Psychoses et troubles bipolaires Neuro

L’Encéphale (2009) Supplément 5, S168–S171
Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com
journal homepage: www.elsevier.com/locate/encep
Psychoses et troubles bipolaires
Neuro-imagerie et génétique
B. Millet
CHU, Service de psychiatrie, 108 avenue du Général Leclerc, 35703 Rennes Cedex 7
Les troubles bipolaires, et de façon plus large les troubles
psychotiques, sont des pathologies héritables ; elles sont
donc en partie attribuables à des gènes, mais sans doute à
des gènes multiples.
Les données de l’imagerie ont permis de mieux circonscrire les circuits impliqués dans le trouble bipolaire, autour
notamment des réseaux cortico-sous-corticaux, et autour
de la régulation des processus émotionnels.
Dans la schizophrénie, les réseaux impliqués apparaissent nettement plus larges.
Aspects méthodologiques
L’étude de la littérature dans ce domaine met en évidence
d’importantes limites méthodologiques. La première limite
est l’hétérogénéité clinique très importante à laquelle on est
confronté : schizophrénies, troubles schizo-affectifs, troubles bipolaires avec caractéristiques psychotiques, dépressions bipolaires… Cette hétérogénéité est manifeste sur le
plan synchronique, mais elle existe également sur le plan diachronique, avec des évolutions différentes au sein des pathologies schizophréniques et des pathologies bipolaires.
Sur le plan méthodologique, il faut également prendre
en compte l’évolution des anomalies selon la période considérée, avec des différences selon l’âge de début de la
maladie, selon qu’on est en phase d’état ou en phase-trait,
selon qu’on est dans la phase prémorbide chez des sujets à
risques, lors du premier épisode, ou dans une pathologie
constituée après plusieurs épisodes.
Enfin, le rôle des traitements psychotropes rend plus complexe l’interprétation des données, les études n’étant quasiment
jamais réalisées chez des patients naïfs de tout traitement.
Techniques de neuro-imagerie
Techniques de neuro-imagerie structurelle
L’IRM est la technique la plus couramment utilisée. La
technique de Voxel Based Morphometry (VBM) permet, par
un calcul statistique et le recalage du cerveau du sujet par
rapport à un modèle, de recalculer l’IRM à partir d’unités
de volume en 3 dimensions, les voxels. Il s’agit d’un outil
d’identification d’anomalies structurelles très performant.
La DTI (Imagerie par Tenseur de Diffusion) est une technique d’IRM permettant de visualiser la position, l’orientation et la fraction d’anisotropie des faisceaux de matière
blanche du cerveau à partir de régions d’intérêt. Lorsque la
fraction d’anisotropie est égale à 1, on parle d’anisotropie ; en présence d’une lésion de la substance blanche, on
observe une diminution de la fraction d’anisotropie.
Techniques de neuro-imagerie fonctionnelle
La PET (tomographie par émission de positons) est une
technique de scintigraphie qui mesure en trois dimensions
* Auteur correspondant.
E-mail : [email protected]
Conflits d’intérêts : essais cliniques : en qualité d’investigateur principal, coordonnateur ou expérimentateur principal
(BMS, Lundbeck) ; interventions ponctuelles : activité de conseil (BMS) ; conférences : invitations en qualité d’intervenant
(BMS, Lundbeck, Janssen, Pierre Fabre) ; versements substantiels au budget d’une institution dont vous êtes responsable
(BMS, Lundbeck, Janssen, Servier, Pierre Fabre) ; proches parents salariés dans les entreprises visées ci-dessous (Janssen).
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Psychoses et troubles bipolaires – Neuro-imagerie et génétique
l’activité métabolique d’un organe, grâce aux émissions
produites par les positons issus de la désintégration d’un
produit radioactif injecté au préalable (le traceur, marqué
par un atome radioactif : carbone, fluor, azote, oxygène…),
qui émet des positons.
Parmi les techniques d’imagerie IRMf, on peut retenir
deux techniques : la technique Bold et l’ASL. La technique
Bold consiste à mesurer le signal Bold, c’est-à-dire le taux
d’oxygénation du sang, dans le cerveau, lors d’une tâche
donnée (résolution temporelle d’environ une seconde).
Mais cette technique mesure plus les effets d’une tâche
cognitive que ceux de la pathologie sous-jacente.
