Comorbidités de la dépression: Anxiété, désordres métaboliques et autres trucs! Pierre Bleau, MD, FRCPC, DFAPA [email protected] Programme d’anxiété du CUSM Professeur adjoint Dépt. de Psychiatrie Université McGill Bleau© 2014 Généralités Bleau© 2014 Dépression Comorbide •! Plus il y a de comorbidités: –! plus c’est grave (Px; mortalité!) –! plus c’est résistant –! plus c’est sévère –! plus les conditions comorbides seront morbides –! plus vous devez tout réviser au plan médical –! plus vous devez réviser souvent vos diagnostiques! Bleau© 2014 “L'arbre cache souvent la forêt!” La capacité de l'homme, lui-même, ne se révèle que lorsque, sous le stress et les responsabilités, il perce sa coquille éducative, et il peut alors être une magnifique surprise pour lui-même, et non moins pour ses professeurs Harvey W. Cushing (1869-1939) Bleau© 2014 La génétique, l’imagerie médicale et les biomarqueurs ont changé la face de la médecine, mais n’ont pas apporté d’équivalences cliniques pour ce qui concerne les diagnostics et les traitements de 55 millions de Nord-américains souffrant de problèmes de santé mentale. Bleau© 2014 Adapted from T. Insel, Arc. of .Gen.Psy. 2009 Impact de la recherche en santé mentale •! Les diagnostics sont faits par observation, la détection est tardive et les prédictions sont pauvres; •! L’évaluation se fait par liste de vérification; •! L’étiologie est inconnue, la prévention est empirique et peu développée, pour la plupart des diagnostics; •! Les traitements se font par essais-erreurs; il n’y a pas de cure, pas de vaccins •! Nous avons médicalisé les émotions Bleau© 2014 Insel, T.R. 7th Int. Conf. on Bipolar Disorder, 2007 Bleau© 2014 Hypothèse aminergique de la dépression •! Depuis 60 ans, la dépression nous est présentée comme un déficit en sérotonine (5HT), en norépinéphrine (NE) et en dopamine (DA). L’anxiété un surplus de NE! •! L’ équation est-elle trop simple? •! Précurseurs: –! Tryptophane pour 5-HT –! Tyrosine pour la NE, DA Bleau© 2014 Compréhension linéaire des pathologies: gènes et neurotransmetteurs Classification du spectrum anxio-dépressif basée sur des observations Manque de modèles physiologiques pour comprendre les processus pathologiques “Hypothèses pathophysiologiques n’ont pas débouché sur un modèle thérapeutique adéquat” << Can’t see the forest for the trees >> Bleau© 2014 !"#$%"&%'()*+(##,-."& •! /"$&"$012"$&3(-'"#4&$5,3,04".&6&)"*.& "#'-.(##"7"#4& •! /5%'()*+(#&,&$2*)04%&3"$&."2"8"$&3"&$*.'-"9& ,:"24,#4,'"#-'./0#1-#-2'"$'3#435.%6751'#8'"#-' 6$4$698/-'/1#3:/7;%#-' •! /5,3,04,+(#&6&)5"#'-.(##"7"#4&#"&+"#4&0,$& 2(704"&3"&),&)(#;%'-4%&"4&#(4."&2(#2"04&3"&$,#4%& #"&."#'(-"&0,$&6&*#"&3-2<(4(7-"&35*#&0.(2"$$*$& ,#(.7,)=&7,-$&35*#&0.->&6&0,?".&0(*.&@4."&"#&'-"& !"#$%&'()*+' <"%6=>$1?'@$1-51'A'$"B'C391694"#-'50'DE5"%751$3F'G#.#691#?'())H' A(7(.B-3-4%$=& !"