Archives de pédiatrie 16 (2009) 1208–1212 Traitement psychotrope à long terme dans les dépressions de l’enfant Pharmacotherapy of children with depressive disorders H. Denizot *, F. Laporte, P.-M. Llorca Service de psychiatrie de l’adulte, hôpital Gabriel-Montpied, 58, rue Montalembert, 63003 Clermont-Ferrand cedex 1, France Résumé Le débat sur le traitement psychotrope de la dépression chez l’enfant n’est pas clos et a fait l’objet de plusieurs mises au point (American academy of child and adolescent psychiatry en 2007 [Aacap] en 2007, Food and drug administration [FDA] en 2004, Afssaps en 2008). Les antidépresseurs constituent le principal traitement au long court : la fluoxétine a montré une efficacité et a une autorisation de mise sur le marché (AMM) en France depuis août 2006. Un risque de suicidalité augmenté et un retentissement sur la maturation sexuelle nécessitent une surveillance spécifique. Une psychothérapie doit être associée pour optimiser l’efficacité et la tolérance du traitement. D’autres inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (IRS) et inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNA) sont utilisés et des essais thérapeutiques seraient nécessaires dans des conditions de pratique clinique courante pour prouver leur efficacité. ß 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Abstract Many reviews exist about the use of psychotropic in children with depression (American academy of child and adolescent psychiatry en 2007 [Aacap] 2007, Food and drug administration [FDA] 2004, Afssaps 2008). Antidepressants are the most important long-term treatment: only fluoxetine has been effective and is authorised in France since August 2006. The risk of suicidality and sexual maturation alteration need to be control. Psychotherapy is needed to involve efficacy and tolerability treatment. Other IRS and IRSNA are used, but another study must be conducted in currently practice condition. ß 2009 Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Mots clés : Dépression ; Enfant ; Psychotrope 1. INTRODUCTION La dépression chez l’enfant est rare (prévalence : 0,5 à 2,5 %) ; le sex-ratio est de deux garçons pour une fille et s’accompagne d’une augmentation du risque suicidaire [1]. La survenue précoce d’un épisode dépressif majeur compromet le pronostic vital et l’avenir du sujet. Environ 40 % des patients rechutent, surtout dans les quatre premiers mois de traitement, en cas de mauvaise observance médicamenteuse ou d’existence de symptômes * Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (H. Denizot). résiduels notamment ; d’où la nécessité d’une prise en charge optimale. Le diagnostic d’épisode dépressif majeur se pose habituellement à l’issue d’une évaluation clinique à la recherche des critères définis chez l’adulte dans les classifications internationales (DSM-IV, CIM 10) ; toutefois, les dépressions de l’enfant revêtent certaines spécificités psychopathologiques susceptibles de guider la prise en charge. Le traitement de première ligne est psychothérapique, et éventuellement médicamenteux, et peut se diviser en trois phases : phases aiguë, de rémission (prévention de la rechute) et de maintenance (prévention des récidives). Le traitement psychotrope a fait l’objet de plusieurs essais thérapeutiques et de mises au point concernant l’utilité, l’efficacité, la tolérance (effets somatiques, 0929-693X/$ see front matter ß 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.arcped.2009.02.019 H. Denizot et al. / Archives de pédiatrie 16 (2009) 1208–1212 suicidalité, risque sur la maturation sexuelle) et les modalités d’administration (American academy of child and adolescent psychiatry en 2007 [Aacap], Food and drug administration [FDA], Afssaps en janvier 2008) [2–4]. Ces mises au point sont censées aider le praticien et ne définissent pas une démarche standard. 2. PSYCHOPATHOLOGIE DES DÉPRESSIONS DE L’ENFANT La psychopathologie des dépressions de l’enfant se comprend selon deux axes développementaux : narcissique (pathologie « limite ») et objectal (dépression « névrotique »). Certaines dépressions prennent leur origine dans une carence précoce d’objet d’attachement, un « vide objectal » (dépression anaclitique de Spitz). Chez l’enfant jeune (et « limite »), faible estime de soi et hallucinations sont fréquentes ainsi que la symptomatologie externalisée (agitation, irritabilité, plaintes somatiques). D’autres dépressions interviennent après élaboration des relations objectales, du surmoi œdipien et de l’idéal du moi par intériorisation des figures parentales. L’identification à l’objet perdu permet de conserver un lien intérieur avec celui-ci, mais fige le fonctionnement psychique dans la souffrance. L’ambivalence prédomine sur les réactions d’allures psychotiques. Culpabilité, pessimisme et autodévalorisation sont alors plus fréquents chez le grand enfant (et l’adolescent). Certains symptômes semblent indépendants du développement : asthénie, troubles de concentration et du sommeil. Ce facteur « endogène » constituerait peut-être la cible plus spécifique d’un traitement antidépresseur [5]. Enfin, la pression de l’environnement (ex. maltraitances entraînant dévalorisation, culpabilité par identification à l’image renvoyée par l’adulte) doit être évaluée soigneusement. 