)
Hippocampus
Sensoriel
-
Thalamus
(mémoires eti
contextes)
Cortex Médial
Préfrontal
AMYGDALA
-
-
+
Axe
HHS
PEUR
(Réponses et expériences)
(Phénotype)
Bleau© 2014
Adapted from LeDoux. The Emotional Brain. 1996.
Pré Frontal
GRs
Le Stress
Effet de rétroaction vient
terminer les activités
cellulaires d’activation
(Glutamate, NA, Ca, !)
GRs
CRH
AVP
Efficacité de la rétroaction
dépend du nombre de GR /
du niveau de cortisol
Les GR sont dans toutes les
cellules; induisent des
activités différentes selon les
tissus
GRs
Hypophyse
ACTH
Surrénales
Sonia J. Lupien & al. Nature Review Neuroscience, June 2009
Bleau© 2014
Glucocorticoides
Bleau© 2014
La diathèse du stress
Hypothalamus
CRH
STRESS
Atrophie des
hippocampes
Système
Limbique
Dérégulation affective
Atteintes mnésiques
Gl. pituitaire
Apoptose/mort neuronal
ACTH
Cortex
Surrénalien
Bleau© 2014
Cortisol + Adrenaline
Sans stress
Stress
Le stress diminue les connexions dendritiques des neurones
dans la région CA3 des hippocampes
Bleau© 2014
Woolley CS et al. J Neurosci 1990
Bleau© 2014
Whitehall study I & II – Michael Marmot
Whitehall Study II
Professor Michael Marmot
Départment Épidemiologie & Santé Publique
University College London
Forte association entre le grade
de l’employé:
–!
–!
–!
–!
–!
–!
–!
–!
–!
–!
–!
Bleau© 2014
Taux de mortalité (3X chez Omega)
Mx cardio-vasculaires
Cancer (seins & colon)
Mx Pulmonaires
Mx gastro-intestinale
Dépression
Suicide
Absentéisme
Mx de dos (Lombalgie)
Sentiment de mal-être (détresse)
Tabagisme, toxicomanie et alcoolisme
Michael Marmot & al, 1985 ad 2011
Hyperactivité* de l’axe HHS dans la dépression
Vulnérabilités génétiques
Modulations épigénétiques
Stress
Blessures
Stress chronique
Diète (Nutrition)
Rétroaction altéré
Régulation de axe HHS**
Hyperactivation
des amygdales (CRF)
Activation HHS
! Activation sympathique
!Cytokines
Cytokines
!Cortisol
!Catécholamines
Catécholamines
Surcharge allostatique
Bleau© 2014
*Pariante & Miller, Biological Psychiatry 49, 391. 2001
Nemeroff et al. J. Psychiatr. Res. 2006
**Adapted from McEwen. 2010
Hyperactivité* de l’axe HHS dans la dépression
Rétroaction altérée
Régulation de axe HHS**
Obésité viscérale
Anxiété & Dépression
(Vigilance / réactivité / désespoir)
Dysrégulation des stéroïdes
Résistance insuline
Hypertension artérielle
Hyperlipidémie
Hypercholestérolémie
Dyscoagulation
Inflammation
Dysfonction endothéliale &
Athérosclérose
(Trouble Cardio & Neuro)
Sarcopénie
Apnée sommeil
Surcharge allostatique
Bleau© 2014
*Pariante & Miller, Biological Psychiatry 49, 391. 2001
Nemeroff et al. J. Psychiatr. Res. 2006
**Adapted from McEwen. 2010
Autres exemples populationnels
•! Dutch Famine Cohort – Le prix à payer pour survivre !
•! Robert Sapolsky – National Museums of Kenya !
•! Professor Michael Marmot - Whitehall Study II !
•! Michael Meany – Programmation maternelle de
l’expression génétique des comportements de soins
•! Gustavo Turecki – Inhibition de l’expression NR3C1 chez
les patients suicidés
•! Sheila Misri – Inhibition de l’expression de NR3C1 chez
les enfants de mères dépressives au 2ième et 3ième
trimestre de grossesse.
Bleau© 2014
Stress
Histoire développementale
Nutrition
Variations génétiques
Vieillissement
Système Stress
LC
NE
CRH
AVP
Système sympathique
Système Adrénomédulaire
Axe HHS
!Cortisol
"GH
GH and/or
IGF-1
"LH, T, E2
"TSH, T3
Syndrome
Ovaires
Polykystiques
Tissus cibles
Syndrome métabolique
(Résistance insuline, obésité viscérale, sarcopénie)
!TG
!APR
!ABP
!LDL
!Cytokines
Dyscoagulation
"HDL
IL6, TNF"
!NE, E, ICRH, IL-6
Apnée du sommeil
Ostéopénie
et/ou
ostéoporoses
Inflammation et/ou dysfonction endothéliale
Athérosclérose
Mx cardiovasculaires et neurovasculaires
Bleau© 2014
Adapté G.P. Chrousos, Nat.R.Endo. 2009
Gyrus cingulé antérieur
" volume
Cortex préfrontal
" volume
Cingulé Subgénual
"Volume
"!Activitié
Cortex orbitofrontal
"!Volume
! Activité
Striatum ventral
"!Volume
"!Activité
Hypothalamus
Tronc
Hypophyse
! Volume
Amygdale
" Volume
! Activité
Hippocampe
" Volume
Changements structuraux et fonctionnels dans la
dépression et l’anxiété
Bleau© 2014
Adapté de Rot et al. CMAJ 2009
Atrophies neuronales, pertes cellulaires et
altérations structurales dans la
dépression majeure
•! Diminution du volume hippocampal chez les pts dépressifs;
corrélation de la perte de volume et la durée de la
dépression*
•! Traitement de la dépression bloque et renverse la
réduction de volume hippocampale**
•! Diminution du volume des noyaux principaux de
l’amygdale chez les patients déprimés†
•! Diminution volumétrique du Cortex préfrontal subgenual††
Bleau© 2014
* Sheline et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1996;93:3908.
