Mentions obligatoires complètes COZAAR 50mg et 100mg
publicité
SPC 042006 Vomissements, dysgueusie, érythrodermie CZR 050-100 PO MLT CUR 06.03.07 MENTIONS OBLIGATOIRES COMPLETES COMMUNES 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT COZAAR 50 mg, comprimé enrobé sécable COZAAR 100 mg, comprimé pelliculé 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE COZAAR 50 mg, comprimé enrobé sécable : Losartan potassium............................................................................................................................ Pour un comprimé enrobé sécable. 50,00 mg COZAAR 100 mg, comprimé pelliculé : Losartan potassium............................................................................................................................ Pour un comprimé pelliculé. 100,00 mg Pour les excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Comprimé enrobé sécable (50 mg). Comprimé pelliculé (100 mg). 4. DONNEES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Traitement de l'hypertension artérielle essentielle. Traitement de l’insuffisance rénale chez les patients diabétiques de type 2 avec protéinurie : chez le diabétique de type 2, hypertendu, présentant une insuffisance rénale avec protéinurie > 0,50 g/j, le losartan ralentit la progression de l’atteinte rénale, en association avec d’autres traitements antihypertenseurs. Réduction de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaires chez des patients hypertendus ayant une hypertrophie ventriculaire gauche (le plus souvent en association à un diurétique thiazidique). Cette indication repose sur les résultats de l’étude LIFE (cf. rubrique 5.1). 4.2 Posologie et mode d'administration COZAAR peut être pris lors d'un repas ou à jeun. Hypertension Chez la plupart des patients, la posologie est de 50 mg une fois par jour, aussi bien en début de traitement qu'en traitement d'entretien. L'effet antihypertenseur atteint son maximum 3 à 6 semaines après le début du traitement. Chez certains malades, l'augmentation de la posologie à 100 mg une fois par jour peut permettre d'accroître l'efficacité thérapeutique mais une association (notamment bithérapie avec diurétique) permettra plus souvent d'obtenir ce bénéfice d'efficacité. Marque déposée de E.I. Du Pont de Nemours and Company, Wilmington, Delaware, U.S.A. -1- SPC 042006 Vomissements, dysgueusie, érythrodermie CZR 050-100 PO MLT CUR 06.03.07 En cas de réduction de la volémie (due par exemple à un traitement diurétique préalable), il faut prendre des précautions particulières et choisir la dose de 25 mg une fois par jour comme posologie initiale (cf. rubrique 4.4). La posologie initiale est inchangée chez les insuffisants rénaux, même dialysés. Cependant, une posologie plus faible peut être indiquée en cas d'antécédents d'atteinte fonctionnelle hépatique (cf. rubrique 4.4). COZAAR peut être associé à d’autres antihypertenseurs en particulier les diurétiques avec lesquels une synergie additive partielle a été démontrée. Traitement de l’insuffisance rénale chez les patients diabétiques de type 2 avec protéinurie La posologie initiale habituelle est de 50 mg une fois par jour. La posologie peut être augmentée à 100 mg une fois par jour selon la réponse tensionnelle. COZAAR peut être administré avec d'autres médicaments antihypertenseurs (par exemple : diurétiques, inhibiteurs calciques, alpha- ou bêta-bloquants, médicaments d'action centrale) ainsi qu'avec de l'insuline et d'autres médicaments hypoglycémiants communément utilisés (par exemple : sulfamides hypoglycémiants, glitazones et inhibiteurs des glucosidases). Réduction de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaires chez des patients hypertendus ayant une hypertrophie ventriculaire gauche La posologie initiale habituelle est de 50 mg de COZAAR une fois par jour. Une dose de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide sera ajoutée et/ou la posologie de COZAAR sera augmentée à 100 mg par jour en fonction de la réponse tensionnelle. Si nécessaire, la dose d’hydrochlorothiazide pourra être augmentée à 25 mg pour atteindre l’objectif de pression artérielle (cf. rubrique 5.1). C.T.J. : 0,82 € à 1,43 € (boîtes de 28 comprimés) 0,74.