Toxicité médicamenteuse et ophtalmologie

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16 décembre 2015
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Toxicité médicamenteuse
et ophtalmologie
Touchant essentiellement la partie antérieure de l’œil, toutes les
structures de l’organe ophtalmologique peuvent cependant être
atteintes lors d’effets indésirables toxiques ou médicamenteux :
paupières et conjonctive dans les syndromes de Lyell ou Stevens-
Johnson, cornée avec l’amiodarone, muscle ciliaire (accommoda-
tion) ou pupille sous antidépresseurs, cristallin avec la cataracte
cortico-induite, rétine avec les antipaludéens de synthèse, ou
nerf optique sous éthambutol.
Trop souvent méconnus en raison de leur habituelle bénignité, ces
effets secondaires médicamenteux, typiquement bilatéraux, peuvent
pourtant être sévères. Une surveillance simple, consciencieuse et
planifiée permet dans une grande majorité des cas de réduire au
maximum le risque d’atteinte fonctionnelle et de préserver ainsi
une fonction visuelle optimale.
Drug-induced toxicity and ophthalmology
Affecting primarily the anterior part of the eye, all the structures of
ophthalmological body may however be reached in case of drug-
induced toxicity: eyelids and the conjunctiva for example in the syn-
dromes of Lyell and Steven-Johnson, cornea with cornea verticillata
related to amiodarone, ciliary muscle (accommodation) or pupil re-
lated to antidepressants, lens with glucocorticoid-induced cataract,
retinal toxicity of anti malarial synthesis or optical neuropathy with
ethambutol.
Unfortunately often underrated because of their usual benignity,
drug side effects affecting the eye yet can be severe. Simple,
conscientious and planned monitoring however allowes for a large
majority of our patients to minimize the risk of visual function im-
pairment, thus preserving optimal visual function over time.
L’œil participe à presque 80% de l’ensemble de nos percep-
tions sensorielles. Les thérapeutiques pharmacologiques
modernes ou princeps, pourtant toujours au plus près de
l’organe cible ou de l’atteinte nosologique, sont cependant
trop souvent potentiellement toxiques pour les yeux. Le
rappel, pour le médecin prescripteur ou référent, des effets
secondaires ophtalmologiques revêt ainsi une importance
évidente.
Nous aborderons ici quelques principaux produits (fré-
quence de prescription, gravité potentielle ou connaissance
récente d’effets oculaires) en précisant la surveillance néces-
saire, pour faciliter la collaboration entre praticien généra-
liste et ophtalmologue.
TOXICITÉ PALPÉBROCONJONCTIVALE
ET FILM LACRYMAL
Elle entraîne le plus souvent une sècheresse oculaire. Le plus
souvent bénigne: sensation de corps étrangers, brûlures, flou
visuel, intolérance aux lentilles de contact, etc., l’ophtalmo-
logue n’est le plus souvent pas inquiet mais le patient parfois
très incommodé. L’examen du film lacrymal (figure 1) et de la
surface cornéenne s’impose. Le traitement par lubrifiants
soulagera efficacement la symptomatologie.
Médicaments et sècheresse oculaire
Rétinoïdes, atropiniques, bêtabloquants, hormonothérapies,
lithium, etc.
Toxidermies médicamenteuses
Toxicités les plus graves, les syndromes de Lyell et Stevens-
Johnson peuvent être responsables de perte visuelle drama-
tique. Leur rareté (~2/million habitants) ne doit surtout pas
en faire oublier la gravité, vitale initialement (20 à 25% de
mortalité) ni leurs complications cutanéo-muqueuses (50%)
principalement oculaires.
Elles débutent une dizaine de jours après le début du traite-
ment. Le tableau est caractéristique: érosions des muqueuses
et bulles cutanées. Après arrêt immédiat du (des) médi ca-
Drs GEORGES SOUTEYRAND a, ARGYRIOS CHRONOPOULOS a et Pr GABRIELE THUMANN a
Rev Med Suisse 2015 ; 11 : 2374-80
a Service d’ophtalmologie, HUG, 1211 Genève 14
[email protected]
fig 1 Test à la fluorescéine cornéen
Rupture du film lacrymal (sècheresse oculaire).