Pour pallier cette difficulté, la technique dite ASL
(Arterial Spin Labeling) est une méthode d’IRM permettant
de mesurer le flux cérébral sanguin (CBF) de manière non
invasive, au repos, donc sans passation de tâche cognitive.
Cette technique est utile lorsque le temps de changement
est supérieur à plusieurs minutes (« longitudinal and treatment studies »).
À Rennes, nous avons réalisé avec cette technique une
étude chez des patients présentant une dépression résistante chronique et nous avons montré une hyperactivité de
l’aire subgénuale (aire 25 de Brodmann), par rapport à des
sujets sains.
Circuits impliqués dans les troubles
affectifs et schizophréniques
Les troubles affectifs (dépressifs et bipolaires) impliquent
des circuits cortico-striato-pallido-thalamiques. L’enjeu
actuel des études en neuro-imagerie est d’élucider les
interconnexions entre le cortex préfrontal et certaines
régions du striatum, initiant les boucles préfronto-striatothalamiques qui régulent non seulement la motricité, mais
aussi les comportements émotionnels, cognitifs et sociaux.
Dans le domaine de la schizophrénie, les structures
cérébrales touchées semblent beaucoup plus larges, avec
trois grands types de réseaux : un réseau cortico-sous cortical ou cortico-striatal ; un réseau cortico-temporal ; et
un réseau cortico-cérébelleux.
Neuro-imagerie dans les troubles
bipolaires
Les résultats les plus probants dans ce domaine sont ceux
qui portent sur les anomalies structurelles. Chez les bipolaires adultes, on retrouve en IRM une réduction de matière
grise dans les structures impliquées dans la régulation émotionnelle : cortex cingulaire antérieur et sub-génual [6, 8]
cortex pré-fronto-dorso-latéral (qui joue un rôle dans l’attention et la mémoire de travail), cortex préfronto-dorsomédian, et cortex pré-fronto-ventro-latéral.
On retrouve également en IRM un élargissement des structures sous-corticales (noyau caudé, putamen, thalamus), et
ceci n’apparaît pas lié à la durée de la maladie [21, 23].
On observe aussi que les volumes amygdaliens sont augmentés par rapport à des sujets sains appariés en âge [1, 5,
23], l’amygdale jouant un rôle central dans les processus
émotionnels. Il est important de noter que chez les bipolai-
S169
res, les structures hippocampiques sont normales par rapport aux sujets sains.
Enfin, il a été montré en imagerie par tenseur de diffusion une augmentation du couplage amygdale – cingulum
chez les bipolaires [14].
Les résultats des études de neuro-imagerie fonctionnelle
chez les bipolaires adultes vont dans le même sens que ceux
des études structurelles. Chez les bipolaires déprimés, on
retrouve une diminution du métabolisme du cortex préfrontal [22], et du cortex préfrontal subgénual [8] ; chez les bipolaires maniaques, un métabolisme augmenté au niveau du
cortex préfrontal subgénual (cortex cingulaire antérieur) [2,
8] par rapport à des sujets euthymiques ; enfin, par rapport à
de sujets sains, les patients bipolaires euthymiques soumis au
Continuous Performance Test sans médication depuis un mois
présentent une activation du cortex pré-fronto-ventro-latéral et de l’amygdale, pouvant rendre compte de la vulnérabilité émotionnelle des sujets bipolaires.
Au niveau des aires sous-corticales, les études de neuroimagerie fonctionnelle chez les bipolaires adultes montrent, chez les sujets bipolaires déprimés, une augmentation
de l’activité métabolique des structures des ganglions de la
base associée à une diminution d’activité des structures
préfrontales corrélée positivement à l’intensité de la
dépression [15] ; et chez les bipolaires euthymiques, une
augmentation de l’activité amygdalienne en IRMf (reconnaissance de visages exprimant la peur) avec diminution
d’activité du cortex pré-fronto-dorso-latéral [25].