3. TRAITEMENT MÉDICAMENTEUX 3.1. Phase aiguë Cette période s’étend de l’instauration du traitement à la rémission des symptômes ; une rémission complète correspond à une disparition des symptômes et à un retour à un fonctionnement normal ; en rémission partielle, l’individu ne répond plus aux critères diagnostiques de l’épisode dépressif majeur, mais conserve des symptômes dépressifs, nommés symptômes résiduels [6]. Plusieurs psychotropes trouvent leur place : antidépresseurs, benzodiazépines, régulateurs de l’humeur et parfois des neuroleptiques (Tableau 1). 3.1.1. Antidépresseurs 3.1.1.1. Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNA). Les ISRS sont le traitement de choix et sont largement prescrits en France. Pourtant, la fluoxétine est le seul médicament à avoir montré une efficacité comparée au placebo, si l’on prend en compte les résultats publiés et non publiés d’études contrôlées versus placebo en double insu. 1209 Plusieurs biais ont été soulevés : l’efficacité de la fluoxétine était-elle due à son effet, à ses propriétés (demi-vie plus longue et amélioration de la compliance), à des essais bien menés chez des patients présentant une dépression plus sévère ? dans les études sur les autres ISRS et IRSNA, le taux de réponse au placebo était haut (meilleure réponse à la thérapie de soutien pour des symptômes dépressifs modérés, utilisation de faible posologies d’antidépresseurs) [7]. Aussi, la fluoxétine est le seul inhibiteur de la recapture de la sérotonine (IRS) à avoir une autorisation de mise sur le marché (AMM) en Europe (août 2006) et à être approuvé par la FDA dans le traitement des épisodes dépressifs modérés à sévères chez l’enfant de plus de huit ans n’ayant pas répondu à quatre à six séances de psychothérapie seule. 3.1.1.2. Antidépresseurs tricycliques. Les antidépresseurs tricycliques, principalement l’amitryptiline, sont encore utilisés en France. Pourtant, dans une méta-analyse réalisée en 2002 chez l’enfant et l’adolescent, le groupe Cochrane retrouvait non seulement que cette classe médicamenteuse n’était pas plus efficace que le placebo, mais aussi une plus grande fréquence d’effets indésirables (vertige, hypotension orthostatique, bouche sèche. . .) [8]. En France, seule l’amitryptiline a une AMM dans la dépression de l’enfant. Aux ÉtatsUnis, son utilisation n’est pas recommandée avant l’âge de 12 ans. 3.1.2. Régulateurs de l’humeur Les régulateurs de l’humeur (lithium, anticonvulsivants [carbamazépine, valproate de divalproate]) sont utilisés chez l’enfant dans les mêmes indications que chez l’adulte : trouble bipolaire, trouble dépressif unipolaire. Mais aucun normothymique ne possède une indication claire dans le cadre de l’AMM en pédiatrie. À noter que les antiépileptiques (carbamazépine, valproate) peuvent constituer une alternative au lithium (autorisé aux États-Unis à partir de 12 ans). 3.1.3. Anxiolytiques et sédatifs Les benzodiazépines sont encore, et particulièrement en France, très prescrites chez l’enfant à visée anxiolytique, quand l’anxiété est majeure et à l’instauration du traitement antidépresseur pour limiter le risque de levée d’inhibition. La prescription doit toujours être limitée dans le temps (15 jours au plus) pour réduire le risque de dépendance psychique et physique. Concernant les troubles du sommeil, aucune benzodiazépine n’a d’indication officielle et leur utilisation est déconseillée. L’hydroxyzine, par ses propriétés antihistaminiques sédatives, constitue une alternative intéressante du fait de sa bonne tolérance ; le méprobamate possède également une autorisation dans le cadre de l’anxiété. 