Sheline et al. J Neurosci. 1999;19:5034.
** Sheline et al. Am J Psych. 2003; 160(8):1.
** Vermetten et al. Biol Psych. 2003; 54:693.
†
††
Sheline et al. Neuroreport. 1998;9:2023.
Drevets et al. Nature. 1997;386:824.
Aspects multidimensionnelles de la DM
Trouble
Douloureux
Diabète
mellitus
La prévalence des troubles
psychiatriques et des troubles
métaboliques est élevée chez
les troubles de l’humeur
Mx cardio
Vasc.
Obésité
Migraine
Trouble de
personnalité
Trouble de
l’humeur
Trouble
alimentaire
TDAH
Contrôle
impulsivité
Bleau© 2014
Abus de
substance
Trouble
anxieux
On retrouve une élévation des
pathologies médicales stress
sensible
Les troubles
cardiométaboliques
augmentent les décès
prématurés
McIntyre RS, et al. Hum Psychopharmacol. 2004
Améliorer la qualité de vie
Bleau© 2014
Je voudrais voir le jour où quelqu'un serait
nommé chirurgien, quelque part, et qui
n’aurait pas de mains, pour travailler à la
partie la moins opératoire de son travail
Harvey Cushing
Bleau© 2014
Il est impossible de vivre le soir
de sa vie d’après les mêmes programmes
que le matin car ce qui était alors de grande
importance en aura peu maintenant, et la
vérité du matin sera l’erreur du soir
Carl Jung
Bleau© 2014
Vulnérabilités génétiques
Modulations épigénétiques
Histoire développementale
Stress
Blessures
Stress chronique
Diète (Nutrition)
Réparation & protection
Bleau© 2014
Antidépresseurs
•! Augmentent l’expression et le fonctionnement
des récepteurs glucocorticoïdes (GR) et
minéralocorticoïdes
•! Augmentent la rétroaction négative des
glucocorticoïdes endogènes
•! Réduisent l’activité et le potentiel de base de
l’axe HHS
•! Modulent les transporteurs membranaires des
stéroïdes, modulant ainsi la concentration au
niveau des récepteurs glucocorticoïdes
Bleau© 2014
Pariante & al, 2004; deKloet & al 2008
Le traitement antidépresseur normalise l’activité
cérébrale des patients déprimés
Aires d’augmentation (rouge) et diminution de l’ activation (bleu) chez pts DM
Patients DM
au repos VS
contrôles
Patients DM
traités avec
ISRt
Augmentation de l’activité avec ISRS: CPFDL, pregenual et ACAd, insula
Diminution de l’activité avec ISRS: CPFVM, ACAsg, amygdale, thalamus, ny caudé
ACAd=Cortex cingulé antérieur dorsal; CPFDL=Cortex préfrontal dorsolatéral;
DM=Dépression majeure; ACAsg=Cortex cingulé antérieur subgenual;
ISRS=inhibiteurs sélectifs de la sérotonine; CPFVM=Cortex préfrontal ventromédian.
Bleau© 2014
Fitzgerald et al. Hum Brain Mapp 2008;29(6):683-95.
S’adapter au changement
Vivre, c’est s’adapter, c’est aller dans le
mouvement de ce qui se transforme, c’est faire
un avec ce qui devient
J Languirand
Bleau© 2014
Contrôler les expressions
allostatiques dysfonctionnelles
•!
•!
•!
•!
•!
•!
•!
Diabète type II
Mx cardiovasculaire
Hypercholestérolémie & TG
Obésité
HTA
Apnée du sommeil
Douleurs chroniques (Cytokines)
Bleau© 2014
La voie de l’intégration
-! ‘Mindsight’ (vue de l’esprit)
-! Prière centrée sur soi
-! Régime alimentaire (alimentation
alimentation semi-végétarienne qui
s’apparente au régime méditerranéen+apprentissage de la
diète index glycémique)
-!
-!
-!
-!
-!
-!
-!
-!
-!
Bleau© 2014
Exercice
Médication
Thérapie cognitivo-comportementale
Activation comportementale & structurée
Réduction du stress axée sur la pleine conscience
Attachement
Résonance
Pardon
Psychologie positive & interpersonnelle
L’exercice!