€ à 1,30 € (boîtes de 90 comprimés) 4.3 Contre-indications Ce médicament ne doit jamais être utilisé : • chez les sujets présentant une hypersensibilité à l'un de ses constituants, • à partir du 2ème trimestre de la grossesse (cf. rubrique 4.6). Ce médicament est généralement déconseillé : • en cas de sténose bilatérale des artères rénales, de sténose artérielle rénale sur rein unique car comme pour les autres médicaments inhibant le système rénine-angiotensine, COZAAR risque d'entraîner une élévation de l'urée sanguine et de la créatinine plasmatique ; ceci survient notamment en cas d'association avec les diurétiques. L'effet des antagonistes de l'angiotensine II n'a pas été étudié de façon spécifique et au long cours dans l'hypertension artérielle rénovasculaire chez l'homme, • au cours de l’allaitement. 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi Hypersensibilité : angio-œdème (cf. rubrique 4.8) Hypotension et équilibre hydroélectrolytique Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale, surtout lors de la première prise et au cours des premières semaines de traitement : • en cas de réduction de la volémie (traitement diurétique, régime désodé, dialyse, diarrhées ou vomissements), une hypotension symptomatique peut apparaître. Il faut soit corriger l'hypovolémie avant administration de COZAAR, soit prescrire une posologie initiale plus faible (cf. rubrique 4.2). En cas de traitement diurétique préalable, il est recommandé d'arrêter le diurétique au moins 3 jours avant d'introduire COZAAR et de réintroduire, si nécessaire, un diurétique ultérieurement. -2- SPC 042006 Vomissements, dysgueusie, érythrodermie CZR 050-100 PO MLT CUR 06.03.07 Des déséquilibres électrolytiques sont fréquents chez les patients avec insuffisance rénale, qu'ils soient diabétiques ou non, et doivent être pris en compte. Un contrôle périodique du potassium est recommandé chez ces patients. En cas de survenue d’une hyperkaliémie, l’avis d’un spécialiste peut être nécessaire. Dans une étude clinique réalisée chez des patients ayant un diabète de type 2 avec protéinurie, l'incidence de l'hyperkaliémie a été supérieure dans le groupe traité par COZAAR par rapport au groupe placebo ; cependant peu de patients ont arrêté le traitement du fait de l'hyperkaliémie (1,1 % dans le groupe losartan et 0,5 % dans le groupe placebo) (cf. également paragraphe Hyperkaliémie et rubrique 4.8). Insuffisance cardiaque En cas d'insuffisance cardiaque congestive avec ou sans insuffisance rénale il existe, comme pour les autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine, un risque d'hypotension artérielle brutale et d'insuffisance rénale parfois aiguë. Une attention particulière devra être apportée quand le traitement est administré à des patients ayant une cardiopathie ischémique ou une maladie cérébrovasculaire chez lesquels une diminution excessive de la pression artérielle pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral. Insuffisance hépatique Chez les malades cirrhotiques, les études pharmacocinétiques ont mis en évidence une augmentation significative des concentrations plasmatiques de losartan. La posologie doit donc être réduite en cas d’antécédents d’insuffisance hépatique (cf. rubriques 4.2, 5.1 et 5.2). Insuffisance rénale Un contrôle périodique du potassium et de la créatinine est recommandé, particulièrement chez le sujet âgé (cf. également paragraphe Hyperkaliémie). Hyperkaliémie Toute prescription d’un médicament agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone est susceptible de provoquer une hyperkaliémie. Ce risque, potentiellement mortel, est majoré chez les sujets âgés, les insuffisants rénaux et les diabétiques, et/ou en cas d’association de plusieurs médicaments hyperkaliémiants, et/ou lors de la survenue d’événements intercurrents (cf. rubrique 4.5). Avant d’envisager une association de plusieurs médicaments bloquant le système rénine-angiotensinealdostérone, il faut évaluer soigneusement le rapport bénéfice/risque et l’existence d’alternatives éventuelles. Les principaux facteurs de risque d’hyperkaliémie à prendre en considération sont : • diabète, altération de la fonction rénale, âge (> 70 ans) ; • association avec un ou plusieurs autres médicaments bloquant le système rénine-angiotensinealdostérone et/ou d’autres médicaments hyperkaliémiants et/ou de suppléments potassiques. Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont en effet susceptibles de favoriser la survenue d’une hyperkaliémie : sels de potassium, diurétiques hyperkaliémiants, inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), antagonistes de l’angiotensine II (ARA II), anti-inflammatoires non stéroïdiens (y compris inhibiteurs sélectifs de la COX 2), héparines (de bas poids moléculaires ou non fractionnées), immunosuppresseurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime. • événements intercurrents, en particulier : déshydratation, décompensation cardiaque aiguë, acidose métabolique, altération de la fonction rénale, altération importante et soudaine de l’état général (par exemple lors de maladies infectieuses), souffrance et lyse cellulaire (par exemple : ischémie aiguë d’un membre, rhabdomyolyse, traumatismes étendus). Chez le patient hypertendu, un contrôle rapproché du potassium sérique chez ces patients à risque est recommandé (cf. rubrique 4.5). Enfant : en l’absence de données disponibles, l’utilisation du losartan n’est pas recommandée chez l’enfant. -3- SPC 042006 Vomissements, dysgueusie, érythrodermie CZR 050-100 PO MLT CUR 06.03.07 En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase. La prise de ce médicament est déconseillée avec les diurétiques épargneurs de potassium seuls ou associés (amiloride, canrénoate de potassium, spironolactone, éplérénone, triamtérène), les sels de potassium, le lithium (cf. Interactions médicamenteuses et autres formes d’interaction). 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d’une hyperkaliémie : les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), les immunosuppresseurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime. La survenue d’une hyperkaliémie peut dépendre de l’existence de facteurs de risque associés. Ce risque est majoré en cas d’association des médicaments suscités. L’association de ces médicaments majore le risque d’hyperkaliémie. Ce risque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs de potassium, notamment lorsqu’ils sont associés entre eux ou avec des sels de potassium, tandis que l’association d’un IEC et d’un AINS, par exemple, est à moindre risque dès l’instant que sont mises en œuvre les précautions recommandées. Pour connaître les risques et les niveaux de contrainte spécifiques aux médicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactions propres à chaque substance. Toutefois, certaines substances, comme le triméthoprime, ne font pas l’objet d’interactions spécifiques au regard de ce risque. Néanmoins, ils peuvent agir comme facteurs favorisants lorsqu’ils sont associés à d’autres médicaments déjà mentionnés dans ce chapeau (cf. rubrique 4.4, paragraphe Hyperkaliémie). Associations déconseillées (cf. Mises en garde spéciales) + Diurétiques épargneurs de potassium seuls ou associés (amiloride, canrénoate de potassium, spironolactone, éplérénone, triamtérène), potassium (sels de) Hyperkaliémie potentiellement létale, notamment chez l’insuffisant rénal (addition des effets hyperkaliémiants). Eviter cette association sauf s’il existe une hypokaliémie préalable. + Lithium Augmentation de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium). Si l'usage d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II est indispensable, surveillance stricte de la lithémie et adaptation de la posologie. Associations faisant l'objet de précautions d'emploi + Acide acétylsalicylique (aspirine) pour des doses anti-inflammatoires d’acide acétylsalicylique (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour) ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) Insuffisance rénale aiguë chez le malade déshydraté, par diminution de la filtration glomérulaire secondaire à une diminution de la synthèse des prostaglandines rénales. Par ailleurs, réduction de l’effet antihypertenseur. Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitement. + AINS (voie générale) Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/ou déshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices due aux AINS ou à l’aspirine). Par ailleurs, réduction de l’effet antihypertenseur. Hydrater le malade ; surveiller la fonction rénale en début de traitement. -4- SPC 042006 Vomissements, dysgueusie, érythrodermie CZR 050-100 PO MLT CUR 06.03.07 + Baclofène Majoration de l'effet antihypertenseur. Surveillance de la tension artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire. + Diurétiques hypokaliémiants Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguë lors de l'instauration du traitement par un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II en cas de déplétion hydrosodée pré-existante. Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalable a pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut : • soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement par l’antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, et réintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaire ultérieurement, • soit administrer des doses initiales réduites d'antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II et augmenter progressivement la posologie. Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans les premières semaines du traitement par antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II. Associations à prendre en compte + Alpha-bloquants à visée urologique : alfuzosine, doxazosine, prazosine, tamsulosine, térazosine Majoration de l’effet antihypertenseur. Risque d’hypotension orthostatique majoré. + Antihypertenseurs sauf alpha-bloquants Majoration de l’effet hypotenseur. Risque majoré d’hypotension orthostatique. + Amifostine Majoration de l’effet antihypertenseur. + Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effet additif). + Corticoïdes (voie générale) Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes). + Fluconazole Risque de diminution de l’efficacité du losartan, par inhibition de la formation de son métabolite actif par le fluconazole. 4.6 Grossesse et allaitement Grossesse 1er trimestre Par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser le losartan pendant le 1er trimestre de la grossesse. En effet, bien que les données animales n’aient pas mis en évidence un effet tératogène, les données cliniques sont insuffisantes. La découverte d’une grossesse sous losartan impose l’arrêt immédiat de ce traitement. 2ème et 3ème trimestres L’utilisation des antagonistes de l’angiotensine II est contre-indiquée pendant le 2ème et le 3ème trimestre de la grossesse. En effet, en clinique, une toxicité rénale fœtale est décrite lors d’utilisation au cours du 2ème et/ou 3ème -5- SPC 042006 Vomissements, dysgueusie, érythrodermie CZR 050-100 PO MLT CUR 06.03.07 trimestre : oligoamnios voire anamnios parfois réversibles, mort fœtale in utero, insuffisance rénale néonatale transitoire voire définitive. Quelques cas de retard d’ossification des os du crâne sont rapportés. En cas de découverte d’une grossesse pendant cette période le traitement devra être arrêté et une surveillance de la fonction rénale fœtale devra être envisagée. Allaitement L’allaitement lors d’un traitement par losartan est déconseillé en raison du risque d’effets indésirables sur le nourrisson. On ne sait pas si le losartan est excrété dans le lait maternel. 4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Il n’y a pas de données suggérant que COZAAR modifie l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines. 4.8 Effets indésirables • Hypotension orthostatique dose-dépendante. • Dans les essais cliniques contrôlés dans l'hypertension, les étourdissements étaient le seul effet secondaire dû au médicament, avec une fréquence supérieure à celle du placebo chez 1 % ou plus de patients. De plus des effets orthostatiques liés à la dose ont été observés chez moins de 1 % des patients. • Détérioration de la fonction rénale avec augmentation modérée de l'urée sanguine et de la créatinine plasmatique, réversible à l'arrêt du traitement, en particulier en cas d'hypertension artérielle traitée par des diurétiques ou avec insuffisance rénale. • Hyperkaliémie habituellement modérée. • Dans une étude clinique réalisée chez des patients ayant un diabète de type 2 avec protéinurie, 24,2 % des patients traités avec COZAAR et 12,3 % des patients sous placebo ont présenté une kaliémie > 5,5 mmol/l et 18 % et 8 % respectivement ont présenté une hyperkaliémie ≥ 6,0 mmol/l (cf. rubrique 4.4). • Réduction modérée (< 70 mg/l) de l'uricémie et majoration plus importante (x3) mais transitoire (4h) de l'uricurie, sans traduction clinique dans les études disponibles. • Rarement, des élévations des transaminases ont été rapportées, pouvant nécessiter l’arrêt du losartan. Les effets indésirables suivants ont été observés depuis