Morphinomimétiques et antagonistes

Toxicologie médicamenteuse
Poly p 120 - 130
Feat Sovietik
Chap IV : Morphinomimétiques et antagonistes
I. Généralités
Ce sont des médicaments qui ressemblent à la morphine. C’est l’alcaloïde le plus abondant
tiré de l’opium qui est le suc qui s’écoule des capsules de pavot : Papaver somniferum.
Il existe d’autres alcaloïdes dans l’opium : la codéine.
La morphine a servi de modèle pour la synthèse de nouveaux médicaments : morphinomimétiques
qui se fixent sur les mêmes récepteurs que la morphine. On espérait trouver une molécule avec
moins d’effets secondaires mais le même effet analgésique.
Les antagonistes sont capables de déplacer la morphine et donc d’inverser l’effet de cette
substance. Ils ont plus d’affinité pour les récepteurs que les agonistes.
Ex : - en bloquant la fonction phénol : antitussifs mais moins bons antalgiques
- substituer OH phénolique et OH alcoolique par un reste acétylé : héroïne (effets
secondaires majeurs)
- substitution sur l’azote de la morphine : antagoniste : Naloxone (intoxication aiguë) et
Nalorphine (empêcher un individu de replonger)
Indications : analgésiques centraux dans les douleurs rebelles les plus sévères : intervention
chirurgicale, colique néphrétique et hépatique, douleurs qui accompagnent un infarctus du
myocarde, grands brulés, blessés, stade final du cancer.
Ces antalgiques majeurs ne font pas totalement disparaître la sensation de douleur, mais vont agir
sur la composante psychique de la douleur en diminuant les transmissions douloureuses.
Quels sont les niveaux d’action ?
3 niveaux : médullaire, bulbaire, central
Action sur un mécanisme endogène
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Quels sont les récepteurs sur lesquels se fixent les enképhalines et les
morphino-mimétiques ?
3 types de récepteur : les récepteurs μ, κ, σ et 2 autres récepteurs moins importants δ, ε.
Le récepteur μ est responsable de la production de l’analgésie supra-spinale, de la dépression
respiratoire, de l’euphorie, de la dépendance physique. Sur ces récepteurs se fixe
préférentiellement la morphine (agoniste).
Le récepteur κ est responsable de l’analgésie spinale, du myosis, la sédation. Sur ces récepteurs se
fixe la pentazocine (FORTAL®)
Le récepteur σ est responsable de la disphobie, des hallucinations, de la dépression respiratoire et
vasomotrice. Ces récepteurs sont présents dans zones d’intégration de la douleur (corne dorsale de
moelle épinière, bulbe cortex), dans le système limbique (=cerveau primitif)
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Spécialités opiacées
1) Morphine
o Voie orale
- Elixir de Brompton (soluté buvable, morphine à libération immédiate)
- Morphine Meram en soluté buvable à 0,1% et 0,2%
- Formes à libération prolongée de sulfate de morphine : MOSCONTIN®, SKENAN® (10, 30,
60 et 100mg) et KAPANOL® (30, 50, 100 mg)
-
o Voie injectable
ampoules de chlorhydrate de morphine (10, 20, 50 et 100 mg)
morphine injectable pour pompe
2) Spécialités opiacées : agonistes, agonistes-antagonistes, antagonistes
o Agonistes
- oxycodone (EUBINE®)
- péthidine (DOLOSAL®)
- méthadone (METHADONE®)
- dextromoramide (PALFIUM®)
- codeine, codéthylline
-dextropropoxyphène (ANTALVIC®, Di-ANTALVIC®, PROPOFAN®)
-tramadol (CONTRAMAL®, TOPALGIC®)
-
-
o Agonistes-antagonistes
nalorphine
nalbuphine (NUBAIN®) : peut être utilisé chez l’enfant
buprénorphine (TEMGESIC®, SUBUTEX®)
pentazocine (FORTAL®)
o Antagonistes
naloxone (NARCAN®) : traitement de l’overdose pour inverser la dépression respiratoire,
durée d’action plus courte que l’héroïne donc il faut sans cesse le ré administrer.
