MALADIES A MEDIATIONS IMMUNES : OPTIONS
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MALADIES A MEDIATIONS IMMUNES : OPTIONS THERAPEUTIQUES R.E.W. HALLIWELL University of Edinburgh, Royal (Dick) School of Veterinary Studies, Easter Bush, Roslin, Midlothian, EH25 9RG, UK 1. Introduction Il y a quatre questions importantes à se poser avant de se lancer dans le traitement d’une maladie à médiation immune à savoir : A. Le diagnostic est-il correct ? Vous allez vous lancer dans un traitement qui devra peut-être être administré à vie et dont les effets secondaires peuvent être importants voire même potentiellement mortels. Il faut donc être certain que vous avez affaire à une maladie à médiation immune et veiller à ce qu’elle soit définie le plus précisément possible. B. Rôle possible d’une réaction indésirable aux médicaments. Les effets secondaires indésirables à l’administration de médicaments peuvent mimer n’importe quelle maladie à médiation immune. Existe-t-il une possibilité d’une administration parentérale ou topique d’un médicament ? C. Est-ce qu’il existe chez le patient une affection sous-jacente susceptible d’aggraver les effets secondaires du traitement ? Ces traitements peuvent s’avérer assez lourds pour l’organisme et peuvent avoir des effets secondaires potentiellement mortels chez n’importe quel patient y compris sur ceux qui sont apparemment en pleine santé. D. Avez-vous le bon client ? Il faut que le propriétaire soit patient et prêt à travailler avec vous sachant que le traitement risque de devoir être administré à vie. 2. Médicaments utilisés pour le traitement des maladies cutanées à médiations immunes en plus des corticostéroïdes. A. Azathioprine. Elle inhibe le métabolisme des purines, interférant ainsi avec la synthèse d’ADN et d’ARN ; ce médicament a une action sur les cellules à divisions rapides. Il est métabolisé en 6-mercaptopurine qui est active et ensuite transformée en métabolites inactifs par la xanthine oxidase et la thiopurine méthyltransférase. Comme le chat possède des taux très bas de cette dernière enzyme, cela rend le médicament beaucoup plus toxique dans cette espèce. L’azathioprine est un puissant agent myélosuppresseur et par conséquent, il faudra surveiller de près les paramètres hématologiques des patients. Ce médicament peut aussi provoquer des effets secondaires gastro-intestinaux et des lésions hépatiques qui se traduiront par une augmentation des phosphatases alcalines. On a aussi rapporté qu’il pouvait provoquer des pancréatites mais les chiens atteints recevaient également des corticostéroïdes. Des numération-formules complètes et des bilans biochimiques doivent être réalisés au début toutes les deux semaines et ensuite tous les mois puis tous les trois mois. Les doses sont approximativement de 1.5-2.5 mg/kg. B. Cyclophosphamide. Il s’agit d’un agent alkylant dérivé de la moutarde azotée auquel les lymphocytes, et surtout les cellules B, sont particulièrement sensibles. Son action permet de faire baisser rapidement les taux d’anticorps. En plus de son effet myélosuppresseur, il peut provoquer des cystites hémorragiques que les proliférations granulomateuses font ressembler cliniquement à des néoplasies. Les doses sont d’environ 0.1-0.2 mg/kg par jour ou un jour sur deux. En général, on utilise ce médicament pour l’induction du traitement et il est ensuite discontinué. Des bilans hématologiques et biochimiques peuvent être réalisés toutes les deux semaines. C. Chlorambucil. Il s’agit d’une alternative intéressante à la cyclophosphamide, sans les effets secondaires sur la vessie. La dose est de 0.1-0.2 mg/kg toutes 24-48 heures. D. Mycophénolate mofétil. Cette drogue qui inhibe à la fois les lymphocytes B et T a été évaluée chez le chien à des doses allant de 2.0 mg/kg/jour à13 mg/kg TID. Parmi les effets secondaires, il faut mentionner une myélosuppression, des troubles gastrointestinaux et une augmentation de l’incidence des infections. E. Ciclosporine. Bien connue pour son utilisation dans le traitement de la dermatite atopique, la ciclosporine a aussi été évaluée pour le traitement de certaines maladies à médiation immune. Elle inhibe la fonction des lymphocytes - principalement les cellules T - et peut aider à normaliser le déséquilibre Th1/Th2 dans la dermatite atopique. Elle ne semble pas être très efficace, en tout cas en monothérapie, pour les maladies à médiation immune mais pourrait avoir