la mise sur le marché du médicament : • hypersensibilité : réactions anaphylactiques, angio-œdème (gonflement du larynx et de la glotte pouvant entraîner une obstruction des voies aériennes, et/ou gonflement du visage, des lèvres, du pharynx et/ou de la langue) rarement observé chez des patients traités par le losartan ; certains de ces patients avaient eu précédemment un angio-œdème avec d’autres médicaments y compris des inhibiteurs de l’enzyme de conversion. A été rarement observée : vascularite incluant purpura rhumatoïde ; • gastro-intestinaux : diarrhée, atteintes hépatiques (rarement observées), anomalies de la fonction hépatique, vomissements ; • hématologique : anémie, thrombocytopénie (très rares cas) : • musculo-squelettique : myalgies, arthralgies ; • système nerveux/psychiatrique : migraine, dysgueusie ; • respiratoire : des toux ont été rapportées lors de l’utilisation de losartan ; • effets cutanés : éruptions, urticaire, prurit, érythrodermie. 4.9 Surdosage Une létalité importante a été observée chez la souris et le rat après l'administration orale de 1 000 mg/kg et 2 000 mg/kg soit 500 et 1 000 fois la posologie quotidienne maximale recommandée chez l'homme, respectivement. Il existe peu de données concernant le surdosage chez l'homme. Le tableau clinique serait vraisemblablement dominé par une hypotension avec tachycardie ; une bradycardie secondaire à une activation parasympathique (vagale) pourrait apparaître. En cas d'hypotension symptomatique, il faut instituer un traitement adapté, comportant notamment une correction de la volémie. -6- SPC 042006 Vomissements, dysgueusie, érythrodermie CZR 050-100 PO MLT CUR 06.03.07 Ni le losartan ni son métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques ANTAGONISTES DE L’ANGIOTENSINE II, NON ASSOCIES. Code ATC : C09CA01 Le losartan est un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (type AT1), actif par voie orale. L'angiotensine II se lie aux récepteurs AT1 existant dans de nombreux tissus, en particulier cellules musculaires lisses vasculaires, surrénales, reins et cœur. Elle entraîne plusieurs effets biologiques importants dont la vasoconstriction et la libération d'aldostérone. L'angiotensine II stimule également la prolifération des cellules musculaires lisses. Les études de liaison et pharmacologiques démontrent que le losartan se fixe sélectivement aux récepteurs AT1. In vitro et in vivo, le losartan et son métabolite acide carboxylique pharmacologiquement actif (E-3174) bloquent tous les effets que l'angiotensine II exerce sur les récepteurs. En cas d'administration de losartan, la suppression de l'effet rétroactif négatif de l'angiotensine II sur la sécrétion de rénine est responsable d'une augmentation de l'activité rénine plasmatique. Cette augmentation entraîne une élévation de l'angiotensine II plasmatique. Malgré ces augmentations, l'action antihypertensive et la diminution de l'aldostérone plasmatique se maintiennent, traduisant un blocage efficace des récepteurs de l’angiotensine II. Dans une étude spécialement conçue pour comparer l'incidence de la toux chez des malades traités par COZAAR et par des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, l'incidence de la toux chez les patients traités par COZAAR ou hydrochlorothiazide était du même ordre et significativement plus faible que celle observée chez les patients traités avec un inhibiteur de l'enzyme de conversion. De plus, lors d'une analyse statistique globale regroupant 16 études cliniques en double aveugle portant sur 4 131 patients, l'incidence de la toux rapportée spontanément chez les patients traités par COZAAR était du même ordre (3,1 %) que celle observée chez les patients traités par le placebo (2,6 %) ou l’hydrochlorothiazide (4,1 %), alors que l'incidence était de 8,8 % avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Chez des patients hypertendus non diabétiques ayant une protéinurie, l'administration de losartan potassique réduit significativement la protéinurie, l'excrétion fractionnaire d'albumine et des IgG. Le losartan est généralement responsable d'une diminution de l'uricémie (habituellement < 4 mg/l) qui se maintient en cas de traitement au long cours ; l'administration de losartan est également associée à une réponse uricosurique franche (+ 300 %) et transitoire (4 heures). Le losartan