#$%&'()*+' Aspects multidimensionnels de la dépression Changement d'habitudes de sommeil Pensées suicidaires Manque d'énergie Mélancolie Larmes fréquentes Manque d'intérêt Ruminations obsessives Tristesse Dépression Anxiété ou phobies Changement d'appétit Irritabilité Perte de concentration Sentiments de culpabilité Symptômes physiques Douleur Changements de psychomotricité Symptômes affectifs Soucis excessifs en rapport avec la santé physique Symptômes connexes American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, 2000:352. Ohayon MM, et al. J Clin Psychiatry 2004;65[suppl 12]:5–9. Bleau© 2014 Changements comorbides IVRS Diabète II Impuissance Volume hippocampes MCAS Triglycérides Hypercholest. Hypercholest Ulcères peptiques Irritabilité Dépression Ostéoporose Changement d'appétit Bleau© 2014 Hypertension artérielle Douleur somatique Augmentation adiposité abdominale Perte cognitive Dysfonction de l’axe HH Brown, McEwen & al. Medical Illness. Biological Psychiatry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–!!"+4&0(-3$&3"&#,-$$,#2"& –!X)),-4"7"#4&'$&B(*4"-))"& –!_2<-N(0<.%#-"& –![%0."$$-(#&`&,#>-%4%& ,#>-%4% && –![-,B14"&4?0"&]]& –!^>&2,.3-(',$2*),-."& –!E?0".2<()"$4%.()%7-" E?0".2<()"$4%.()%7-" & & & & & & &&& –!IB%$-4%& –!EaX& –!A,#2".&3*&$"-#& !"#$%&'()*+' /,&$?70<(#-"&3*&$4."$$& !"#$%&'()*+' Envoyer le maximum de gènes dans la prochaine génération Neuro transmitters Immuno transmitters Bleau© 2014 Neuropeptides Phénotype -Défenses (Comportementales/ Immunité) -Contôle énergétique (alimentation & métab. glucides, lipides) -Reproduction (stratégies sexuelles) -Réparation Aire tegmentaire ventrale Homéostatie & Allostasie Cortex RégulationRhinal de la sexualité, Cortex de la protection et de l’énergie (mémoires) Hippocampus Sensoriel - Thalamus (mémoires eti contextes) Cortex Médial Préfrontal AMYGDALA - - + Axe HHS PEUR (Réponses et expériences) (Phénotype) Bleau© 2014 Adapted from LeDoux. The Emotional Brain. 1996. Pré Frontal GRs Le Stress Effet de rétroaction vient terminer les activités cellulaires d’activation (Glutamate, NA, Ca, !) GRs CRH AVP Efficacité de la rétroaction dépend du nombre de GR / du niveau de cortisol Les GR sont dans toutes les cellules; induisent des activités différentes selon les tissus GRs Hypophyse ACTH Surrénales Sonia J. Lupien & al. Nature Review Neuroscience, June 2009 Bleau© 2014 Glucocorticoides Bleau© 2014 La diathèse du stress Hypothalamus CRH STRESS Atrophie des hippocampes Système Limbique Dérégulation affective Atteintes mnésiques Gl. pituitaire Apoptose/mort neuronal ACTH Cortex Surrénalien Bleau© 2014 Cortisol + Adrenaline Sans stress Stress Le stress diminue les connexions dendritiques des neurones dans la région CA3 des hippocampes Bleau© 2014 Woolley CS et al. J Neurosci 1990 Bleau© 2014 Whitehall study I & II – Michael Marmot Whitehall Study II Professor Michael Marmot Départment Épidemiologie & Santé Publique University College London Forte association entre le grade de l’employé: –! –! –! –! –! –! –! –! –! –! –! Bleau© 2014 Taux de mortalité (3X chez Omega) Mx cardio-vasculaires Cancer (seins & colon) Mx Pulmonaires Mx gastro-intestinale Dépression Suicide Absentéisme Mx de dos (Lombalgie) Sentiment de mal-être (détresse) Tabagisme, toxicomanie et alcoolisme Michael Marmot & al, 1985 ad 2011 Hyperactivité* de l’axe HHS dans la dépression Vulnérabilités génétiques Modulations épigénétiques Stress Blessures Stress chronique Diète (Nutrition) Rétroaction altéré Régulation de axe HHS** Hyperactivation des amygdales (CRF) Activation HHS ! Activation sympathique !Cytokines Cytokines !Cortisol !Catécholamines Catécholamines Surcharge allostatique Bleau© 2014 *Pariante & Miller, Biological Psychiatry 49, 391. 2001 Nemeroff et al. J. Psychiatr. Res. 2006 **Adapted from McEwen. 