un effet « économiseur » de stéroïdes. F. Tacrolimus. Il s’agit d’un inhibiteur de la calcineurine avec une action similaire à celle de la ciclosporine sur les fonctions des cellules T. Ce médicament est approuvé pour le traitement de la dermatite atopique chez l’homme et bien que son efficacité sur la maladie canine demeure peu claire, il a rôle intéressant dans le traitement des maladies à médiations immunes localisées lorsqu’il est utilisé à la dose de 0.1%. G. Tétracycline et niacinamide. Le mode d’action de cette combinaison est inconnu mais il existe des rapports favorables quant à son utilisation en médecine humaine. Les doses chez le chien sont de 500 mg de chaque, trois fois par jour, pour les chiens de plus de 10 kg. En cas de réponse au traitement, on passera à deux administrations par jour puis à une seule. Il est possible de remplacer la tétracycline par de la doxycycline à des doses plus faibles de 5mg/kg. L’auteur a toutefois eu peu de réussite avec cette combinaison sauf sur des animaux faiblement affectés. 3. Pemphigus foliacé (PF) A. Chiens. Le traitement se déroule en deux phases, à savoir, d’abord l’induction de la rémission et puis la maintenance et dans les deux phases les corticostéroïdes représentent la pierre angulaire de l’approche thérapeutique. i) Induction: pour l’induction, on utilise la prednisone ou la prednisolone à la dose de 2.0 mg/kg et jusqu’à 6.0 mg/kg une fois par jour ou divisée en deux prises quotidiennes. Certains praticiens préfèrent utiliser la méthylprednisolone à des doses semblables qui pourraient avoir moins d’effets secondaires de type minéralocorticoïdes. Une alternative consiste à employer du triamcinolone - 0.2-0.6 mg/kgbien que ce médicament soit d’une disponibilité limitée dans certains pays. ii) Entretien : De tels dosages élevés sont incompatibles avec une vie normale s’ils sont utilisés à long terme et l’objectif est de diminuer progressivement les doses après 3-5 semaines ou lorsqu’on a bien contrôlé la maladie et qu’on peut passer au régime d’entretien qui consiste à administrer un jour sur deux environ 1.0 mg/kg de prednisone ou de prednisolone ou 0.1-0.2 mg/kg s’il s’agit de triamcinolone. iii) Utilisation concomitante d’autres traitements immunosuppresseurs. Approximativement un tiers des cas entrera en rémission en utilisant seulement des corticoïdes. Si la réponse est trop lente ou incomplète, on pourra ajouter de l’azathioprine à la dose quotidienne de 2.0-2.5 mg/kg. Certains praticiens préfèrent utiliser directement cette combinaison thérapeutique dès le début de la maladie. Si on opte pour le traitement combiné, le but est toujours d’arriver à un protocole de maintenance où on n’administre les médicaments qu’un jour sur deux, à savoir un jour les cortistéroïdes et l’autre l’azathioprine. Certains ont également recommandé l’utilisation concomitante de la combinaison immunomodulatrice tétracycline et niacinamide mais il n’existe pas de données fiables supportant l’efficacité de ces drogues dans le traitement du PF. On peut également utiliser des corticostéroïdes topiques comme l’acéponate d’hydrocortisone (Cortevance®, Virbac) ou le tacrolimus à 0.1% comme adjuvant thérapeutique au niveau des lésions localisées rebelles. iv) Protocoles alternatifs de corticostéroïdes. Une publication récente a comparé l’utilisation thérapeutique standard des corticoïdes avec des administrations pulsées à raison de 10 mg/kg de prednisone pendant trois jours suivis d’une dose plus basse de 1-2mg/kg pendant les quatre jours suivants.1 Ce protocole peut être renouvelé jusqu’à quatre fois. Les traitements concomitants employés n’étaient pas identiques entre les groupes ce qui ne permet pas d’arriver à des conclusions définitives mais les résultats semblaient équivalents si pas supérieurs aux posologies classiques. v) Traitements de soutien. Il y a des avis contradictoires quant aux recommandations sur l’utilisation concomitante d’antibiotiques à large spectre avec au moins une étude ne montrant aucun bénéfice.2 Si l’examen cytologique met en évidence l’invasion des lésions par des coques, alors un traitement antibiotique semble prudent. Des bains d’eau tiède peuvent faciliter le décollement des croûtes. vi) Pronostic. Il existe différents rapports sur le pronostic à long terme. Ils reflètent sans doute la manière dont les cas ont été sélectionnés, la rapidité avec laquelle le diagnostic a été posé et l’expérience