Le système dorsal joue un rôle de régulation des états
affectifs par les processus cognitifs. Pour éclairer ce rôle,
M. Philips et collaborateurs [21] ont proposé un modèle
mettant en jeu des structures inhibitrices, comme le cortex préfronto-dorso-latéral et le cortex cingulaire antérieur, et qui joueraient un rôle de régulation sur des
structures en charge de l’expression émotionnelle, comme
l’amygdale, l’insula, le cortex orbito-frontal, le thalamus
et le striatum ventral. Il y aurait ainsi, pour Philips et al.,
un jeu d’interaction permanent de régulation émotionnelle
entre le système d’évaluation émotionnelle centripète
(bottom-up) et les processus de contrôle cognitif cortical,
en particulier dorso-latéral (top-down).
Il y aurait dans le trouble bipolaire des anomalies de ces
modèles neuronaux de régulation émotionnelle, la partie corticale étant dans l’incapacité de réguler les processus émotionnels exprimés par les structures di-encéphaliques et
amygdaliennes. Le déficit serait situé essentiellement au niveau
du cortex préfronto-ventro-médian, structures ne jouant pas
leur rôle d’inhibition vis-à-vis de l’émergence émotionnelle.
Neuro-imagerie dans les troubles
schizophréniques
Selon une méta-analyse de Honea et al. [13], sur toutes les
études publiées jusqu’en 2004, le résultat le plus constant
sur le plan structurel est une réduction du volume de
matière grise ou blanche du lobe temporal médial et du
lobe temporal supérieur chez des patients schizophrènes.
Les études de neuro-imagerie structurelle chez les schizophrènes adultes montrent également [16] une augmenta-
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B. Millet
tion des ventricules cérébraux, une diminution du cortex
préfrontal, et une diminution des structures temporales
(lobe temporal médian, gyrus temporal supérieur). Un
résultat intéressant est qu’on retrouve chez les apparentés
des sujets schizophrènes une diminution des lobes temporaux médians [3], et des anomalies des structures corticales pré-frontales.
Les études de neuro-imagerie fonctionnelle n’apportent
pas de résultats très nouveaux par rapport aux études
structurelles.
Les résultats des nombreuses études dépendent du type
d’études (IRMf signal bold) et des tâches cognitives choisies ; parmi les résultats les plus constants, on retrouve une
hypofrontalité du cortexpréfrontal dorso-latéral [10].
Une étude réalisée lors des premiers épisodes de schizophrénie [17] a montré également une réduction de l’hippocampe.
En terme de structures neuro-anatomiques, la distinction principale entre trouble bipolaire et trouble schizophrénique est l’absence d’anomalies postérieures chez les
bipolaires, alors que les anomalies sont diffuses dans la
schizophrénie.
Neuro-imagerie dans les premiers
épisodes psychotiques et dans les états
à risque (ARMS)
L’évolution des états à risque ou après un premier épisode peut se faire soit vers l’absence de pathologie ultérieure, soit vers un trouble bipolaire, soit vers une
schizophrénie.
Il est donc intéressant de rechercher si des anomalies
cérébrales neuro-développementales sont pré-existantes à
la pathologie, ce qui a effectivement été montré. Ceci est
intégré dans le désormais bien connu modèle vulnérabilitéstress (Fig. 1).
Prédisposition génétique
et environnementale
Dépistage des sujets
à risque : marqueurs
de vulnérabilité
Génétique dans les psychoses
et les troubles bipolaires
Les études d’agrégation familiale ont montré que chez les
apparentés de premier degré des probands schizophrènes, le
risque de schizophrénie est de 8 à 12 fois plus élevé.
L’agrégation familiale est également importante dans les
troubles bipolaires, en particulier de type I, avec un risque
augmenté de 4 à 24 fois chez les apparentés de premier degré
d’un proband bipolaire. L’agrégation familiale existe également pour les troubles bipolaires de type II et les épisodes
dépressifs majeurs, mais de manière moins importante.
Les études de jumeaux montrent un taux de concordance
pour la schizophrénie plus élevé chez les jumeaux monozygotes (47-56 %) que chez les jumeaux dizygotes (12-16 %).
De plus, le risque pour le jumeau d’un proband schizophrène
est plus élevé pour la schizophrénie, mais aussi pour les psychoses affectives [7], ce qui souligne le risque génétique
croisé entre ces deux lignées de troubles.
Les études portant sur les variations des polymorphismes génétiques (gènes candidats) dans la susceptibilité aux
différentes psychoses soulignent également le recouvrement entre troubles schizophréniques et troubles bipolaires (fig. 2).
