Imagerie de l`hypoxie : actualisation

EuroCancer – Juin 2013
Imagerie de l’hypoxie : actualisation
(tumeurs solides extra-cérébrales)
Pr Pierre Vera
QuantIF Litis – EA 4108
Médecine nucléaire
CLCC Henri Becquerel & CHU Hôpitaux de Rouen
1
Tomographie
Emission
Mono photon (TEMP)
SPECT
Transmission
Double photon : positons (TEP)
PET
Scanner (TDM)
CT
x
99mTc
18FDG
Gamma-caméra
Médecine Nucléaire
Fonction
Radiologie
Anatomie
2
PET/CT – SPECT/CT : 2 images simultanées
PET/CT
SPECT/CT
PET
SPECT
Avantages
 Imagerie anatomique et métabolique lors d‘un seul examen
 Fusion des 2 images
 Correction d‘artéfacts (atténuation)
 Quantification
CT
3
Isotopes utilisés

SPECT (mono-photon)
99mTc
123I
67Ga
111In
201Tl
6h
13 h
3,2 j
2,8 j
73 h
générateur
cyclotron
cyclotron
cyclotron
cyclotron

PET (bi-photon)
18F
11C
15O
13N
94mTc
124I
68Ga
82Rb
64Cu
110 min
20 min
2 min
10 min
52 min
4,1 jours
68,3 min
1,25 min
12,8 h
cyclotron
cyclotron
cyclotron
cyclotron
cyclotron
cyclotron
générateur
génerateur
cyclotron
86Y, 72As, 89 Zr, 90Nb, 52Mn, 69Ge
4
Tumeur hypoxique
 Phénotype tumoral
plus agressif
 Diminution de la réponse à la RT et CT
 Augmentation du risque de métastase
 Mauvais pronostic
ORL (RO96; IJROBP97; RO05)
Cancer du col (Cancer Res96; R098)
Sarcome des tissus mous (Cancer Res96)
5
Comment se constitue un tissu hypoxique ?
 Caractéristique des
tumeurs solides avancées
 Jusqu’à 60% de la masse tumorale peut être
constituée de tissus hypoxiques avec une
distribution hétérogène
Hypoxie chronique
Hypoxie aiguë
[18F]-FDG TEP
Autoradiography
2.3 mm
Hypoxie : vert (pimonidazole) ; vaisseaux sanguin : rouge
0.1 mm
Courtesy V.Gregoire
6
HIF-1 (hypoxia inducible factor)
CA-IX
HRE : hypoxia response element (sequence enhancer)
7
Nombreux traceurs…

TEP-Imidazolé
 18F-misonidazole
 18F-FAZA
 18F-FETA
 18F-FETNIM
 18F-EF1
 18F-EF3
 18F-EF5
 124I-IAZA
 124I-IAZG
 124I-IAZGP
 18F-FRP10
 18F-HX4
 68Ga-NOTA-NI
…

TEP-non-imidazolé

TEMP
 18F-FDG (glut sous contrôle HIF-1)
 Cu-ATSM
 89Zr-cG250-F(ab’)2 , 124I-cG250-F(ab’)2 (HIF-1, CA-IX)
 123I-IAZA
 123I-IAZG, 123I-IAZGP, 123I-IAZXP
 99mTc-BMS181321 (imidazolé)
 99mTc-BRU59-21 (BMS194796)
 99mTc-HL91
8
Oxygen level in tissu - imidazole
imidazole
N
nitro
O2
N
O2N
(chaîne respiratoire...)
R
eN
O2
H2O2
OH
N
O2N
R
Formation d'adduits
4 eN
N
nitroso
ON
N
H2N
R
amine
N
R
Réduction → lien avec les protéines via NH2 et blocage IC
(et donc clairance difficile)
9
Nitroimidazole
O
HO
HO
N
18F
N
N
EF1
18F
EF3
N
H
N
OH
N
18F
N
NO2
F
18F
NO2
NO2
FMISO
O
FETNIM
N
18F
N
O
N
18F
NO2
O
H
N
OH
F
N
H
N
NO2
F
N
H
N
F
O
18F
H
HO
H
NO2
N
N
EF5
F
N
H
F
FAZA
FETA
NO2
10
TEP 18F-misonidazole
1999
Etudes précliniques (1999-2005)
 Etudes cliniques de faisabilités (1996-2006)

Comparaison aux méthodes de référence
Gliomes, rein, ORL, tissus mous, poumons,…
10 à 49 pts
2013

Etudes pronostiques (2005-2011)

Dose painting (2011-2013)
ORL, poumon, col, rectum
12 à 73 pts
Hypoxie = mauvais pronostic
11
TEP 18F-miso
 37 et
17 pts (poumon & ORL)
 Fixation sur plus de 90% des pts
 Fixation faible ~ 1,5
 Pas de corrélation entre fixation F-miso et…
Fixation FDG
Taille de la tumeur
FDG
F-miso
Pt1
Pt2
Rasey et al. IJROBP96 ; Cherk JNM06
12
TEP 18F-miso
Cancer ORL (14)
 TEP F-miso : préRT et pendant la RT (30 Gy)
 Les 2/14 pts ayant eu une récidive avait ↑ SUV à 30 Gy

Eschmann R&O 07
13
TEP 18F-miso
 Poumons (8)
 Comparaison F-miso &
FDG
 Les zones hypoxiques en f-miso étaient
le site de la récidive
Gagel BMC cancer 06
14
Comparaison 18F-F-miso vs 18F-HX4
 12 patients H&N
 Traceurs globalement identiques
Chen, Nucl Med Commun 2012
15
18F-miso
en pratique
 Dose de
120 à 450 MBq (2 à 5 MBq/kg)
 Latence entre injection et image : 2 à 4h
 2 à 3 pas (5 à 8 min) tardifs centrés
 Pas de nécessité d’être à jeun
 L’intérêt d’une dynamique
précoce n’a pas
été démontré
16
18F-FAZA
HO
18F
N
N
N
N
NO2
 À 3h
 SUV(t) FAZA <
mais
 SUV(m)
18F
SUV(t) F-miso
N
N
O
H
N
OH
NO2
H
HO
H
FAZA << SUV(m) FMISO
d’où un meilleur rapport signal sur bruit
 FAZA :
4,4 ± 1,3 vs FMISO : 2,9 ± 0,6
 > MRI (19F relaxometry, bold) (1) NMB 2003, 30:317
(2) JNM 2005, 46:106 // J Pharm Sci 2007, 10:203
(3) Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008, 70:1202
 FAZA ≠ FDG
(4) EJNMMI 2008, 35:2294
(5) Radiother & Oncol 2012; 105:29
(6) JNM 2013; on line
17
Reproductibilité de l’imagerie 18F-FAZA
 Etude préclinique
 Bonne reproductibilité de
l’imagerie à 2 jours
d’intervalle (r=0.82 ; range 0.72-0.90)
Busk, EJNMMI 2013
18
18F-FAZA
et cancer de la prostate
 14 pts FAZA, MRI,
histological 3D
 Pas de corrélation entre FAZA et Gleason
 Pas d’hypoxie en FAZA
Garcia-Parra, EJNMMI 2011
19
TEP 18FDG
2011 Discuté…
2013 NON…
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