•! Conduit à une altération des catécholamines,
ACTH, cortisol, opioides, peptides, cytokines
•! Réduit la réactivité au stress, augmente le
contrôle pondéral, la maitrise de soi, et le
sentiment d’efficacité personnelle
•! Produit une distraction des pensées dépressives
•! Augmente la motivation, les attentes et les
contacts humains
•! Augmente la neurogénèse hippocamale
Bleau© 2014
#Netz 1994, Penninx 2002, Timonen 2002; $Blumenthal 1991,
Babyak 2000, Singh 2001, Mather 2002, Timonen 2002,
Paluska and Schwenk 2000
L’exercice!
"TNF"
!sTNFr
Bleau© 2014
!IL-10
!IL-1ra
Adapté de Petersen and Pedersen, The anti-inflammatory effect of exercise
Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 2012
L’exercice diminue la mortalité!
•! Chez les patients diabétiques type II, l’exercice
cardiorespiratoire modérée à élevée diminue les troubles
CV et le taux de mortalité de 45 %-70 % sur une période
de 12–14 ans,
•! Sept heures de marche rapide par semaine, diminue le
taux de mortalité de 50 % sur 7 ans.
•! Être physiquement actif, aide à diminuer le poids et la
tension artérielle.
Canadian Diabetes Association. Canadian Journal of Diabetes 2003.; Diabetes Prevention Program
Research Group. N Engl J Med 2002.; Elmer et al. Prev Med 1995
Bleau© 2014
Obésité, tissus adipeux et mal être
•!
•!
•!
•!
•!
•!
•!
•!
•!
•!
•!
•!
TNF-"
IL-6
IL-1
Leptin
Adiponectin
Resistin
Acylation-stimulating protein
SAA3
1 acid glycoprotein
Pentraxin-3
IL-1 receptor antagonist
Macrophage migration inhibitor factor
•! Obesité: augmente la résistance à l’insuline
Wisse. J. Am. Soc. Nephrol. 2004
Bleau© 2014
Pour rester en santé
•!
•!
•!
•!
•!
•!
•!
•!
•!
Faites une chose à la fois
Apprenez à planifier
Accomplissez vos rêves!
Arrêtez de vouloir être aimé de tous,
dites « non merci! »
Connaissez-vous (fatigue, susceptibilité, tendance
à vous isoler!.)
Faites de l’exercice régulièrement
Ne vous tracassez pas: agissez
Évitez le perfectionnalisme à outrance: risquez
Faites votre lit!
Bleau© 2014
En conclusion
Bleau© 2014
Résumé
•! Le stress survient quand l’homéostasie est menacée (ou perception
de menace),
•! La réponse au stress est médiée par un système sophistiqué,
impliquant le SNC et les organes périphériques,
•! Les effecteurs du SNC sont hautement interconnectés et inclus le
CRH, l’ACTH et la noradrénaline,
•! Le dysfonctionnement de cet axe, par un bris allostatique ou une
programmation tourmentée, a un impact central et périphérique sur
le « design » de reproduction, de défenses et de balance
énergétique,
•! Le stress est le contributeur majeur des phénotypes de souffrance
psychosociale et physique chez l’humain; générant les dépressions
et autres phénotypes comorbides
Bleau© 2014
Neurobiologie du trouble dépressif majeur
Réseau : Dérèglement
du circuit neuronal
Stress
Vulnérabilité
génétique
Lésion
!! Changements
fonctionnels
!! Changements structurels
Dysfonctionnement
neuroendocrinien,
autonome, immunitaire et
inflammatoire
Symptômes
neuropsychiatriques
!!
!!
!!
!!
Émotionnels
Cognitifs
Comportementaux
Physiques
Manifestations
systémiques
Impact des niveaux cellulaire et
subcellulaire sur :
%! la transmission des signaux
intracellulaires
%! la transcription génétique
%! Soutien neurotrophique
Modulation épigénetique
Bleau© 2014
Adapté de Maletic et al. Front Biosci 2009;14:5291-338.
Dysfonctionnement de plusieurs circuits
allostatiques
Régulation
de l’axe HHS
Régulation Corticolimbique de la
douleur, des
émotions et de la
réponse au stress
Régulation de la
plasticité
intracellulaire
Regulation of
neuron–glia
signaling
Autonomic
system
regulation
Regulation of
inflammatory
response
Axe HHS= Axe Hypothalamo-Hypophysaire-surrénalien
Bleau© 2014
Based on Maletic et al. Front Biosci 2009;14:5291-338.
b0-)(;*"&L&/5<-$4(-."&3"&c($"4(&
!"#$%&'()*+'
Bleau© 2014
Italie
Bleau© 2014
Bleau© 2014
Bleau© 2014
Taux de mortalité inférieur de 35% Vs pour le
même âge et les mêmes pathologies
Pas de suicide,
Pas d’alcoolisme,
Pas de dépendance aux drogues
Pas de dépression
<They were trusting, supportive of one another
and seemed to enjoy life>
Bleau© 2014