Stratégies thérapeutiques dans la maladie de Wolman : à propos de
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Objectif: Etablir une conduite à tenir pour les enfants atteints de maladie de Wolman. MEMOIRE POUR L’OBTENTION DU DIPLÔME D’ETUDE SPECIALISE DE PEDIATRIE Le 8 octobre 2010 Pauline LETHELLIER Maladie de Wolman Observations Evolution Discussion/Conclusion Maladie de Wolman Définition • Maladie de surcharge rare • Mutation (auto récessive) du gène LIPA • Déficit complet en lipase acide lysosomale • Rôle dans l’hydrolyse du cholestérol estérifié (CE) et des triglycérides • Accumulation du CE et des TG dans les tissus Maladie de Wolman Symptômes • Dès les 1eres semaines de vie • Troubles digestifs • Hépato splénomégalie • Cassure courbe staturo pondérale • Troubles du développement psychomoteur Observations Evolution Spécificités • Calcification bilatérales des surrénales sur l’ASP et la TDM • Vacuoles lipidiques intra cytoplasmique des lymphocytes Discussion/Conclusion Maladie de Wolman Définition • Maladie de surcharge rare • Mutation (auto récessive) du gène LIPA • Déficit complet en lipase acide lysosomale • Rôle dans l’hydrolyse du cholestérol estérifié (CE) et des triglycérides • Accumulation du CE et des TG dans les tissus Maladie de Wolman Symptômes • Dès les 1eres semaines de vie • Troubles digestifs • Hépato splénomégalie • Cassure courbe staturo pondérale • Troubles du développement psychomoteur Observations Evolution Spécificités • Calcification bilatérales des surrénales sur l’ASP et la TDM • Vacuoles lipidiques intra cytoplasmique des lymphocytes Discussion/Conclusion Maladie de Wolman Définition • Maladie de surcharge rare • Mutation (auto récessive) du gène LIPA • Déficit complet en lipase acide lysosomale • Rôle dans l’hydrolyse du cholestérol estérifié (CE) et des triglycérides • Accumulation du CE et des TG dans les tissus Maladie de Wolman Symptômes • Dès les 1eres semaines de vie • Troubles digestifs • Hépato splénomégalie • Cassure courbe staturo pondérale • Troubles du développement psychomoteur Observations Evolution Spécificités • Calcification bilatérales des surrénales sur l’ASP et la TDM • Vacuoles lipidiques intra cytoplasmique des lymphocytes Discussion/Conclusion Maladie de Wolman Définition • Maladie de surcharge rare • Mutation (auto récessive) du gène LIPA • Déficit complet en lipase acide lysosomale • Rôle dans l’hydrolyse du cholestérol estérifié (CE) et des triglycérides • Accumulation du CE et des TG dans les tissus Maladie de Wolman Symptômes • Dès les 1eres semaines de vie • Troubles digestifs • Hépato splénomégalie • Cassure courbe staturo pondérale • Troubles du développement psychomoteur Observations Evolution Spécificités • Calcification bilatérales des surrénales sur l’ASP et la TDM • Vacuoles lipidiques intra cytoplasmique des lymphocytes Discussion/Conclusion Maladie de Wolman Evolution: Décès dans la première années par: -Dénutrition -Insuffisance hépatique Traitement: Greffe de moelle osseuse Traitement enzymatique subtistutif (Tolar J et al.) Restaurer l’activité de la lipase acide En attendant… Traitements symptomatiques Hypolipémiant (cholestyramine) Nutrition entérale par lait pauvre en TLC, riche en TCM ou par nutrition parentérale avec des médialipides Maladie de Wolman Observations Evolution Discussion/Conclusion OBSERVATIONS Etude rétrospective, dans 2 centres (CHU Grenoble, Hôpital Necker à Paris), 5 cas Symptômes initiaux Dénutrition initiale Examens initiaux/ Evolution Sexe Consanguinité Patient Age Dg 1 M 3 sem Oui Vomissements Diarrhée SPM Oui <5/ 112 68/36 1002/72 81/ 56 1.2/1.4 3,3/3,5 31/ 18 2 M 1 mois Oui SPM Vomissements Oui 21/ 318 70/13 177/48 86/ 46 1.6/2.6 1,3/ 3,3 34/ 19 3 M 4 mois Non Vomissements HSPM Hypotonie Oui 33/ 140 81/27 70/ 27 1.2/2.0 3,1/2,3 24/ 24 4 M 1 mois