n'a pas d'effet sur les réflexes végétatifs ni d'action prolongée sur la noradrénaline plasmatique. Dans les études cliniques, l'administration de COZAAR chez des malades ayant une hypertension essentielle légère ou modérée s'est accompagnée d'une diminution statistiquement significative des pressions artérielles systolique et diastolique ; l'effet antihypertenseur a été maintenu pendant toute la durée des études cliniques (au moins 1 an). La mesure de la pression artérielle au moment des concentrations minimales (24 heures après la prise) et maximales (5-6 heures après la prise) a montré une réduction régulière de la pression artérielle au cours du nycthémère. L'effet antihypertenseur était parallèle aux variations diurnes physiologiques. L'importance de la réduction de la pression artérielle à la fin de l'intervalle séparant deux prises était égale à environ 70-80 % de la réduction observée 5-6 heures après une prise. L'arrêt du losartan chez ces malades hypertendus n'a pas entraîné d'effet rebond de la pression artérielle. Malgré la diminution significative de la pression artérielle, l'administration de COZAAR ne s'est accompagnée d'aucun effet cliniquement significatif sur la fréquence cardiaque. -7- SPC 042006 Vomissements, dysgueusie, érythrodermie CZR 050-100 PO MLT CUR 06.03.07 La réponse au traitement par COZAAR est plus faible en moyenne chez les patients de race noire que chez les autres, comme avec les autres médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine. Une étude (RENAAL) internationale, multicentrique, randomisée, en double aveugle, versus placebo, a étudié une population de patients hypertendus (96,7 %) ou non, présentant un diabète de type 2 avec protéinurie > 0,50 g/jour et créatininémie de 115-265 µmol/l. L’objectif de cette étude était de démontrer les effets de protection rénale de COZAAR au-delà des bénéfices du contrôle tensionnel seul (équivalent dans les deux groupes de traitement). Les patients ont reçu soit losartan 50 mg puis 100 mg par jour soit le placebo, en complément d’un traitement antihypertenseur conventionnel comprenant en moyenne 3,4 traitements dans le groupe losartan et 3,5 traitements dans le groupe placebo. Le critère principal était un critère composite comprenant le doublement de la créatinine sérique, l’évolution vers l’insuffisance rénale terminale (dialyse ou transplantation rénale) et les décès. 1 513 patients (âge moyen 60 ans) ont été randomisés (751 patients sous losartan et 762 sous placebo). Le suivi moyen des patients a été de 3,4 ans. 327 événements (43,5 %) ont été observés dans le groupe losartan et 359 (47,1 %) dans le groupe placebo (diminution du risque de 16,1 %, IC 95 % [2,3 % - 27,9 %], p = 0,022). La protéinurie (critère secondaire d’évaluation) a été réduite de 34,3 % en moyenne dans le groupe COZAAR par rapport au groupe recevant un placebo (p < 0,001). Le bénéfice obtenu s’explique surtout par les résultats obtenus sur les critères suivants : doublement de la créatinine sérique, 162 (21,6 %) patients dans le groupe losartan et 198 (26,0 %) dans le groupe placebo (diminution du risque de 25,3 %, IC 95 % [7,8 % - 39,4 %], p = 0,006), évolution vers l’insuffisance rénale terminale, 147 (19,6 %) patients dans le groupe losartan et 194 (25,5 %) dans le groupe placebo (réduction du risque de 28,6 %, IC 95 % [11,5 % - 42,4 %]). En ce qui concerne les décès toutes causes, aucune différence significative n’a été mise en évidence entre les deux groupes (158 (21,0 %) pour le groupe losartan, 155 (20,3 %) pour le groupe placebo, p = 0,884), mais l’étude n’était pas conçue pour montrer une différence sur ce critère. Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés ont été asthénie/fatigue, étourdissements, hypotension et hyperkaliémie. Les kaliémies > 5,5 mmol ont été plus fréquentes dans le groupe losartan (24,2 %) que dans le groupe placebo (12,3 %), p < 0,001 (cf. rubriques 4.4 et 4.5). L’étude LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) a comparé les effets cardioprotecteurs du losartan à ceux de l’aténolol au cours d’un essai multicentrique, international, randomisé, en double aveugle, chez 9 193 patients hypertendus âgés de 55 à 80 ans (moyenne 67 ans), ayant une hypertrophie ventriculaire gauche à l’ECG. Parmi les patients inclus dans l’étude, 1 195 (13 %) étaient diabétiques, 