Régulation de la Division et Différenciation Cellulaire au cours du
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Ecole interdisciplinaire de Berder, Avril 2013 Régulation de la Division et Différenciation Cellulaire au cours du Développement Benjamin Pfeuty CNRS / Université Lille 1 DÉVELOPPEMENT MULTICELLULAIRE (from Pesce and Schöler, 1998) 11 2 1 Zygote → Souris de ~10 cellules de ~10 types DÉVELOPPEMENT MULTICELLULAIRE (from Schaap, Dev,2011) Spores → Amibe de ~104 cellules de ~5 types CO-ORDONNER DIVISION ET DIFFÉ DIFFÉRENCIATION Cellules Cellulessouches souches embryonaires embryonairestotipotentes totipotentes Cellules Cellulessouches souches embryonaires embryonairespluripotentes pluripotentes Cellules Cellulessouches souches multipotentes multipotentes Cellules Cellulesprogénitrices progénitrices bi/unipotentes bi/unipotentes Cellules Cellulesen en différenciation différenciationterminale terminale division différenciation CO-ORDONNER DIVISION ET DIFFÉ DIFFÉRENCIATION Cellules Cellulessouches souches embryonaires embryonairestotipotentes totipotentes Cellules Cellulessouches souches embryonaires embryonairespluripotentes pluripotentes Cellules Cellulessouches souches multipotentes multipotentes Cellules Cellulesprogénitrices progénitrices bi/unipotentes bi/unipotentes Cellules Cellulesen en différenciation différenciationterminale terminale Dérégulation ? → KO/Surex [p53,Rb,Notch,Shh,Nanog,Wnt,Myc...] Mortalité embryonnaire Malformation Vieillissement prématuré Prédisposition tumorale CO-ORDONNER DIVISION ET DIFFÉ DIFFÉRENCIATION Cellules Cellulessouches souches embryonaires embryonairestotipotentes totipotentes Cellules Cellulessouches souches embryonaires embryonairespluripotentes pluripotentes “induction de C souches Pluripotentes” Oct4 + Sox + Klf4 + Myc + Cellules Cellulessouches souches multipotentes multipotentes Cellules Cellulesprogénitrices progénitrices bi/unipotentes bi/unipotentes Yamanaka Cellules Cellulesen en différenciation différenciationterminale terminale Régénération Régénération ?? Dédifférenciation Stock de cellules souches (~0.01%) division Régulation de la DIVISION Le division cellulaire est une séquence cyclique d'évenements aboutissant à la division d'une cellule → Signaux (nutriment, stress, contacts matrice/cellules) → Réseaux de gènes et protéines (cyclin-Cdk, CKI, E2F, SCF, APC, cdc20, cdc25, cdh1, cdc14...) Boucles positives (transitions) Boucles négatives (oscillations) + + (from Novak et al, 2007) différenciation Régulation de la DIFFÉ DIFFÉRENCIATION Waddington landscape La différenciation cellulaire est un processus de spécialisation (morphologie, métabolisme...) du à des changements discrets de l'expression génétique. → Signaux Gradient Inhibition latérale Division asymétrique From Jukam&Desplan, 2010 → Réseaux de gènes et de protéines (Mash,Ngn,MyoD,Ptf,Gata...) Boucles positives (transitions) + + COREGULATION de la DIVISION et DIFFÉRENCIATION Pas de transcription Pas de point de restriction pp Rb pp Rb Rb M S Développement → Les cellules en différenciation terminale sont en arret G1 (ou G2) → Les cellules souches adultes sont en arret G0 → De nombreux régulateurs sont à la fois impliqués dans le controle de des “décisions” de division et de différenciation ( aussi de mort/survie). (Rb, p53, CKI, Myc, PI3K, Ras, Akt, Notch,Hes) Suppresseur de tumeur Oncogene APPROCHE DE MODÉLISATION Réseau de régulation Espace des variables X dX/dt=F(X,p) Espace des parametres p Notch-HES1 et la NEUROGENÈSE → Production de 108 neurones dans le tube neural (jours 10-18) From Shimojo et al, 2011 From Shimojo etal, 2011 → Division, maintenance et différenciation des CSN: Importance de Hes1 Hes1 Hes1 Hes1 Notch-HES1 et la NEUROGENÈSE: Modèle Division cycles G0 arrest (quiescence) Hes1 G1 arrest (diffferentiation) G1 G1/S Cell Cycle G0/G1 S→G2→M C O N C L U S I O N → Durant le développement, division et différentiation sont étroitement “corégulés” en phase G1 du cycle cellulaire → Au niveau d'un réseau de protéines (Rb,p53 CyclinD,CKI,Myc,Hes) → Qui interprète de nombreux signaux extra- et intra-cellulaires → Et qui contrôle in fine la décision de la cellule → Ce dont il est possible de faire la modélisation mort morphogène matrice Quiescence Division contacts Différenciation CELLULAIRE versus TISSULAIRE ? From Kicheva et al, Science, 2012 Interactions intercellulaires: → Gradient morphogénétique → Contacts intercellulaires → Matrice extracellulaires DÉTERMINISTE versus STOCHASTIQUE ? [Nature, 2008] [Dev, 2010] “The deterministic spatiotemporal regulatory constraints, including the distinct histories of cells, that shape the developing organism are so complex that a snapshot of the spatial distribution of a protein can give the impression of stochasticity.” Huang, nat, 2010 GÉNÉTIQUE versus ÉPIGÉNÉTIQUE ? → Régulation à différentes échelles de temps → Décision versus maturation/stabilisation de la différenciation [Nature, 2010] STRATÉGIES POST-DÉVELOPPEMENTALES → Compromis vieillissement versus cancer (voie ) [Nature, 2003] → Régénération : Dédifférenciation versus cellules souches [Trends Cell Biol, 2010]