2010 Hyperactivité* de l’axe HHS dans la dépression Rétroaction altérée Régulation de axe HHS** Obésité viscérale Anxiété & Dépression (Vigilance / réactivité / désespoir) Dysrégulation des stéroïdes Résistance insuline Hypertension artérielle Hyperlipidémie Hypercholestérolémie Dyscoagulation Inflammation Dysfonction endothéliale & Athérosclérose (Trouble Cardio & Neuro) Sarcopénie Apnée sommeil Surcharge allostatique Bleau© 2014 *Pariante & Miller, Biological Psychiatry 49, 391. 2001 Nemeroff et al. J. Psychiatr. Res. 2006 **Adapted from McEwen. 2010 Autres exemples populationnels •! Dutch Famine Cohort – Le prix à payer pour survivre ! •! Robert Sapolsky – National Museums of Kenya ! •! Professor Michael Marmot - Whitehall Study II ! •! Michael Meany – Programmation maternelle de l’expression génétique des comportements de soins •! Gustavo Turecki – Inhibition de l’expression NR3C1 chez les patients suicidés •! Sheila Misri – Inhibition de l’expression de NR3C1 chez les enfants de mères dépressives au 2ième et 3ième trimestre de grossesse. Bleau© 2014 Stress Histoire développementale Nutrition Variations génétiques Vieillissement Système Stress LC NE CRH AVP Système sympathique Système Adrénomédulaire Axe HHS !Cortisol "GH GH and/or IGF-1 "LH, T, E2 "TSH, T3 Syndrome Ovaires Polykystiques Tissus cibles Syndrome métabolique (Résistance insuline, obésité viscérale, sarcopénie) !TG !APR !ABP !LDL !Cytokines Dyscoagulation "HDL IL6, TNF" !NE, E, ICRH, IL-6 Apnée du sommeil Ostéopénie et/ou ostéoporoses Inflammation et/ou dysfonction endothéliale Athérosclérose Mx cardiovasculaires et neurovasculaires Bleau© 2014 Adapté G.P. Chrousos, Nat.R.Endo. 2009 Gyrus cingulé antérieur " volume Cortex préfrontal " volume Cingulé Subgénual "Volume "!Activitié Cortex orbitofrontal "!Volume ! Activité Striatum ventral "!Volume "!Activité Hypothalamus Tronc Hypophyse ! Volume Amygdale " Volume ! Activité Hippocampe " Volume Changements structuraux et fonctionnels dans la dépression et l’anxiété Bleau© 2014 Adapté de Rot et al. CMAJ 2009 Atrophies neuronales, pertes cellulaires et altérations structurales dans la dépression majeure •! Diminution du volume hippocampal chez les pts dépressifs; corrélation de la perte de volume et la durée de la dépression* •! Traitement de la dépression bloque et renverse la réduction de volume hippocampale** •! Diminution du volume des noyaux principaux de l’amygdale chez les patients déprimés† •! Diminution volumétrique du Cortex préfrontal subgenual†† Bleau© 2014 * Sheline et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1996;93:3908. Sheline et al. J Neurosci. 1999;19:5034. ** Sheline et al. Am J Psych. 2003; 160(8):1. ** Vermetten et al. Biol Psych. 2003; 54:693. † †† Sheline et al. Neuroreport. 1998;9:2023. Drevets et al. Nature. 1997;386:824. Aspects multidimensionnelles de la DM Trouble Douloureux Diabète mellitus La prévalence des troubles psychiatriques et des troubles métaboliques est élevée chez les troubles de l’humeur Mx cardio Vasc. Obésité Migraine Trouble de personnalité Trouble de l’humeur Trouble alimentaire TDAH Contrôle impulsivité Bleau© 2014 Abus de substance Trouble anxieux On retrouve une élévation des pathologies médicales stress sensible Les troubles cardiométaboliques augmentent les décès prématurés McIntyre RS, et al. Hum Psychopharmacol. 