1 326 (14 %) avaient une hypertension systolique isolée, 1 468 (17 %) une maladie coronarienne et 728 (8 %) une maladie cérébrovasculaire. L’étude a été conçue pour obtenir un contrôle identique de la pression artérielle dans les deux groupes. Les patients étaient randomisés pour recevoir, en une prise quotidienne, COZAAR 50 mg ou l’aténolol 50 mg. Si l’objectif de pression artérielle (< 140/90 mmHg) n’était pas atteint, de l’hydrochlorothiazide (12,5 mg) était ajouté en premier puis si besoin la dose de COZAAR ou d’aténolol était alors augmentée à 100 mg une fois par jour. Si nécessaire, d’autres antihypertenseurs (c’est-à-dire augmentation de la dose d’hydrochlorothiazide à 25 mg ou addition d’un autre diurétique, d’un inhibiteur calcique, d’un alpha-bloquant, ou d’un antihypertenseur central, à l’exclusion d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion, d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II ou d’un bêta-bloquant) ont été ajoutés au traitement pour atteindre l’objectif de pression artérielle. La pression artérielle a été diminuée de façon significative à des niveaux similaires dans les deux groupes de traitement. Un pourcentage similaire de patients dans les deux groupes a atteint l’objectif de pression artérielle. La durée moyenne de suivi a été de 4,8 ans. Le critère principal d’évaluation était un critère combiné comprenant la morbidité et la mortalité cardiovasculaires constituées par la réduction de l’incidence des décès cardiovasculaires, des accidents vasculaires cérébraux, et des infarctus du myocarde. Pour le critère principal combiné, les résultats ont montré que le traitement par COZAAR entraînait une diminution du risque de 13,0 %, IC 95 % [2 % - 23 %], p = 0,021 par rapport à l’aténolol. Cette diminution est due essentiellement à une réduction du risque d’accidents vasculaires cérébraux de 25 %, IC 95 % [11 % - 37 %], p = 0,001, sans différence significative sur les décès cardiovasculaires et l’infarctus du myocarde. -8- SPC 042006 Vomissements, dysgueusie, érythrodermie CZR 050-100 PO MLT CUR 06.03.07 Dans l’étude LIFE, les patients de race noire traités avec l’aténolol ont eu un risque plus faible de développer le critère principal d’évaluation comparé aux patients de race noire traités par COZAAR. Sur la base de l’étude LIFE, les bénéfices de COZAAR sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires comparés à ceux de l’aténolol ne s’appliquent pas aux patients de race noire hypertendus et présentant une hypertrophie ventriculaire gauche. Un bénéfice significatif a, en particulier, été retrouvé chez des sujets présentant un diabète ou atteints d’une hypertension systolique isolée. Dans cette étude, COZAAR a été généralement bien toléré. Le profil de tolérance de COZAAR a été supérieur à celui de l’aténolol ainsi qu’en atteste une incidence significativement plus faible des arrêts de traitement dus à des effets secondaires. 5.2 Propriétés pharmacocinétiques Absorption Après administration orale, le losartan est bien absorbé et subit un métabolisme de premier passage entraînant la formation d'un métabolite acide carboxylique actif et d'autres métabolites inactifs. La biodisponibilité systémique du losartan est d'environ 33 %. Les concentrations maximales moyennes de losartan et de son métabolite actif sont atteintes en 1 heure et 3-4 heures, respectivement. La courbe des concentrations plasmatiques de losartan n'est pas modifiée de façon statistiquement significative lorsque le médicament est administré avec un repas normal. Distribution Le losartan et son métabolite actif se lient au moins à 99 % aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine. Le volume de distribution du losartan est de 34 litres. Les études chez le rat montrent que le losartan ne traverse que peu ou pas la barrière hématoméningée. Métabolisme Environ 14 % d'une dose de losartan administré par voie intraveineuse ou orale est transformé en son métabolite actif. Chez environ 1 % des individus étudiés, la transformation du losartan en son métabolite actif était très faible. En plus de son métabolite actif, deux métabolites inactifs sont formés, dont les deux principaux par hydroxylation de la chaîne latérale butyle et un métabolite mineur, le N-2 tétrazole glucuronide. Elimination Les clairances plasmatiques du losartan et de son