dans le traitement de la maladie. Globalement, on peut s’attendre à ce qu’environ 75% des cas aient un résultat satisfaisant avec une rémission totale ou quasi complète et une bonne qualité de vie. Dans les cas apparemment bien contrôlés, cela vaut la peine d’essayer de diminuer puis de stopper le traitement pour vérifier s’il n’est pas possible de maintenir la rémission sans continuer à administrer les médicaments, ce qui se produit, bien que peu fréquemment.3 B. Chats. Moins courants que chez le chien, les diagnostics de PF ne sont pas rares chez le chat et ils sont accompagnés d’un pronostic relativement bon. Bien qu’il puisse être tentant d’utiliser des injections d’acétate de méthylprednisolone de longue durée d’action (Depo Medrol®, Zoetis), la perte progressive de l’action antiinflammatoire du traitement vers la fin de chaque dose rend le contrôle de ce médicament très difficile. Des doses d’induction (administrées par voie orale) de 4-5 mg/kg de prednisolone ou (et de préférence) de 0.6-2.0 mg/kg de triamcinolone, combinée avec 0.1-0.2 mg/kg de chlorambucil peuvent être employées. Malheureusement, l’effet myélosuppresseur important lié à l’utilisation d’azathioprine exclut son utilisation chez le chat. Le pronostic est relativement bon si on suit le traitement de près. Dans une série de 44 chats suivis pendant une période de 1-54 mois, l’issue était généralement favorable avec seulement 4/44 animaux morts suite au traitement durant cette période.4 4. Autres types de pemphigus A. Pemphigus vulgaris. Il s’agit d’une maladie rare mais grave et les animaux atteints sont généralement systémiquement malades. Il est nécessaire et indispensable de mettre en place un traitement agressif à base de corticostéroïdes avec de l’azathioprine ou du chlorambucil, accompagné de l’administration d’antibiotiques à large spectre. Si on parvient à obtenir une rémission, on essayera de diminuer les doses de médicaments comme décrit dans le traitement du PF. Le pronostic demeure réservé avec très peu d’animaux survivant plus de 12 mois. Un cas à l’issue fatale semble avoir été décrit chez un chat. B. Pemphigus érythémateux. Il s’agit d’une maladie à cheval entre le PF et le lupus, présentant des caractéristiques des deux affections. Maladie relativement bénigne, le pemphigus érythémateux répond en général bien à l’administration de tétracycline et niacinamide ou de corticostéroïdes. Si les lésions sont peu étendues, on pourra avoir recours à des corticoïdes topiques ou au tacrolimus. Il est très important d’éviter l’exposition au soleil. C. Éruption d’origine médicamenteuse ressemblant au pemphigus. Ces affections ont été principalement décrites après l’utilisation de topiques antiparasitaires tels que les combinaisons métaflumizone-amitraz (Promeris®, Zoetis, maintenant retiré du marché ), fipronil-amitraz-S-méthoprène (Certifect®, Merial) ou, apparemment moins fréquemment, dinotéfuran/pyriproxifène/perméthrine (Vectra 3D®, Ceva). Mais en fait n’importe quel médicaments, n’importe quel topique peut potentiellement provoquer une réaction indésirable. Le diagnostic est en général un diagnostic de présomption et il n’est pas recommandé d’essayer de le confirmer par un nouveau challenge avec le médicament car les réactions sont souvent plus importantes voir fatales. La plupart du temps les symptômes se résolvent avec l’arrêt de l’administration du médicament mais il arrive, dans les cas les plus graves, que l’administration de corticostéroïdes +/- autres drogues immunosuppressives soit nécessaire pendant un certain temps. On peut en général s’attendre à une rémission. D. Pemphigus paranéoplasique et pemphigus végétant. Ces maladies sont tellement rares qu’il n’est pas vraiment nécessaire de donner des conseils de traitement. Le premier est de très mauvais pronostic puisqu’il est dû à la présence d’une néoplasie sous-jacente. Quant au second, on peut tenter une thérapie immunosuppressive. 