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ment(s) sus pecté(s), la réépidermisation est souvent rapide
(10 à 30 jours) mais les séquelles cutanéo-muqueuses sont très
fréquentes, princi palement oculaires: remaniements palpébraux
et brides conjonctivales, sécheresse et inflammation oculaires
majeures, opacification cornéenne séquellaire.1 Le pronostic
fonctionnel doit impérativement être envisagé en collaborant
dès le premier jour avec l’ophtalmologue (figures 2 et 3).
Médicaments à « haut risque » de toxidermie médicamenteuse
Allopurinol, sulfamides anti-infectieux, névirapine, carbamazé-
pine, lamotrigine, phénobarbital, phénytoïne, anti-inflamma toires
non stéroïdiens dérivés de l’oxicam.1
Urgence fonctionnelle ophtalmologique
Pose immédiate d’anneaux à symblépharon, collyres lubrifiants,
collyres anti-inflammatoires. Surveillance journalière.
TOXICITÉ CORNÉENNE
Elle peut toucher toutes les structures cornéennes: épithélium,
stroma, endothélium.
Amiodarone
Les atteintes cornéennes sont majoritairement des dépôts
sous-épithéliaux (cornea verticillata). A concentration tissu-
laire efficace, 100% des patients présenteront après six mois
de traitement une atteinte cornéenne bilatérale (figure 4).2
Celle-ci est asymptomatique ne nécessitant aucunement l’arrêt
du traitement.
Médicaments et atteinte cornéenne
Amiodarone, antipaludéens de synthèse, atovaquone, ibupro fène,
indométacine, naproxène, tamoxifène, phénothiazine, immuno-
globulines intraveineuses, cytarabine, etc.
Aucune surveillance ophtalmologique nécessaire
habituel lement.
TROUBLES RÉFRACTIFS
La réfraction va permettre la mise au point des images sur la
rétine: cornée et cristallin transparents, ce dernier modulant
son pouvoir réfractif grâce au muscle ciliaire auquel il est ac-
croché, variations pupillaires modulant l’entrée de la lumière
dans l’œil – sous la dépendance du système nerveux parasym-
pathique pour le sphincter pupillaire et du sympathique pour
les fibres musculaires radiaires. Ces perturbations sont majo-
ritairement bilatérales, brutales mais transitoires et bénignes.3
Médicaments à effet atropinique tableau 
Mydriatiques, ils freinent l’accommodation, créant ainsi une
«hypermétropisation». La gêne est ressentie en vision de
près: pseudopresbytie pour le jeune patient ou aggravation
d’une presbytie. Ils peuvent aussi créer un accolement du
rebord pupillaire au cristallin chez des patients prédisposés,
fig 2
Déformation cutanée palpébrale supérieure
droite cicatricielle, postsyndrome de
Stevens-Johnson (SJS)
fig 4 Dépôts cornéens classiques
sous-épithéliaux cornea verticillata
Ces dépôts sont provoqués (bande sinueuse jaunâtre) par prise au long cours
d’amiodarone.
fig 3 Néovascularisation et opacification
stromales cornéennes
Conséquence : amputation de l’axe optique après un syndrome de Stevens-Johnson
(SJS).
Reproduction avec l’aimable autorisation du Dr Stéphanie Amarger, CHU Estain,
Clermont-Ferrand, France.
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créant alors une fermeture mécanique de l’angle irido-cornéen
puis une hypertonie intra-oculaire rapide appelées glaucome
aigu par fermeture de l’angle (cf. Glaucomes secondaires par
fermeture de l’angle).
Médicaments cholinergiques
Myotiques, ils peuvent causer un spasme accommodatif, créant
ainsi une «myopisation». Ces troubles réfractifs seront alors
ressentis en vision de loin mais celle de près sera elle aussi in-
habituellement modifiée pour le patient.
Diurétiques sulfamides et topiramate
Ils modifient l’hydratation et le volume de structures ocu-
laires (cristallin, corps ciliaires) entraînant des troubles ré-
fractifs rapides ou brutaux.
Morphiniques
Myotiques par action parasympathique centrale, ils provo-
quent par ailleurs peu d’autres troubles oculaires.
Corticoïdes
Que ce soit par voie systémique, mais aussi en inhalation,4,5 la
corticothérapie au long cours reste la principale pourvoyeuse
de cataractes dites «cortico-induites», à tout âge. La dose
cumulée semble être le principal facteur de risque, mais les
variabilités interindividuelles sont indéniables et nombreu ses.