2004 Améliorer la qualité de vie Bleau© 2014 Je voudrais voir le jour où quelqu'un serait nommé chirurgien, quelque part, et qui n’aurait pas de mains, pour travailler à la partie la moins opératoire de son travail Harvey Cushing Bleau© 2014 Il est impossible de vivre le soir de sa vie d’après les mêmes programmes que le matin car ce qui était alors de grande importance en aura peu maintenant, et la vérité du matin sera l’erreur du soir Carl Jung Bleau© 2014 Vulnérabilités génétiques Modulations épigénétiques Histoire développementale Stress Blessures Stress chronique Diète (Nutrition) Réparation & protection Bleau© 2014 Antidépresseurs •! Augmentent l’expression et le fonctionnement des récepteurs glucocorticoïdes (GR) et minéralocorticoïdes •! Augmentent la rétroaction négative des glucocorticoïdes endogènes •! Réduisent l’activité et le potentiel de base de l’axe HHS •! Modulent les transporteurs membranaires des stéroïdes, modulant ainsi la concentration au niveau des récepteurs glucocorticoïdes Bleau© 2014 Pariante & al, 2004; deKloet & al 2008 Le traitement antidépresseur normalise l’activité cérébrale des patients déprimés Aires d’augmentation (rouge) et diminution de l’ activation (bleu) chez pts DM Patients DM au repos VS contrôles Patients DM traités avec ISRt Augmentation de l’activité avec ISRS: CPFDL, pregenual et ACAd, insula Diminution de l’activité avec ISRS: CPFVM, ACAsg, amygdale, thalamus, ny caudé ACAd=Cortex cingulé antérieur dorsal; CPFDL=Cortex préfrontal dorsolatéral; DM=Dépression majeure; ACAsg=Cortex cingulé antérieur subgenual; ISRS=inhibiteurs sélectifs de la sérotonine; CPFVM=Cortex préfrontal ventromédian. Bleau© 2014 Fitzgerald et al. Hum Brain Mapp 2008;29(6):683-95. S’adapter au changement Vivre, c’est s’adapter, c’est aller dans le mouvement de ce qui se transforme, c’est faire un avec ce qui devient J Languirand Bleau© 2014 Contrôler les expressions allostatiques dysfonctionnelles •! •! •! •! •! •! •! Diabète type II Mx cardiovasculaire Hypercholestérolémie & TG Obésité HTA Apnée du sommeil Douleurs chroniques (Cytokines) Bleau© 2014 La voie de l’intégration -! ‘Mindsight’ (vue de l’esprit) -! Prière centrée sur soi -! Régime alimentaire (alimentation alimentation semi-végétarienne qui s’apparente au régime méditerranéen+apprentissage de la diète index glycémique) -! -! -! -! -! -! -! -! -! Bleau© 2014 Exercice Médication Thérapie cognitivo-comportementale Activation comportementale & structurée Réduction du stress axée sur la pleine conscience Attachement Résonance Pardon Psychologie positive & interpersonnelle L’exercice! •! Conduit à une altération des catécholamines, ACTH, cortisol, opioides, peptides, cytokines •! Réduit la réactivité au stress, augmente le contrôle pondéral, la maitrise de soi, et le sentiment d’efficacité personnelle •! Produit une distraction des pensées dépressives •! Augmente la motivation, les attentes et les contacts humains •! Augmente la neurogénèse hippocamale Bleau© 2014 #Netz 1994, Penninx 2002, Timonen 2002; $Blumenthal 1991, Babyak 2000, Singh 2001, Mather 2002, Timonen 2002, Paluska and Schwenk 2000 L’exercice! "TNF" !sTNFr Bleau© 2014 !IL-10 !IL-1ra Adapté de Petersen and Pedersen, The anti-inflammatory effect of exercise Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 2012 L’exercice diminue la mortalité! •! Chez