dosage de la digoxinemie dans le suivi therapeutique

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J. sci. pharm. biol., Vol.12, n°1 - 2011, pp. 35-40
© EDUCI 2011
Coulibaly Iklo1
Kamagaté M.2
Traoré Fatou1
Kamagaté - B. D.1
Anzouan - K. JB1
Bédé - E. de L.1
dosage de lA DIGOXINEMIE DANS LE SUIVI
THERAPEUTIQUE DES INSUFFISANTS CARDIAQUES
À L’INSTITUT DE CARDIOLOGIE D’ABIDJAN (ICA)
RESUME
L’insuffisance cardiaque est fréquente
en Cardiologie. La digoxine, médicament
fondamental, présente des doses efficaces
et toxiques. Il s’agissait d’évaluer le
niveau de digitalisation en dosant la
digoxinémie. Nous avons mené une étude
transversale sur 30 patients (hospitalisés
ou ambulatoires) à l’Institut de cardiologie
d’Abidjan(ICA). Ils recevaient en moyenne
0,29 mg /J de digoxine par voie orale. Les
prélèvements de sang ont été réalisés à
jeun à la phase d’équilibre sur tube EDTA
au moins 6 heures après la dernière prise
médicamenteuse. Le dosage associait
une méthode immunoenzymatique à
une détection finale en fluorescence.
L’âge moyen était de 52,2 ± 18,4 ans. La
digoxinémie moyenne était de 1,04±0,54
ng/ml. Celle des hommes était de 0,9±0,49
ng/ml et celle des femmes de 1, 18±0,59
ng/ml (p=0,02). Onze patients (36,6%)
avaient une digoxinémie en zone efficace.
Six patients (20%) avaient une digoxinémie
< 0,5 ng/ml et 13 patients (43,3%) au-delà
de 1,2 ng/ml.
Le dosage de la digoxinémie aide à
apprécier le niveau de digitalisation des
patients. Seuls 36,7 % présentaient une
digoxinémie dans la zone efficace. Pour
la majorité des patients (63,3%), une
surveillance accrue s’avérait nécessaire à
cause d’un risque toxique ou d’un risque
d’inefficacité thérapeutique.
Mots-clés : Insuffisance cardiaque,
digitaliques, Digoxinémie
SUMMARY
Heart failure is a frequent condition in
institute of cardiology of Abidjan. Digoxin
is one of the leading medicines in its
treatment. However therapeutic and toxic
dosages are very close. Thus during chronic
use of digoxin as it appears in heart failure
treatment, monitoring of serum digoxin
concentration (SDC) may be helpful.
We though carried out a 3 –month
prospective study in order to appraise the
digitalization level of 30 patients suffering
heart failure and treated by oral digoxin.
The mean dose of digoxin was around 0.29
ng/ml. Blood samples were collected during
the steady state (after one week treatment
at least) on EDTA tubes, at least 6 hours
after the last oral digoxin administration.
Measurements of SDC were performed on
miniVidas combining an immunoenzymatic
assay and final fluorescence detection.
The mean age of the cross-section was
52.2±18.4 years with a mean SDC of
1- Institut de Cardiologie d’Abidjan
2- Service de Pharmacologie clinique- UFR –SMA COCODY
- Correspondant : Dr Coulibaly Iklo, Service de Médecine, Institut de Cardiologie d’Abidjan, BP V206 Abidjan
Côte d’Ivoire
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1.04±0.54 ng/ml. The men’s mean SDC
was 0.9±0.49 ng/ml while women’s was
1.18±0.59 ng/ml (p=0.02). Eleven patients
(36.7%) displayed a SDC ranging from 0.5
ng/ml to 1.1ng/ml. Six patients (20%) had
a mean SDC less than 0.5 ng/ml and 13
patients (43.3%) displayed a mean SDC
over 1.2ng/ml. Measurement of SDC helped
in appraising the digitalization level and
revealed that only 36.6% of the patients
displayed a SDC in the therapeutic range.
The majority of the patients (63, 3%) need to
be closely monitored before both the risk of
toxicity and therapeutic ineffectiveness.
Key words: Heart failure, Digoxin,
Serum Digoxin Concentration
INTRODUCTION Les digitaliques sont utilisés en
1995]. Les anciennes recommandations
thérapeutique depuis près de 300 ans dans
qui fixaient la zone thérapeutique entre
le traitement de l’insuffisance cardiaque
0,8 et 2 ng/ml semblent donc désuètes
[Gheorgiade 2006]. Après une période
[Terra 1999]. Elles reposaient plus sur le
controversée, leur utilisation a connu un
risque de toxicité que sur l’efficacité de
regain d’intérêt depuis la publication de
la digoxine [Terra 1999, Bauman 2006].