5. Maladies auto-immunes avec bulles sous épidermiques A. Pemphigoïde bulleuse. Encore une fois, une maladie grave d’apparition brutale, bien que certaines puissent se développer graduellement et évoluer vers une pemphigoïde muqueuse plus bénigne. Le pronostic varie énormément avec certains cas qui paraissent évoluer vers une rémission spontanée. On recommande un traitement combinant les corticostéroïdes et l’azathioprine pour les cas aigus accompagnés d’antibiotiques à large spectre. Les cas plus chroniques ou moins sévères seront contrôlés par les seuls corticostéroïdes voire même la combinaison tétracycline et niacinamide. La maladie est très rare chez le chat et peut répondre aux corticostéroïdes. B. Epidermolyse bulleuse acquise. Maladies d’apparition aiguë avec des lésions des coussinets et un patient systémiquement malade. Son traitement nécessite une combinaison agressive de médicaments immunosuppresseurs combinant azathioprine et corticostéroïdes avec l’administration d’antibiotiques à large spectre. Des bains d’eau tiède sont bénéfiques. Le taux de mortalité atteint 50 % mais les cas bien traités ont une espérance de vie normale. 6. La famille des lupus Ces maladies sont sujettes à de nombreuses controverses. Le spectre clinique dont elles doivent faire partie et de récentes analyses fouillées des données clinicopathologiques permettent désormais de mieux définir ces affections qui peuvent être grossièrement classées en lupus érythémateux systémique (LES) et en lupus érythémateux cutané (LEC). A. Lupus érythémateux systémique i) LES canin. Il s’agit d’une maladie qui affecte plusieurs systèmes et qui peut avoir une apparition aiguë ou chronique. Le traitement sera adapté aux organes touchés. Tous les lupus peuvent être potentiellement aggravés par le soleil aussi, pour le traitement, il sera primordial d’éviter toute exposition. On utilise généralement des corticostéroïdes, et pour les formes mineures de la maladie, ce traitement sera parfois suffisant. Cependant, dans tous les cas, les animaux doivent être surveillés de près afin de détecter le moindre signe d’atteinte d’un autre organe. S’il existe une anémie hémolytique auto-immune, la cyclophosphamide (d’abord par voie intraveineuse et puis par administration orale) peut être indiquée au même titre que la vincristine pour les cas de thrombocytopénie à médiation immune. Ces deux molécules doivent être utilisées uniquement pour induire une rémission. On passera ensuite aux seuls corticostéroïdes pour la maintenance. On a également utilisé la plasmaphérèse pour les cas rebelles. Des travaux assez impressionnants ont été réalisés en France sur l’utilisation combinée du lévamisole et de la prednisolone.5 Ceci peut paraître assez paradoxal dans la mesure où le lévamisole est un immunostimulant et la prednisolone a l’effet inverse. Toutefois, la combinaison s’est montrée plus efficace que la prednisolone toute seule et a induit une rémission prolongée dans plus de 50 % des cas. Néanmoins, l’évolution de cette maladie est assez imprévisible et le pronostic à long terme demeure réservé bien que certains cas puissent garder une bonne qualité de vie pendant de longues périodes avec de faibles doses de corticostéroïdes. ii) LES félin. Il y a peu de rapports de traitement à long terme mais encore une fois, le traitement repose sur l’usage de corticostéroïdes supplémentés si nécessaire par la cyclophosphamide ou le chlorambucil. B. Lupus cutané érythémateux i) Lupus Discoïde (LED). Il se présente généralement sous forme de dépigmentation nasale évoluant vers un érythème et plus tard une ulcération. Il est important d’éviter l’exposition au soleil. Certains recommandent l’utilisation d’écran total mais malheureusement, souvent, le patient le lèchera ce qui le rend totalement inefficace. Les tatouages ont été un moment envisagés mais l’encre fini dans le derme ce qui ne sert à rien. La combinaison tétracycline et niacinamide est décrite comme efficace dans environ 50-70% des cas, mais son action est lente à se mettre en place et l’amélioration n’est pas constatée avant deux mois. L’utilisation de corticostéroïdes à doses élevées (prednisolone 2-4 mg/kg) suivis par des doses plus faibles ou de la tétracycline/niacinamide en entretien peut donner des résultats satisfaisants. Cependant, l’application topique de tacrolimus à 0.1% est apparue récemment comme le traitement de choix. Dans les cas chroniques qui ne répondent pas au traitement, on peut envisager d’avoir recours à des greffes de rabats cutanés. On rapporte parfois des cas qui remplissent tous les critères diagnostiques mais avec une distribution plus généralisée. Les corticostéroïdes constituent alors sans doute la meilleure approche thérapeutique. ii) Lupus érythémateux mucocutané. Toute une série de médicaments ont été utilisés pour traiter cette maladie généralement diagnostiquée chez le berger allemand mais ce sont les