Les analgésiques

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Les analgésiques
I. La douleur ; rappels :
La nociception provoquée par les nocicepteurs est le processus sensoriel à l’origine du message
de la douleur. Cette douleur prévient d’une situation dangereuse. Il y a des différences de
perception variant suivant les personnes : la stimulation est la même mais l’organisme répond de
manière différente => notion de subjectivité.
Il existe des méthodes d’évaluation, ex : EVA = échelles visuelle d’auto-évaluation graduée de 1 à
10, colorée. Patients déplacent le curseur pour caractériser leur douleur. La réponse douloureuse
n’est pas forcément proportionnelle à la stimulation. L’effet placebo entre dans l’aspect
psychologique de la douleur.
Lorsque les nocicepteurs cutanés sont stimulés, l’influx nerveux est transmis grâce à des fibres de
type A et C, fait un relais au niveau médullaire puis est transmis par des fibres Aet A. La
substance P est le médiateur majoritaire de la douleur. Les prostaglandines n’induisant pas la
douleur, elles sont juste sensibilisatrices, elles favorisent la transmission de la douleur. La substance
P permet la transmission de la douleur au niveau central.
L’organisme peut contrôler la douleur :
- Contrôle médullaire : libération par des fibres A et  de neuromédiateurs qui vont
inhiber la douleur et la libération de substance P. Neuromédiateurs inhibiteurs =
enképhalines, endorphine, glycine, GABA. Substances activatrices = Substance P,
glutamate
Contrôle suprasegmentaire : des neurones libèrent des substances contrôlant de façon
négative (noradrénaline, sérotonine, enképhaline, dopamine) la douleur.
Types de douleurs
- douleur aiguë : par ex. douleur post-opératoire
- douleur chronique : plus de 3 à 6 mois
- douleur par excès de nociception : ex : infarctus du myocarde (antalgiques actifs)
- douleur neurogène ou douleur par désaffération = interruption des voies de nociception
ex : douleur des amputés, neuropathies diabétiques, compression tumorale, pathologie du
SNC, SIDA
La libération de substance P peut entraîner la libération d'autres médiateurs dont certains sont
sensibilisateurs (renforcent le signal de la douleur) => prostaglandine comme cible thérapeutique
(origine de l'hyperalgie?)
-
II. Antalgiques non opiacés (ou périphériques) :
La douleur est définie en 3 paliers (OMS, 1984) :
- palier I : intensité faible (EVA entre 0 et 4). On donne des antalgiques faibles
(paracétamol, salicylés, AINS)
- palier II : intensité modérée (EVA entre 4 et 6). Traitée avec morphiniques faibles
(dextropropoxyphène, codéine, tramadol).
- palier III : douleur forte (EVA entre 6 et 10). Opioïdes forts : morphine, péthidine,
fentanyl

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1. Paracétamol :
= le métabolite actif de la phénacétine qui appartient aux paraaminophénols. Ce paracétamol
possède des propriétés analgésique et antipyrétique comparable à celles de l’aspirine mais il n’est
pas anti-inflammatoire.
- Mécanisme d’action : peu connu. L’inhibition des PG cérébrale semble être acceptée…
Ceci agirait au niveau des voies sérotoninergiques descendantes.
- Pas d’action sur l’agrégation plaquettaire.
- Bonne tolérance digestive (pas de CI chez les ulcéreux). Utilisation facile chez les enfants,
les femmes enceintes ou allaitant.
Nb spécialités et formes galéniques : DOLIPRANE®, DAFALGAN®, EFFERALGAN® … Beaucoup de
formes galéniques. Dosage : 500mg à 1g principalement.
Antalgique de 1ère intention (douleur arthrosique, enfants, nourrissons, femmes enceintes).
1 à 2 cpr de 500mg à renouveler toutes les 4h. Poso max : 8g/j en 4 prises (max : 8cpr à 1000mg).
(8g = poso max d’une boite)
Prodrogue du paracétamol : le propacétamol. Utilisé seulement en parentéral en post-opératoire.
Poso : 1 à 2g (1 à 4 fois/j), 1g = 500mg de paracétamol.
PK :
- Absorbé rapidement et totalement par voir orale.
- Pic entre 30 et 60 min
- Délai : 1h
- Effet persiste 4 à 6h
- Elimination urinaire après conjugaison dans le foie
- L’un des métabolites formé = N-acétylparabenzoquinone-imine, très réactif, réagit avec
groupement sulfidryl du glutathion (= détoxifiant ; si diminue : nécrose hépatique)
→adaptation posologique chez personne avec élévation des transaminases ou
insuffisance hépatique. Chez l’insuffisant rénal sévère, on diminue les poso de moitié et
on augmente le délai entre deux prises (8h).
2. Salicylés :
L’aspirine est un AINS, le plus ancien, découvert à partir de l’écorce de saule.
Mécanisme :
Inhibiteur non sélectif des COX-1 et 2 responsables de la synthèse des PG. Donc inhibition de
substances sensibilisatrices à la douleur. Ce sont des inhibiteurs irréversibles (liaison covalente).
Effet antalgique : délai d’apparition de l’effet dépend de la forme galénique (existence de formes
gastrorésistantes).
Effet antipyrétique : rapide, efficace, pas d’hypothermie. Efficaces chez enfants.
Effet anti-inflammatoire : mais à doses plus fortes que pour l’effet antalgique (associé à pas mal
d’effet secondaires si traitement long, d’où pas trop utilisé pour cet effet).
Effet anti-agrégant mais à dose moins forte que la dose antalgique.
Poso antalgique: 1 à 2g/24h chez l’adulte, max 6g/24h.
PK :
- Absorbé par voie orale dans l’estomac car sous forme non ionisée et dans intestin grêle
supérieur
- Activité en 30 min, persiste 4 à 6h
- Forte liaison aux protéines plasmatiques (50 à 80%) : source d’interaction
médicamenteuse.
- Passage barrière foeto-placentaire