naltrexone (NALOREX®) : utilisé dans traitement de cure de désintoxication pour
empêcher la rechute
3) Choix des molécules morphinomimétiques
 En fonction de deux critères :
- La durée d’action
- L’intensité d’action estimée par la mesure des doses équianalgésiques à 10 mg de
morphine
Le PALFIUM® donne un effet très agréable contrairement au SUBUTEX®
 Utilisation recommandée par l’OMS (poly p 108)
Le traitement démarre d’abord par un analgésique périphérique + adjuvants. Si ce traitement n’est
plus efficace, on donnera des analgésiques centraux non narcotiques. Si ce traitement n’est plus
efficace on donnera des analgésiques centraux narcotiques. On commencera toujours par la voie
orale et les plus petites doses possibles, s’il n’y a pas d’effet, on augmentera les doses. S’il n’y a
toujours pas d’effet, on passe à injection.
 Législation
Régime stupéfiant, règle des 7 jours. Certains sont en liste I ou II
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II. Effets pharmacologiques
1) Effet psychique
Narcose euphorique (psychodysleptique)
Les malades ne ressentent que cela occasionnellement : 4-5 % deviennent dépendants.
Femmes et jeunes ressentent parfois une angoisse extrême qui oblige à interrompre le traitement.
-
2) Effets somatiques
o Centraux :
Analgésique central puissant
Dépression du centre respiratoire bulbaire qui apparaît au cours de l’overdose, redoutée aussi
bien chez le malade que le toxicomane
Stimulation des centres du vomissement : gênant chez le malade, mais va donner lieu à
tolérance. Le fait de vomir, cela peut servir de frein à la poursuite de la toxicomanie.
Dépression de centre de la toux (codéine pour toux sèche)
-
o Périphériques : parasympathomimétique
myosis : intense dans le cas de surdose
constipation : effet chronique qui oblige à administrer des laxatifs
appareil cardio-vasculaire : bradycardisant, hypotenseur
-
o Divers
baisse de la libido, impuissance, aménorrhée
hypothermie
effet antidiurétique
-
III. Pharmacocinétique et métabolisme
L’absorption par voie orale est faible en raison d’un premier passage hépatique important.
Biodispo
20% pour buprénorphine
30% pour morphine
70% pour méthadone, dextropropoxyphènes
Tmax morphine : 30 min, 2-3h formes retard
o Métabolisme
Relativement simple : 10% en nature dans les urines, 10% de morphine va se glucuroconjuguer sur
OH alcoolique de la morphine et donnera morphine-6 glucuronide (plus actif)
-
60% sur OH phénolique donnera morphine-3-glucuronide
-
10% de déméthylation donnera normorphine
-
5% de sulfoconjugaison sur OH phénolique en 3 (la + abondante) sur OH alcoolique en 6.
-
4% s’oxyde sur N donnera morphine N-oxyde
-
1% méthylation sur OH phénolique donnera la codéine
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IV. Effets secondaires et contre-indications
a) Effets indésirables
o Neurovégétatifs
- nausées, vomissements : disparaît au cours du temps
- constipation
- hypotension orthostatique (personnes âgées)
o Centraux
- Anxiété, confusion en début de traitement
- Dépression respiratoire
- Toxicomanie (tolérance, dépendance)
- Délires et hallucinations chez les personnes âgées (péthidine, pentazocine,
buprénorphine)
o Autres
- Rash cutané (histamino-libération) (péthidine, pentazocine, dextro)
b) Contre indications
- insuffisants respiratoire
- conducteurs de véhicules
- femmes enceintes, syndrome de sevrage du nouveau-né qui se caractérise par
vomissements, irritabilité, convulsions, voire dépression respiratoire.
- Enfants de moins de 15 ans
c) Associations à proscrire
- alcool
- médicaments psychotropes (neuroleptiques, anti-histaminiques, anticonvulsivants)
- autres morphinomimétiques
- β- bloquants : effet bradycardisant
V. Toxicité aiguë (surdose ou « overdose »)
o
-
étiologie
héroïne surdoséE
toxicomane qui s’est arrêté pendant un certain temps et perd donc sa tolérance à la drogue
suicide qui est rare car les toxicomanes cherchent autre chose
o Symptomatologie
On va aggraver les effets psychiques, dépression majorée du centre de la respiration, troubles de la
conscience, troubles vasculaires, myosis ponctiforme présente chez 90% des personnes et puis
s’installe le coma où l’individu peut mourir de défaillance cardiaque ou respiratoire.
o Traitement
Antagoniste : naloxone par IV lente, il faut répéter les injections
VI. Toxicité chronique
Tolérance, dépendance physique et psychique
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Les toxicomanes peuvent être uniquement dépendants des opiacées ou peuvent être
polytoxicomanes.