Les corticoïdes topiques (collyres) peuvent eux entraîner rapide-
ment une hypertonie oculaire. (cf. Hypertonie oculaire). Par voie
nasale, ils ne semblent pas avoir de toxicité ophtalmologique.
Tous troubles réfractifs brutaux : suspecter une étiologie
médicamenteuse
Consultation ophtalmologique rapide (avant 2 semaines).
Mydriases pharmaco-induites tableau  :
Consultation ophtalmologique en urgence, dès la moindre suspi-
cion de glaucome aigu par fermeture de l’angle (GAFA).
Corticothérapie au long cours
Surveillance annuelle : pression intra-oculaire, examen du cristal-
lin, des papilles optiques (cf. Glaucomes cortico-induits). OCT
maculaire (notre CT ophtalmologique ou Optical Coherence To
mography) si choriorétinite séreuse centrale (CRSC) (cf. Toxicité
rétinienne).
TOXICITÉ RÉTINIENNE
L’irréversibilité potentielle des rétinopathies toxiques médi-
camenteuses et l’absence habituelle de symptômes initiaux
en font un enjeu capital de dépistage.
Antipaludéens de synthèse APS
L’hydroxychloroquine (HCQ, Plaquenil) et le phosphate de
chloroquine (CQ, Nivaquine) peuvent avoir des conséquen-
ces rétiniennes sévères, justifiant ainsi un dépistage ophtal-
mologique régulier. Utilisés en première ligne de diverses
connectivites, les APS restent les composés les mieux tolé-
rés dans l’arsenal thérapeutique anti-inflammatoire exis-
tant. Cependant, leur toxicité rétinienne potentielle même
rare, focalisée dans la région maculaire, reste un enjeu de
surveillance au long cours. Responsables de baisses signifi-
catives de l’acuité visuelle, non réversibles, il faudra recher-
cher les signes préco ces d’attein tes rétiniennes durant toute
la durée du traitement. L’atteinte maculaire reste longtemps
asymptomatique et l’arrêt des APS et leur substitution dès
les premiers signes ophtalmologiques peuvent souvent per-
mettre une stabilisation maculaire. C’est un véritable enjeu
de dépistage.6
L’ophtalmologue établira, en collaboration étroite avec le pra-
ticien référent, une démarche de surveillance bien codifiée
(cf. ci-dessous). Le classique électrorétinogramme maculaire
(ERG multifocal) reste l’examen de référence en cas de lésions
maculaires suspectes ou avérées, ou si le champ visuel n’est
pas fiable (figure 5).
HCQ, Plaquenil : facteurs de risque de maculopathie aux APS 6,7
Durée de la prise > 5 ans, dose cumulée > 1000 g, dose journalière
> 400 mg ou > 6,5 mg / kg.
Facteurs de risque associés : âge > 60 ans, dysfonction rénale
ou hépatique, surcharge pondérale, rétinopathie préexistante.
Surveillance ophtalmologique annuelle au minimum, selon
l’atteinte rétinienne
Examen du fond d’œil, champ visuel, OCT-SD maculaire (tomo-
graphie maculaire) ± autofluorescence maculaire, ± ERGmf.
Action Médicaments
Mydriatiques A effet atropinique
• Atropine, scopolamine
• Neuroleptiques : phénothiazines, loxapine, pimozide
• Neuroleptiques antiémétiques à effet anti-H1
• Antidépresseurs imipraminiques
• Antihistaminiques anti-H1 : alimémazine doxylamine,
prométhazine
• Disopyramide
• Néfopam
• Antispasmodiques utilisés dans l’incontinence
urinaire par impériosités : trospium, flavoxate,
oxybutynine, solifénacine, toltérodine
• Antispasmodiques antalgiques : tiénomium, clidinium
• Bronchodilatateurs : ipratropium, tiotropium
• Antiparkinsoniens atropiniques : bipéridène,
trihexyphénidyle, tropatépine
• Mémantine
• Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine
A effet sympathomimétique alpha
• Adrénaline et noradrénaline
• Vasoconstricteurs nasaux : oxymétazoline,
naphazoline, tuaminoheptane
• Hypotenseur artériel : midodrine
• Amphétamines : méthylphénidate, bupropion,
sibutramine
Levodopa
Blocage par effusion
des corps ciliaires
Topiramate
Tableau 1 Principaux médicaments avec risque
de fermeture de l’angle irido-cornéen
Risque de glaucome aigu par fermeture de l’angle (GAFA).