Oui Vomissements Douleur Abdo Oui 16/ 123 64/24 48/14 100/ 86 1.2/2.6 3,1/2,9 26/ 35 5 F 3 mois Non Vomissements HSPM Oui 83/ 65 598/100 43/ 38 0.7/1.7 1,9/2 25/ 19 Maladie de Wolman Observations CRP mg/l ASAT/ALAT UI/L TP % Chol/TG g/l Alb g/l Evolution Discussion/Conclusion OBSERVATIONS Eléments du diagnostic Patient Présence de lymphocytes vacuolés Activité de la Lipase Acide Génotype LIPA 1 Présence de calcifications surrénaliennes à l’ASP oui oui 14,7µkat/kg protéines (T=158) Mutation homozygote de l'intron 4c. 429-1 G>C 2 oui oui 499 µkat/kg protéines Mutation homozygote exon 4 W119S 3 oui oui Non réalisé (technique non disponible au diagnostic) 4 oui oui 252 µkat/kg protéines (T = 449) 0,6 µkat/kg protéines Mutation homozygote exon 10: Gly 321> Trp (T=59) 5 oui Maladie de Wolman oui Observations 2,8 nmol/h/mg protéines (T=106) Mutation hétérozygote composite de l'exon 3 c.193C>T et de l'exon 10 c.1055_1057 del ACG Evolution Discussion/Conclusion EVOLUTION Pathologie intestinale Vomissements/ Diarrhées/ Ascite Dénutrition/ Déshydratation Réalimentation J43 GMO Ascite=> insuffisance respiratoire et rénale Courbe SP nle à M8/ TG nle à M8/Actvité LIPA nle à J49 Nutrition Retard pondéral/ Hypoalbuminémie/ Hypertryglicéridémie Pathologie hépatique HSPM/ Cytolyse+/Cholestase Insuffisance hépatocellulaire Inflammation Sd inflammatoire (↗CRP), fièvre ↗Calprotectine fécale G R E F F E Régression cholestase et HPM à 8 mois Apyrexie, Normalisation CRP Evolution neurologique Examen initialement normal Maladie de Wolman Hypotonie axiale Observations Evolution Examen neurologique nl à 9 mois Discussion/Conclusion EVOLUTION Patients 1 2 Alimentation Entérale Lait riche en TCM Lait riche en TCM Traitement Traitement de Alimentation la surcharge parentérale Cholestyramine oui Evolution Allogreffe oui (Sœur) Cholestyramine oui oui (sang cordon non apparenté) Age Allogreffe 2 mois 1/2 3 mois Bonne santé Décédé à 3 mois 1/2 3 LF enrichi en lipide (TCM) et glucide non oui non (absence de donneur) Décédé à 7 mois 4 Lait 1er Age Cholestyramine / Simvastatine oui Décédé à 5 mois 1/2 5 Lait riche en TCM Cholestyramine oui non (absence de donneur intra familial et pas mis sur liste) non (AEG trop importante) Maladie de Wolman Observations Evolution Décédé à 3 mois 1/2 (IHC) Discussion/Conclusion DISCUSSION Variabilité des mutations et des phénotypes cliniques Evolution naturelle vers: • Une atteinte digestive avec une dénutrition sévère • Une insuffisance hépato-cellulaire • Défaillance polyviscérale • Décès dans la première année de vie Intérêt du diagnostic précoce Dosage activité Lymphocytes enzymatique lipase vacuolés acide et Calcification Diarrhée ; Recherche mutation du Vomissement; bilatérales des gène LIPA Retard staturo- surrénales pondéral Maladie de Wolman Observations Evolution Discussion/ Conclusion DISCUSSION La GMO est la seule thérapeutique permettant de restaurer rapidement l’activité en lipase acide (J49 chez le patient 1) Amélioration des fonctions digestives et hépatiques Survie sans séquelles neurologiques Efficacité de la GMO inconstante (Cf patient 1 et 2), dépend: De l’état nutritionnel De l’avancée de la maladie au moment de la greffe (intérêt diagnostic prénatal) Importance des mesures à visées nutritionnelles et digestives Lait riche en TCM Alimentation parentérale Traitement hypolipémiant par cholestyramine Maladie de Wolman Observations Evolution Discussion/ Conclusion CONCLUSION Importance de la prise en charge précoce Traitement Hypolipémiant: cholecystéramine Lait riche en TCM Et… le traitement enzymatique substitutif? 1 1: Greffe moelle osseuse avant 3 mois La GMO permet -Une restauration rapide des fonctions digestives et hépatiques -Une survie sans séquelles neuromusculaires Maladie de Wolman Observations Evolution Discussion/ Conclusion