les patients diabétiques type II, l’exercice cardiorespiratoire modérée à élevée diminue les troubles CV et le taux de mortalité de 45 %-70 % sur une période de 12–14 ans, •! Sept heures de marche rapide par semaine, diminue le taux de mortalité de 50 % sur 7 ans. •! Être physiquement actif, aide à diminuer le poids et la tension artérielle. Canadian Diabetes Association. Canadian Journal of Diabetes 2003.; Diabetes Prevention Program Research Group. N Engl J Med 2002.; Elmer et al. Prev Med 1995 Bleau© 2014 Obésité, tissus adipeux et mal être •! •! •! •! •! •! •! •! •! •! •! •! TNF-" IL-6 IL-1 Leptin Adiponectin Resistin Acylation-stimulating protein SAA3 1 acid glycoprotein Pentraxin-3 IL-1 receptor antagonist Macrophage migration inhibitor factor •! Obesité: augmente la résistance à l’insuline Wisse. J. Am. Soc. Nephrol. 2004 Bleau© 2014 Pour rester en santé •! •! •! •! •! •! •! •! •! Faites une chose à la fois Apprenez à planifier Accomplissez vos rêves! Arrêtez de vouloir être aimé de tous, dites « non merci! » Connaissez-vous (fatigue, susceptibilité, tendance à vous isoler!.) Faites de l’exercice régulièrement Ne vous tracassez pas: agissez Évitez le perfectionnalisme à outrance: risquez Faites votre lit! Bleau© 2014 En conclusion Bleau© 2014 Résumé •! Le stress survient quand l’homéostasie est menacée (ou perception de menace), •! La réponse au stress est médiée par un système sophistiqué, impliquant le SNC et les organes périphériques, •! Les effecteurs du SNC sont hautement interconnectés et inclus le CRH, l’ACTH et la noradrénaline, •! Le dysfonctionnement de cet axe, par un bris allostatique ou une programmation tourmentée, a un impact central et périphérique sur le « design » de reproduction, de défenses et de balance énergétique, •! Le stress est le contributeur majeur des phénotypes de souffrance psychosociale et physique chez l’humain; générant les dépressions et autres phénotypes comorbides Bleau© 2014 Neurobiologie du trouble dépressif majeur Réseau : Dérèglement du circuit neuronal Stress Vulnérabilité génétique Lésion !! Changements fonctionnels !! Changements structurels Dysfonctionnement neuroendocrinien, autonome, immunitaire et inflammatoire Symptômes neuropsychiatriques !! !! !! !! Émotionnels Cognitifs Comportementaux Physiques Manifestations systémiques Impact des niveaux cellulaire et subcellulaire sur : %! la transmission des signaux intracellulaires %! la transcription génétique %! Soutien neurotrophique Modulation épigénetique Bleau© 2014 Adapté de Maletic et al. Front Biosci 2009;14:5291-338. Dysfonctionnement de plusieurs circuits allostatiques Régulation de l’axe HHS Régulation Corticolimbique de la douleur, des émotions et de la réponse au stress Régulation de la plasticité intracellulaire Regulation of neuron–glia signaling Autonomic system regulation Regulation of inflammatory response Axe HHS= Axe Hypothalamo-Hypophysaire-surrénalien Bleau© 2014 Based on Maletic et al. Front Biosci 2009;14:5291-338. b0-)(;*"&L&/5<-$4(-."&3"&c($"4(& !"#$%&'()*+' Bleau© 2014 Italie Bleau© 2014 Bleau© 2014 Bleau© 2014 Taux de mortalité inférieur de 35% Vs pour le même âge et les mêmes pathologies Pas de suicide, Pas d’alcoolisme, Pas de dépendance aux drogues Pas de dépression <They were trusting, supportive of one another and seemed to enjoy life> Bleau© 2014