métabolite actif avoisinent 600 ml/min et 50 ml/min, respectivement. Les clairances rénales de ces deux composés sont d'environ 74 ml/min et 26 ml/min, respectivement. En cas d'administration orale de losartan, on retrouve dans les urines environ 4 % de la dose sous forme inchangée et environ 6 % sous la forme du métabolite actif. Les profils pharmacocinétiques du losartan et de son métabolite actif sont linéaires jusqu'à une dose de losartan potassique de 200 mg. Après administration orale, les concentrations plasmatiques de losartan et de son métabolite actif diminuent de façon polyexponentielle, avec des demi-vies terminales d'environ 2 heures et 6-9 heures, respectivement. Avec une seule prise quotidienne de 100 mg, ni le losartan ni son métabolite actif ne s'accumulent de façon significative dans le plasma. Le losartan et ses métabolites sont excrétés par voie biliaire et par voie urinaire. Chez l'homme, après une dose orale de losartan marqué au carbone 14 on retrouve environ 35 % de la radioactivité dans les urines et 58 % dans les selles. -9- SPC 042006 Vomissements, dysgueusie, érythrodermie CZR 050-100 PO MLT CUR 06.03.07 Insuffisance hépatique Après administration orale chez des malades souffrant de cirrhose éthylique légère à modérée, les concentrations plasmatiques du losartan et de son métabolite actif étaient respectivement 5 fois et 1,7 fois plus élevées que chez le jeune volontaire sain de sexe masculin. Hémodialyse Ni le losartan ni son métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse. 5.3 Données de sécurité précliniques Sans objet. 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Cellulose microcristalline, lactose monohydraté, amidon de maïs prégélatinisé, stéarate de magnésium. Pelliculage : hydroxypropylcellulose, hypromellose, dioxyde de titane (E 171), cire de carnauba. 6.2 Incompatibilités Sans objet. 6.3 Durée de conservation 3 ans. 6.4 Précautions particulières de conservation COZAAR 50 mg, comprimé enrobé sécable : A conserver à une température ne dépassant pas + 30°C. COZAAR 100 mg, comprimé pelliculé : Pas de précautions particulières de conservation. 6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur 28, 50 ou 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium). 6.6 Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l’élimination Pas d’exigences particulières. 7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE / EXPLOITANT Laboratoires MERCK SHARP & DOHME-CHIBRET 3, avenue Hoche 75114 PARIS cedex 08 Tél. 01 47 54 87 00 Centre d’Information : Tél. 01 47 54 88 00 - 10 - SPC 042006 Vomissements, dysgueusie, érythrodermie CZR 050-100 PO MLT CUR 06.03.07 8. PRESENTATIONS ET NUMEROS D’IDENTIFICATION ADMINISTRATIVE COZAAR 50 mg, comprimé enrobé sécable : A.M.M. 338 524-2 : 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium). A.M.M. 558 452-0 : 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium). A.M.M. 371 461-6 : 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium). COZAAR 100 mg, comprimé pelliculé : A.M.M. 358 495-8 : 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium). A.M.M. 563 580-3 : 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium). A.M.M. 371 450-4 : 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium). 9. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE Liste I. COZAAR 50 mg, comprimé enrobé sécable : A.M.M. 338 524-2 : boîte de 28 comprimés. Prix : 22,91 € Remb. Séc. Soc. 65 % – Agréé Collect. A.M.M. 371 461-6 : boîte de 90 comprimés. Prix : 66,46 € Remb. Séc. Soc. 65 % – Agréé Collect. A.M.M. 558 452-0 : boîte de 50 comprimés. Conditionnement exclusivement hospitalier – Agréé Collect. COZAAR 100 mg, comprimé pelliculé : A.M.M. 358 495-8 : boîte de 28 comprimés. Prix : 39,97 € Remb. Séc. Soc. 65 % – Agréé Collect. A.M.M. 371 450-4 : boîte de 90 comprimés. Prix : 116,70 € Remb. Séc. Soc. 65 % – Agréé Collect. A.M.M. 563 580-3 : boîte de 50 comprimés. Conditionnement exclusivement hospitalier – Agréé Collect. 10. DATE DE PREMIERE AUTORISATION / DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION COZAAR 50 mg, comprimé enrobé sécable : Date de première autorisation : 15.02.95 Date de renouvellement : 15.02.05 COZAAR 100 mg, comprimé pelliculé : Date de première autorisation : 26.04.02 11. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE 16.02.07 - 11 -