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léances des patients sont variables: troubles visuels (flou, baisse
d’acuité, gêne en vision nocturne), altérations du champ visuel,
voire dyschromatopsie.
Corticoïdes
Ils sont aussi responsables d’atteinte rétinienne sous forme
de chorio-rétinite séreuse centrale (CRSC), quelle que soit leur
galénique. Touchant souvent les hommes jeunes, cette CRSC
est un décollement séreux maculaire se manifestant par l’ap-
parition d’un scotome central relatif – c’est-à-dire une opaci-
fication modérée du champ visuel central. L’acuité visuelle est
très souvent conservée. Mise en évidence par un examen du
fond d’œil mais surtout par OCT maculaire, l’angiographie à
la fluorescéine permettra aussi de visualiser le (les) «point(s)
de fuite» sous-rétinien(s) (figure 6). D’évolution spontané-
ment favorable en quelques semaines à quelques mois, elle
est de très bon pronostic. L’arrêt du traitement corticoïde
doit être discuté.
Tamoxifène
La toxicité du tamoxifène pour la rétine reste rare (0,6%
selon l’International Breast Cancer Study Group en 2006)8 et
semble être dose- et temps-dépendants. Au fond d’œil, on
note classiquement de multiples dépôts jaunes, maculaires,
réversibles à l’arrêt du traitement.9 Plus rarement, ils sont
responsables d’un véritable œdème maculaire. Cette atteinte
rétinienne ne nécessite pas d’arrêt thérapeutique, sauf en cas
de baisse de l’acuité visuelle.
Aucune surveillance ophtalmologique conseillée
habituel lement.
Déféroxamine
Les atteintes à la déféroxamine, utilisée principalement dans
le traitement de certaines hémochromatoses, sont souvent
méconnues des ophtalmologues: neuropathie optique aiguë,
réversible, rétinopathie irréversible. Selon l’atteinte, les do-
fig 5 Proposition de protocole de suivi ophtalmologique
Pour les patients sous antipaludéens de synthèse (APS) aux HUG en 2015. CV : champ visuel.
APS
< 5 ans
Si examens altérés
ou non fiables
(problème de participation
par exemple)
3.
ERG mf
(électrorétinogramme
multifocal (maculaire))
APS
entre 5 et 10 ans
APS
> 10 ans
Si altérations
du CV ou maculopathie =
refaire les examens à 6 mois
Si altérations
du CV ou maculopathie =
refaire les examens à 3 mois
Si altérations
du CV ou maculopathie =
refaire les examens rapidement
fig 6 Chorio-rétinopathie séreuse centrale
(CRSC) chez une patiente de 29 ans
Angiographie à la fluorescéine avec une hyperfluorescence paracentrale supérieure
(tache blanche) due au point de fuite choriorétinien, créant une plus large bulle
de soulèvement rétinien séreux discrètement hyperfluorescente (halo rond gris
blanc) emportant le centre maculaire.
Acuité conservée à 8 / 10. Scotome relatif central.
Systématiquement,
tous les ans
1.
CV automatisé
des 10° centraux
(maculaire)
2.
Coupes en OCT-spectral Domain
maculaires
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La rétinopathie à la déféroxamine semble être dose-dépen-
dante, nécessitant d’ajuster les doses selon la ferritinémie.
Elle nécessite un dépistage régulier. L’examen ophtalmolo-
gique s’attachera à rechercher un œdème maculaire cystoïde
notamment.
Déféroxamine, facteurs de risque de toxicité rétinienne10
Dose moyenne journalière non adaptée, ± jeune âge ± diabète.
Surveillance ophtalmologique annuelle au minimum, voire
semestrielle
Examen ophtalmologique, OCT-SD maculaire, ERG.
Interférons
Connue depuis les années 1990, la rétinopathie à interférons
(a2a, a2b, b) touche selon les études, de 4 à 86% des patients
sous traitement, apparaissant dès les premières semaines jus-
qu’à plusieurs mois.3,11 Les atteintes rétiniennes sont asymp-
tomatiques, réversibles après arrêt du traitement. L’examen
du fond d’œil retrouve des signes non spécifiques liés à une
ischémie microvasculaire: nodules cotonneux et hémorragies
rétiniennes. La normalisation du fond d’œil, sans arrêt ni
modifications thérapeutiques, intervient entre deux semaines
et quatre mois après le diagnostic.