Pour les malades à usage unique : voie orale
Pour les toxicomanes : IV
La tolérance peut-être importante et un toxicomane peut s’injecter des doses croissantes dès la
2ème injection.
Tolérance qui peut être analgésique, effets hypotenseurs, effets émétisants…
Cette tolérance peut atteindre 100 fois la dose thérapeutique, les drogués peuvent supporter
jusqu'à 5 à 6 g/jour. Cette tolérance est limitée car au-delà de 5g/jour, l’individu fait une surdose.
Elle disparaît après l’arrêt d’une administration chronique.
La tolérance physique est très précoce et peut apparaître dès la première injection, le syndrome de
sevrage apparaît quand on arrête.
Les signes de sevrage sont le contraire de ce que provoque la morphine.
Il n’y a plus de narcose euphorique, mais excitation, agressivité, anxiété, douleurs musculaires,
viscérales, articulaires, tachycardie, mydriase.
La dépendance psychique est très puissante, elle est conditionnée : il y a un renforcement positif
(quand on s’injecte, on sait qu’on doit avoir effet euphorisant) et renforcement négatif (fuite,
problèmes sociaux, délinquance…) et stimulé de l’injection (une seule injection est très agréable).
VII. Complications
-
Foeto-toxicité : bébés souvent prématurés dont le poids est inférieur à la normale, risquant
le syndrome de sevrage (vomissement, convulsions, dépression respiratoire) pris en charge à
l’hôpital.
Souvent ils meurent dans les 1ers jours de la vie.
-
Infections bucco-dentaires : dents cariées…
-
Constipation chronique
-
Troubles cardio-vasculaires : troubles du rythme…
Complications dues à l’injection en IV : abcès au point d’injection, oedèmes correspondant
à un défaut de drainage lymphatique et veineux,
Complications infectieuses plus ou moins étendues : pouvant aller de la nécrose jusqu’à la
septicémie (en général au niveau des poumons, articulations et du cœur),
Les 2 pathologies les plus fréquentes : le Sida (pouvant être contracté par échange de seringue
ou par la prostitution) et les Hépatites B (vaccin) et C (pas de vaccin)
Attention, l’héroïne est souvent coupée avec des substances pouvant être toxiques !
-
VIII. Traitement
Réduction progressive des doses
Ne fonctionne pas.
Suppression immédiate de la drogue
- sans accompagnement médicamenteux : très douloureux
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avec accompagnement médicamenteux :
Antalgiques pour lutter contre les douleurs
Anti-spasmodiques
Benzodiazépines pour lutter contre l’anxiété
Acupuncture
CATAPRESSAN® : la clonidine bloque les récepteurs α-adrénergiques qui sont hypersensibles au
cours de la toxicomanie  on diminue les signes du sevrage. Mais attention ! On provoque une
hypotension !
Technique de substitution
Efficace qu’avec de fortes doses !
 Méthadone ou Buprénorphine
Avantage : on peut surveiller les patients sur le plan de la santé, de leur psychisme, de leur insertion
dans la société
Inconvénient : on maintient une toxicomanie !
Donc il s’agit d’une technique pas toujours couronnée de succès…
IX. Toxicologie Analytique
Techniques rapides sans extraction
RIA
Méthodes enzymo-immunologiques : EMIT
Méthodes immunologiques par polarisation de fluorescence
Techniques avec extraction
- hydrolyse des conjugués (enzymatique ou par acide)
- extraction par un solvant organique en milieu alcalin
- évaporation du solvant
- identification
- dosage
Identification
- concentration
- réaction de précipitation (milieu HCl) :
Réactifs généraux des alcaloïdes : iodobismuthique de Draggendorff
iodomercurique de Mayer
-
réaction de coloration :
Réactif sulfovanadique de Mandelin
Réactif sulfosélénieux de Lafon
Réactif sulfomolybdique de Fröhde
-
CCM
Dosage
- CPG
- CLHP/ détecteur spectrofluorimétrique
- CPG/SM
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