3.1.4. Neuroleptiques Les neuroleptiques antipsychotiques peuvent être indiqués sur de courtes périodes lors de troubles du comportement, 1210 H. Denizot et al. / Archives de pédiatrie 16 (2009) 1208–1212 Tableau 1 Autorisation de mise sur le marché (AMM) des principaux psychotropes utilisés dans la dépression chez l’enfant en France (Vidal 2008). Dans l’épisode dépressif majeur (EDM) Antidépresseurs sérotoninergiques Fluoxétine Sertraline Fluvoxamine Paroxétine, citalopram Tricycliques Amytriptiline Clomipramine Autres antidépresseurs Miansérine, milnacipram, mirtazapine, venlafaxine Tianeptine Régulateur de l’humeur Acide valproique Carbamazépine Lithium À partir de 8 ans (10 à 20 mg) Déconseillé Autres indications chez l’enfant TOC, à partir de 6 ans (25 à 200 mg) Déconseillé 1 mg/kg/j Certaines énurésies, à partir de 6 ans Certaines énurésies, à partir de 6 ans TOC, à partir de 10 ans Déconseillé Contre-indiqué avant 15 ans (37,5 mg) Anxiolytiques, hypnotiques Benzodiazépines (ex. alprazolam) Hydroxyzine Alimemazine Zolpidem, zopiclone AMM en neurologie pédiatrique Anxiété, à partir de 6 ans (0,25 à 2 mg) Insomnie d’endormissement, à partir de 3 ans (1 mg/kg/j) Insomnie transitoire occasionnelle, à partir de 3 ans (0,25 à 0,5 mg/kg) Insomnie : contre-indiqué quand moins de 15 ans (5 à 10 mg) TOC : trouble obsessionnel compulsif. notamment chez des enfants présentant des conduites agressives. les patients bipolaires ; un syndrome sérotoninergique est plus rare. 3.2. Traitement préventif de la rechute et de la récidive 4.2. Suicidalité Une rechute dépressive correspond, après amélioration, à la réapparition de symptômes dépressifs au cours du même épisode dépressif. Une récidive – ou une récurrence – dépressive correspond à la survenue d’un nouvel épisode dépressif, après rémission complète d’au moins deux mois. Peu d’études ont été effectuées dans la prise en charge de la phase de rémission : la fluoxétine est un traitement efficace et bien toléré pour réduire les rechutes [9]. Aucune étude ne concerne le traitement de maintenance chez l’enfant, mais, chez l’adulte, la nécessité de maintenir le traitement médicamenteux a été démontrée. 4. EFFETS INDÉSIRABLES DES ISRS ET ISRNA 4.1. Effets indésirables généraux Les effets indésirables sont peu nombreux, dose-dépendants et s’améliorent avec le temps. Les effets indésirables les plus communs sont les troubles digestifs et du sommeil, somnolence, céphalées, akathisie, modifications de l’appétit, dysfonction sexuelle et symptômes maniaques concernant Plusieurs essais et deux méta-analyses sur l’apparition d’un risque suicidaire ont montré une augmentation pour toutes les molécules avant même le début de la psychothérapie ou du traitement. Cependant, aucun suicide n’était rapporté, et la diminution du nombre de suicides chez les enfants et chez les adolescents depuis l’augmentation de l’utilisation des antidépresseurs a été soulignée [10]. 4.3. Maturation Des études précliniques chez le rat ont montré des effets délétères de la fluoxétine sur la croissance, la fonction sexuelle, les organes sexuels (atteintes testiculaires irréversibles). Des cas de retard de croissance chez des enfants traités par IRS et IRSNA ont été décrits. Et l’agence européenne a demandé au fabricant de mener des études complémentaires chez l’animal et chez l’enfant. 5. RECOMMANDATIONS Selon l’Afssaps, un traitement antidépresseur est indiqué lors d’un épisode dépressif sévère, en l’absence d’amélioration H. Denizot et al. / Archives de pédiatrie 16 (2009) 1208–1212 après quatre à six séances de psychothérapie. Le traitement a pour but de potentialiser les effets de la psychothérapie en facilitant son déroulement. L’Aacap recommande un traitement médicamenteux et/ou une psychothérapie spécifique (thérapie cognitivocomportementale et interpersonnelle, thérapie familiale) en cas de dépressions sévères ou de dépression brève non compliquée ou avec des altérations psychosociales modérées, n’ayant pas répondu à une psychoéducation, une psychothérapie de soutien et d’accompagnement. Dans la prévention des rechutes, les recommandations se basent sur celles de l’adulte. Il est donc recommandé de poursuivre le traitement : pendant six à 12 mois lors du premier épisode ; pendant trois à cinq ans après trois épisodes dépressifs au moins ; pendant au moins un an après deux épisodes dépressifs ou un épisode sévère ; à vie pour une dépression avec comorbidité dysthymique. Une psychothérapie est recommandée tous les mois, notamment pour renforcer l’adhésion médicamenteuse, adapter les posologies et évaluer la tolérance. 