La neuroréguline, qui a de multiples rôles dans la migration neuronale, dans la myélinisation, et dans la régulation
et l’expression des récepteurs (des variations génétiques
dans le gène de la neuroréguline pourraient entraîner l’altération de l’expression d’autres gènes), pourrait par
exemple être impliquée dans les deux troubles.
La Neuro-imagerie comme endophénotype
dans les psychoses
Pour relier génétique et imagerie, on peut utiliser les anomalies de neuro-imagerie observées comme des endophénotypes, c’est-à-dire des marqueurs endogènes, dans les
études génétiques.
Rappelons les caractéristiques d’un endophénotype : un
endophénotype s’associe avec la maladie dans la population ; il est héritable ; il est indépendant par rapport à
l’état, et est présent chez l’individu sain comme chez l’individu malade. À l’intérieur d’une famille, l’endophénotype et la maladie coségrègent, et l’endophénotype
retrouvé chez des membres de la famille atteints est
Anomalies cérébrales neuro-développementales
anomalies cognitives infra-cliniques
Dépistage
des sujets
à «haut risque»
Evénements précipitants
(drogues, cannabis ++,
émotions exprimées, stress)
Troubles schizophréniques
Effets secondaires
de la maladie
Neuro-dégénérescence et maladie chronique
Figure 1 Le modèle vulnérabilité – stress.
COMT
G72/ G30
BDNF
RGS4
DAOA (G72)/G30
DISC1
NRG1
Dysbindin
Schizophrénie
Phénotype Mixte
Troubles de l’humeur
Psychoses
BDNF
BmaL1
TIMELESS
PERIOD3
CLOCK
Évolution non
pathologique
Troubles
de l’humeur
Figure 2 Variations des polymorphismes génétiques
et susceptibilité aux psychoses [15].
Psychoses et troubles bipolaires – Neuro-imagerie et génétique
retrouvé chez des apparentés avec une fréquence plus
grande qu’en population générale [11].
Une étude de Whalley et al. [25] a été réalisée en imagerie fonctionnelle chez des patients à risques de schizophrénie (n = 69), comparés à des sujets contrôles (n = 21),
suivis pendant 5 ans. Elle a montré que les patients qui
avaient présenté à l’issue des 5 ans une conversion vers la
schizophrénie (n = 4) montraient une augmentation de l’activité du lobe pariétal, et une diminution de l’activité sanguine au niveau du cingulum antérieur. D’autres études
portant sur le cortex cingulaire antérieur (CCA) ont montré
des résultats intéressants : la réduction du CCA dans sa partie subgénuale était associée avec la maladie unipolaire et
le trouble bipolaire en IRM [8, 12] ; la réduction du CCA est
présente chez des sujets à haut risque familial de troubles
bipolaires [9] ; certaines études post-mortem ont montré
une réduction du tissu glial dans cette région chez les sujets
bipolaires [18] ; enfin, cette réduction existerait tôt dans
le cours de la maladie, mais semble s’accentuer après le
début du trouble [4].
L’activité ou la structure de certaines zones cérébrales
pourrait ainsi jouer le rôle d’endophénotypes dans les
pathologies psychotiques, bipolaires ou schizophréniques.
Les facteurs génétiques de vulnérabilité peuvent ainsi être
liés à des données neuroanatomiques. Une étude enRMN de
haute résolution (VBM, 1 mm3) a été menée chez plus de
100 sujets sains (sans histoire psychiatrique). La recherche
d’anomalies structurales et fonctionnelles a montré que selon
la présence ou absence de l’allèle « s » du transporteur de la
sérotonine, la structure cingulaire variait, avec une hypotrophie cingulaire chez les porteurs de l’allèle « s » [19].
Les pathologies bipolaires et schizophréniques sont des
pathologies multifactorielles, où la vulnérabilité génétique
peut être modifiée par des facteurs environnementaux ou
épigénétiques.
Le lien entre vulnérabilité génétique et anomalies observées en clinique doit être étudié, au travers d’endophénotypes comme par exemple des anomalies cérébrales.
L’enjeu des neurosciences pour les prochaines années
sera de démembrer les aspects génétiques (gènes candidats), neuro-anatomiques, et environnementaux en jeu
dans les pathologies psychotiques.
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