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- Hydrolyse rapide en acide Salicylique dans l’intestin, puis tranformation dans foie
- Demi-vie plasmatique (aspirine) = 15min. Pour salicylate, 2 à 3h.
- Elimination urinaire
Effets indésirables :
- Gastro-intestinaux : brûlures, nausées, douleur, érosion, jusqu’à ulcère. Ces effets sont
doses-dépendant et sont dus à l’inhibition de la synthèse des PG protectrices de la
muqueuse gastrique. Donc importance de la forme galénique (notamment
gastrorésistante).
Prévention : Misoprostol , CYTOTEC® (analogue de prostaglandine PGE1)
- Sang : antiagrégant plaquettaire à faible dose et à forte dose antalgique + effet direct
anticoagulant.
Réaction hématologique de type immunoallergique : thrombopénie allant jusqu’à aplasie
médullaire
- Hépatique : 2 type d’effets :
 Dose-dépendant : correspond à une augmentation des transaminases (5% :
hépatomégalie, jaunisse, nausées, voire nécrose mortelle)
 Rôle favorisant le syndrome de Reye : survient surtout chez enfant associée à
une infection virale : entraîne une dégénérescence graisseuse hépatique
associée à une encéphalopathie. (mortel dans 20 à 40% des cas)
- Rénaux : aussi du à l’inhibition de la synthèse de PG vasodilatatrices  altération de la
filtration rénale car vasoconstriction. Peut induire IR fonctionnelle surtout chez insuf
cardiaque, hypovolémique, déshydratés =>patient à risque
A éviter chez pers âgées car diminution de la fonction rénale. CI chez les patients traités
par des diurétiques. Les IEC produisent aussi une IR donc ne pas les associer à l’aspirine
(sauf si aspirine utilisée à dosage antiplaquettaire).
- Autres : nécrose, néphrite, néphropathie immunocellulaire (allergique) et
hypersensibilité à l’aspirine : effets cutanés
- Toxicité fœtale : AINS contre-indiqués pdt 3ème trimestre (risque de fermeture
prématurée du canal artériel => HTA pulmonaire chez nouveau né)
Usage thérapeutique :
- Analgésique, utilisé pour douleur d’intensité modérée avec ou sans composante
inflammatoire
- Céphalées, douleurs osseuses, myalgies, arthralgies (peu utilisé pour les douleurs
viscérales)
- Enfant : 10mg/kg (ttes les 4 à 6h)
Précautions d’emploi :
Contre indiqué si hémorragie digestive, métrorragie, ménorragie, 3ème trimestre grossesse,
antécédents d’ulcères gastrique, IR, asthme
Interaction médicamenteuse avec stérilet.
CCL : L’aspirine et le paracétamol sont les 2 antalgiques mineurs les plus utilisés. Ils sont associés
dans les spécialités ACTRON® et NOVACETIL® (+codéine)
3. Métamizol, NOLOTIL® :
Sous ATU nominative, réservée à l’usage hospitalier en injectable (en post-opératoire).