glucocorticoïdes qui paraissent les plus efficaces à la dose initiale quotidienne de 1-2mg/kg de prednisolone puis donnée un jour sur deux. Environ 10-20% des cas vont entrer en rémission ce qui permettra l’arrêt du traitement sans rechute. L’administration concomitante d’antibiotiques n’est pas nécessaire.6 iii) Lupus érythémateux cutané vésiculeux. Cette maladie se rencontre principalement chez le berger Shetland et le colley. Elle répond en général à de fortes doses de corticostéroïdes diminuées par la suite en régime d’entretien. Certains cas réagissent lentement et vont nécessiter l’administration concomitante d’azathioprine. Un cas rapporte l’efficacité de la ciclosporine,7 et un autre celle de la combinaison tétracycline/niacinamide et tacrolimus topique.8 Compte tenu des zones étendues d’ulcérations, des antibiotiques à large spectre doivent être employés jusqu’à complète cicatrisation. Encore une fois, environ 20% des cas ne rechutent pas après arrêt du traitement. iv). Lupus érythémateux cutané exfoliatif du braque allemand. Il s’agit d’une maladie particulièrement frustrante à traiter. Bien que l’infection cutanée ne soit en aucun cas une menace pour la vie de l’animal, la lymphadénopathie et les articulations visiblement douloureuses suggèrent des complications systémiques. Aucun des traitements tentés comme les glucocorticoïdes, la ciclosporine, l’hydroxychloroquine, des antagonistes des TNFα n’a apporté de rémission bien qu’une certaine amélioration ait été constatée avec les premiers. 7. Vasculites Elles peuvent se produire dans les cas de LES ou plus fréquemment lors de réactions médicamenteuses (y compris les vaccins, et particulièrement les vaccins antirabiques) ou encore comme complications de maladies infectieuses bactériennes, protozoaires ou virales. Il est probable, en fait, que la majorité des cas soient le résultat de réactions indésirables à des drogues (y compris les vaccins). Pour cette raison, il sera important de rechercher soigneusement une éventuelle cause sous-jacente mais néanmoins, dans un certain nombre de cas, il est impossible de l’identifier et l’affection est décrite comme idiopathique. En plus de soigner l’éventuelle cause sous-jacente, le traitement implique généralement l’usage de pentoxifylline à la dose de 10mg/kg TID - bien qu’il y ait quelques rapports anecdotiques d’administration orale de pentoxifylline jusqu’à 20-30mg/kg TID, avec l’addition de corticostéroïdes et/ou d’azathioprine dans les cas graves. On rapporte aussi l’utilisation de sulfasalazine (20-40 mg/kg TID) pour traiter les vasculites idiopathiques. Approximativement un tiers des cas entrera en rémission grâce aux seuls corticostéroïdes. 8. Et pour finir, une petite pensée. Assurez-vous toujours que le traitement ne sera pas pire que la maladie. Beaucoup de patients peuvent être maintenus confortables, avec des symptômes minimums de la maladie en ayant recours à de faibles doses de médicaments immunosuppressifs. Vouloir à tout prix obtenir une guérison complète en augmentant les quantités administrées peut avoir des conséquences dramatiques. Références choisies 1. Bizikova P, Olivry T. Oral glucocorticoid pulse therapy for induction of treatment of canine pemphigus foliaceus – a comparative study. Vet Dermatol 2015; 26: 354358. 2. Gomez SM, Morris DO, Rosenbaum MR et al. Outcome and complications associated with the treatment of pemphigus foliaceus in dogs: 43 cases (1994-2000). J Am Vet Med Assoc 2004; 224: 1483-1316. 3. Olivry T, Bergvall KE, Atlee BA. Prolonged remission after immunosuppressive therapy in six dogs with pemphigus foliaceus. Vet Dermatol 2004; 15: 245-252. 4. Preziosi DE, Goldschmidt MH, Greek JS et al. Feline pemphigus foliaceus: a retrospective analysis of 57 cases. Vet. Dermatol 2003; 14(6): 313-321. 5. Fournel C, Chabanne L, Caux C et al. Canine systemic lupus erythematosus: A study of 75 cases. Lupus 1992; 1(3): 133-139. 6. Olivry T, Rossi MA, Banovic F et al. Mucocutaneous lupus erythematosus in dogs (21 cases). Vet Dermatol 2015; 26: 256-254. 7. Font A, Bardagi M, Mascort J, Fondevila D. Treatment with oral cyclosporine A of a case of vesicular cutaneous lupus erythematosus in a rough collie. Vet Dermatol 2006; 17(6):440-2. 8. Lehner GM, Linek M. A case of vesicular cutaneous lupus erythematosus in a Border collie successfully treated with topical tacrolimus and nicotinamidetetracycline. Vet Dermatol 2013; 24(6):639-4.