6. MODALITÉS DE PRESCRIPTION DES ISRS ET IRSNA Toute prescription de psychotrope chez l’enfant doit évaluer le rapport bénéfice–risque de la molécule et prendre en compte le profil de tolérance. La prescription d’antidépresseurs pendant les périodes pré- et peripubères devrait être effectuée par un psychiatre ou un pédopsychiatre (Afssaps), et par tout médecin spécialiste ou généraliste complètent les Américains. Ces recommandations (Tableau 2) visent à contrôler les effets indésirables et à améliorer l’adhésion ; elles s’appliquent Tableau 2 Modalités de prescription des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRS) et apparentés (d’après les recommandations américaines et de l’Afssaps). Bilan préthérapeutique Examen somatique IMC Pouls, tension artérielle Bilan hépatique Courbe staturopondérale Stade de Tanner Posologie Minimale efficace Augmentation très progressive Durée 6 à 12 mois Surveillance Clinique et tolérance hebdomadaire (pendant 4 semaines) Consultation endocrinologiquea Bilan endocriniena Arrêt À 9 semaines si traitement inefficace progressif En période de vacances, de préférence a Recommandé si traitement supérieur à trois mois. 1211 aux IRS et apparentés, même si les données sont souvent insuffisantes concernant ces derniers. 7. CONCLUSION Chez l’enfant, la dépression a des répercussions cliniques psychologiques et sociales majeures, à court et à long termes. La psychothérapie reste la première ligne du traitement et, si elle est parfois insuffisante ou peu accessible, le traitement psychotrope devient alors essentiel. Un traitement psychotrope est indiqué en cas d’échec d’une psychothérapie adaptée ou lors d’un épisode dépressif sévère. La fluoxétine est actuellement le seul IRS à avoir montré une rapport bénéfice–risque satisfaisant. Les autres IRS et IRSNA sont utilisés fréquemment, mais déconseillés. Les antidépresseurs tricycliques et inhibiteurs de la monoamine oxidase (IMAO) ne devraient plus être utilisés. Un anxiolytique peut parfois être utile à l’instauration du traitement et dans les phases de réactivation anxieuse. Les effets indésirables les plus sévères sont une suicidalité augmentée, un retentissement sur la puberté et la maturation sexuelle, et nécessitent une surveillance spécifique. Une psychothérapie, l’éducation du patient et de son entourage (signes précurseurs de la dépression, d’effets indésirables) doivent être systématiquement associés afin d’améliorer l’observance médicamenteuse, l’efficacité du traitement, la prévention du risque suicidaire, des risques de rechute et de récidives. Ces recommandations quelque peu restrictives pourraient avoir comme impact la diminution du volume de prescription d’antidépresseurs et le glissement des prescriptions vers d’autres psychotropes moins efficaces et moins bien tolérés (thymorégulateurs et neuroleptiques). Toutefois il apparaît qu’elles ne sont pas toujours suivies, comme le suggèrent certaines données américaines [11]. Il serait aussi intéressant d’évaluer leur répercussion en France. CONFLITS D’INTÉRÊTS Aucun. RÉFÉRENCES [1] Expertise collective Inserm. Troubles mentaux. Dépistage et prévention chez l’enfant et l’adolescent. Paris: Ed. Inserm; 2003. [2] Birmaher B, Brent D, et al. Practice parameter for the assessment and treatment of children and adolescents with depressive disorders. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2007;46:1503–26. [3] US Food and Drug Administration. Labeling change request letter for antidepressant medications. Données disponibles sur http://ww.fda.gov/ CDER/drug/antidepressants/SSRIlabelChange.htm. 2004 October. [4] Afssaps. Mise au point : le bon usage des antidépresseurs chez l’enfant et l’adolescent. www.afssaps.sante.fr. Données consultées en janvier 2008. [5] Ryan ND, Puig-Antich J, Ambrosini P, et al. The clinical picture of major depression in children and adolescents. Arch Gen Psychiatry 1987;44:968–76. [6] Frank E, Prien RF, Jarrett RB, et al. Conceptualization and rationale for consensus definitions of terms in major depressive disorder. Remission, recovery, relapse, and recurrence. Arch Gen Psychiatry 1991;48:851–5. 1212 H. Denizot et al. / Archives de pédiatrie 16 (2009) 1208–1212 [7] Bridge JA, Iyengar S, Salary CB, et al. Clinical response and risk for reported suicidal ideation and suicide attempts in pediatric antidepressant treatment: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 2007;297:1683–96. [8] Hazell P, O’Connell D, Heathcote D, et al. Tricyclic drugs for depression in children and adolescents. Cochrane Database Syst Rev 2002;2 [CD002317]. [9] Emslie GJ, Heiligenstein JH, Hoog SL, et al. Fluoxetine treatment for prevention of relapse of depression in children and adolescents: a double-blind, placebo-controlled study. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2004;43:1397–405. [10] Hättenensschwiler J, Baumann P, Hatzinger M, et al. Les antidépresseurs favorisent-ils la suicidalité et le suicide chez les individus dépressifs ? Forum Med Suisse 2007;7:757–64. [11] Morrato EH, Libby AM, Orton HD, et al. Frequency of provider contact after FDA advisory on risk of pediatric suicidality with SSRIs. Am J Psychiatry 2008;165:42–50.