Risque de toxicité rétinienne. De très bon pronostic.
Urgence ophtalmologique si symptomatologie.
Fingolimod Gilenya
Immunomodulateur utilisé dans le traitement de la sclérose
en plaques, il peut entraîner des œdèmes maculaires. Ce ris-
que d’atteinte maculaire, à craindre principalement dans les
quatre premiers mois, serait augmenté pour les patients dia-
bétiques ou ayant des antécédents d’uvéite. Nous rapportons
le cas d’une jeune patiente monophtalme ayant présenté un
œdème maculaire rétinien, dans le premier trimestre sous
fingolimod, résolutif après arrêt du traitement (figure 7).
Surveillance ophtalmologique : avant la mise sous fingolimod,
trois et six mois après le début du traitement.
Héparine et autres anticoagulants
En pratique, les anticoagulants comme les antiagrégants pla-
quettaires ne sont majoritairement pas responsables d’atteinte
oculaire. Par contre, ils peuvent secondairement aggraver une
pathologie choriorétinienne hémorragique existante (néo-
vaisseaux choroïdiens dans les dégénérescences maculaires
liées à l’âge (DMLA), les néovaisseaux rétiniens des rétinopa-
thies diabétiques proliférantes, etc.).
HYPERTENSION OCULAIRE
ET TOXICITÉ SUR LE NERF OPTIQUE
Le glaucome est la perte progressive des fibres optiques
constituant le nerf optique. Les glaucomes secondaires aux
toxicités médicamenteuses sont bilatéraux et demeurent un
diagnostic d’exclusion. Les patients demeurent longtemps
asympto matiques (acuité visuelle con servée), justifiant un
dépistage régulier et précoce. Nous ne passerons pas en revue
l’ensemble des principes actifs pouvant être responsables
d’atteinte glaucomateuse et/ou hypertonique oculaire mais
aborderons ci-dessous les classes les plus courantes et néces-
sitant une attention ophtalmologique particulière.
Hypertonie oculaire et neuropathie optique
médicamenteuse
L’hypertension intra-oculaire isolée est en soi une instabilité
oculaire non dangereuse pour nombre de nos patients. Cepen-
dant, elle est le principal facteur de risque d’apparition ou
d’ag gra vation de pathologie glaucomateuse. A ce titre, les cor-
ticoïdes restent les plus fréquemment en cause avec un effet
dose- dépendant. Seuls les corticoïdes par voie nasale ne semblent
pas avoir de toxicité du segment antérieur de l’œil. La norma-
lisation tensionnelle, non systématique, se fait en quelques
jours à quatre semaines après arrêt du traitement. La poursuite
d’une corticothérapie peut, à l’opposé, entraîner un glaucome
cortico-induit, souvent non réversible. Ce glaucome est non
différenciable du glaucome chronique à angle ouvert et sa prise en
charge est similaire (traitement topique par collyre(s) hypo to ni-
sant(s), chirurgie oculaire filtrante dans les cas les plus sévères).
Vulnérable lors d’intoxication alcoolotabagique ou de trou bles
carentiels, le nerf optique peut aussi souffrir par toxicités mé-
dicamenteuses. Les principales molécules reconnues comme
responsables de glaucomes secondaires sont listées dans le
tableau 2 (non exhaustif).12 Les mécanismes suspectés de
toxicité sont variables, directs (éléments structurels ou cellu-
laires du nerf optique) ou indirects (hypertension intracrâ-
nienne et souffrance du nerf optique), précisés ou méconnus
selon les molécules incriminées.
Antituberculeux et autres antiinfectieux
L’éthambutol principalement, mais aussi l’isoniazide, sont à
risque de toxicité sur le nerf optique justifiant une adaptation
rigoureuse des doses (toxicité dose-dépendante pour l’étham-
butol) et un bilan lors de l’initiation du traitement. En cas de
neuropathie suspectée ou avérée, l’éthambutol sera arrêté en
premier.
fig 7 Œdème maculaire rétinien droit
sous fingolimod
OCT-SD maculaire avec mapping – œdème en rouge – et profil maculaire – œdème,
kystes noirs intrarétiniens, angiographie à la fluorescéine – œdème en blanc.
Résolution après arrêt du traitement. Patiente de 41 ans, monophtalme droite.
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