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Inhibiteur de COX (EI voisins de ceux de l'aspirine) : antipyrétique, analgésique (++ si échec de
l'aspirine, anti-inflammatoire ;
métabolisme :
- déméthylation et acylation
- voie alternative : métabolite toxique : aldéhyde (forme une base de Schiff avec les
protons) → agranulocytose
Très puissant mais effets indésirables importantS : agranulocytose immuno-allergique mortelle d’où
usage diminué. Anciennement appelé Noramidopyrine. Utilisé pour les douleurs viscérales.
4. Floctafénine : IDARAC® (palier I/II)
Analgésique à des posologies supérieures à celles de l’aspirine. Son mécanisme d’action n’est
pas bien connu. Pas d’effet antipyrétique. Pas d’effet anti-inflammatoire sauf à très forte dose, donc
pas utilisé comme anti-inflammatoire. Utilisé pour des douleurs légères à modérées mais en 2ème
intention car il présent e beaucoup d’effets secondaires.
L’activité est variable et imprévisible (tout ou rien) selon les personnes, peut être à cause de
l’absorption intestinale qui est très variable. C’est un médicament réservé à l’adulte : 1 cpr à 200
mg/prise avec maximum 4 prises/j.
Pharmacocinétique : absorption variable, action en 30 min pendant 5-8 h.
Effets indésirables : risque de réaction allergique très importante dans les 10-60 minutes avec
des signes cutanéo-muqueux (érythème, prurit des extrémités) et des signes généraux (œdème de
Quincke, choc anaphylactique : 6/100000 donc contre-indication absolue avec les -bloquants qui
empêcheraient l’action des agonistes administrés pour traiter le choc).
5. Néfopan : ACUPAN®
Très différent des autres antagonistes (pas de structure apparentée).
Mécanisme d’analgésie d’origine centrale :
- Absence d’interaction avec les récepteurs aux opiacés et avec la synthèse de prostaglandine : pas
d’effet anti-inflammatoire et antipyrétique.
- Inhibition de la recapture de noradrénaline, sérotonine, dopamine qui sont des
neurotransmetteurs participant au contrôle médullaire inhibiteur la douleur. Ici on augmente leur
concentration synaptique, on augmente ainsi l’effet inhibiteur.
- Propriété anti-cholinergique faible.
Utilisation par voie parentérale : IV ou IM
½ vie entre 3 et 8 h ; pic plasmatique obtenu en 2H
Indications :
Douleurs intenses et de courtes durées = pallier 2 et douleurs post opératoires
Jamais utilisé pour des douleurs chroniques.
Dose : 20 mg par voie parentérale sans dépasser 120 mg/j
Effets indésirables : Nausée, vomissements, sueurs, somnolence, augmentation de la fréquence
cardiaque et de la pression artérielle
Contre indication en cas de douleurs type infarctus du myocarde et en cas d’épilepsie et
d’insuffisance hépatique.
Précaution d'emploi: déconseillés avec antidépresseurs tricycliques, IMAO

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III. Antalgiques opiacés
1. Opioïdes endogène et récepteurs morphiniques
Découverts en 1975, dérivent de 3 précurseurs: proenképhaline, prodynorphine,
proopiomélanocortine. Puis découverte de l’endomorphine 1 et 2 qui sont les vrais ligands des
récepteurs morphiniques , et de la nociceptine.
Contrôle spinal et supra spinal de nociception par les opiacés: les neurones opiacés synthétisent
des opioïdes endogènes centraux qui inhibent la douleur: ils agissent au niveau central, médullaire
et supra segmentaire.
Les opioïdes se fixent sur les récepteurs aux opiacés: RCPG de 4 types selon leur affinité pour la
morphine:
- µ : haute affinité pour la morphine (KD = 1,4 nM) : 1>2
-  : 163 nM
- : diminution de l'affinité pour la morphine: >1000 nM
- ORL1
Ces récepteurs sont retrouvés au niveau du SNC et du SN entérique au niveau du système digestif.
Tous ces RCPG sont tous couplés à une protéine Gi
- Inhibition de l'adénylate cyclase
- contrôle présynaptique qui s’oppose à la libération de substance P par activation des courants
K+
- hyperpolarisation (= s'oppose à la formation d'un potentiel d'action induit par la substance P)
Cela correspond à une régulation post synaptique. Il existe aussi un contrôle présynaptique qui
s’oppose à la libération de substance P.
2. Opiacés exogène:
Alcaloïdes naturels de l'opium, dérivé du phénanthrène et de la benzylisoquinoléine.
On isole à partir du phénanthrène: morphine 10%, codéine 0,5% et thébaïne 0,2 %(utilisée pour
synthétiser d'autres morphiniques comme la naloxone).
Dérivés semisynthétiques: héroine, hydromorphone, naloxone, nalbuphine, buprénorphine.
Dérivés synthétiques : fentanyl, méthadone, …
Ce sont tous des ligands µ. On distingue :
- Agonistes purs : Morphine, Codéine, Dextropropoxyphène, Fentanyl
- Agonistes partiels : Buprénorphine : agoniste sur les récpeteurs µ
antagoniste sur les récepteurs κ et δ
- Agoniste/antagoniste : Nalbuphine : agit comme un antagoniste thérapeutique si un
agoniste est déjà présent
- Antagonistes purs : naloxone
3. Antalgiques opiacés faibles.
3.1 Dextropropoxyphéne : ANTALVIC®
Existe en association avec le paracétamol : DI-ANTALVIC® (effet synergique)