l’étude DIG [1997]. Cependant le taux de
Les recommandations actuelles fixent la
digoxinémie optimale assurant un bon
digoxinémie efficace entre 0,5 et 0,9 ng/
équilibre entre efficacité maximale et toxicité
ml [Adams 2005, Hunt 2005]. La digoxine
minimale reste controversé [Gheorgiade
est l’une des substances dont les doses
1992,Gheorgiade 1997]. Des travaux
thérapeutiques et toxiques sont très
avaient postulé que des digoxinémies de
proches [Haiat 1995] rendant ainsi le
1,5 à 2 ng/ml induisaient une amélioration
monitorage de la digoxinémie nécessaire
de la fonction ventriculaire gauche [Smith
dans le suivi des patients traités au long
TW 1988]. Il a été également montré que
cours par digoxine [Farid 2009]. Malgré la
l’effet hémodynamique s’observait déjà
large prescription de la digoxine à l’Institut
avec des taux de digoxinémies inférieures
de Cardiologie d’Abidjan (ICA) [Coulibaly
à 1 ng/ml [Geslin 1983, Ware 1984].
2003] et les risques de toxicité inhérents,
Il est récemment apparu qu’en plus de
le dosage de la digoxinémie n’y est pas de
leur effet inotrope positif à faible dose,
pratique courante.
les digitaliques possèdent également un
Il nous a paru nécessaire d’entreprendre
effet neuro-hormonal plus important
cette
étude préliminaire afin d’apprécier le
apparaissant à des niveaux faibles de
niveau
de digitalisation des patients traités
digoxinémie inférieur à 0,7 ng/ml [Rathore
par
digoxine
dans le contexte cardiologique
2003]. Une majoration de la digoxinémie
noir
africain
qu’est l’Institut de Cardiologie
au-delà de cette valeur n’apportant pas
d’Abidjan.
de gain supplémentaire [Gheorgiade
MATERIEL ET METHODES
Type, période et cadre de l’étude Population d’étude Nous avons mené une étude transversale
sur une période de 3 mois de Janvier à
Mars 2007 à Abidjan, Côte d’Ivoire.
L’étude a porté sur 30 patients des
deux sexes âgés d’au moins 18 ans
atteints d’insuffisance cardiaque dont 27
présentaient une insuffisance cardiaque
globale et 3 une insuffisance ventriculaire
gauche. Seize de ces patients (53,3%)
étaient hospitalisés et 14 patients (46,7%)
ont été recrutés en consultations externes
à ICA. Vingt-sept patients (90%) ont reçu
0,25 mg/ J de digoxine par voie orale, 2
Le recrutement des patients a été
conduit à l’Institut de Cardiologie d’Abidjan
(ICA) sis au CHU de Treichville, le dosage de
digoxinémie a été réalisé au laboratoire de
Pharmacologie de l’Unité de Formation et
de Recherche (UFR) de Sciences Médicales
de l’Université de Cocody.
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patients (6,6%) ont reçu 0,125 mg/J de
digoxine et 1 patient (3,3 %) a reçu 0,50
mg/ J de digoxine. Tous ces patients
étaient sous traitement depuis au moins
6 jours.
Analyses biologiqes Les patients ont été soumis à des
prélèvements sanguins à la phase
d’équilibre (une semaine après le début
du traitement). Ces prélèvements ont été
réalisés le matin à jeun (6 heures au
moins après la dernière prise orale de
digoxine) sur tube contenant de l’éthylène
diamine tétracétique (EDTA).
Pour les patients recrutés en consultation
les prélèvements ont été effectués après
une heure de repos afin d’éviter les
modifications pharmacocinétiques induites
par l’effort.
Après centrifugation à 3000 tr/min
pendant 5 min, des tubes de prélèvements,
le plasma obtenu a été conservé au
congélateur à – 20° C.
Le dosage de la digoxine a associé
la méthode immunoenzymatique par
compétition à une détection finale en
fluorescence (ELFA) réalisé sur Mini Vidas
de Biomérieux®, France.
Toutes les manipulations ont été
réalisées conformément à la notice
technique du test. Ce test a une plage de
mesure de la digoxine s’étendant de 0,2
ng/ml à 5 ng/ml.
La digoxine étant d’élimination
principalement rénale [Haiat 1995], le
débit de filtration glomérulaire (DFG) a été
également calculé selon la formule MDRD
simplifiée [Levey 2000] afin d’analyser un
éventuel lien avec le niveau de digoxinémie
des patients.
Analyse statistique
L’analyse des données a été réalisée
grâce au logiciel SPSS Version 12.0 (Tour
Europlaza Paris France). La comparaison
des moyennes des variables quantitatives
a été faite par le test d’analyse de variance.
Le test du chi 2 a été utilisé pour la
comparaison de la distribution des variables
qualitatives. Le risque était de 5%.
Résultats Notre population d’étude avaient les
caractéristiques suivantes : Trente patients
dont 19 hommes (63,3%) et 11 femmes
(36,7%) ont été inclus dans cette étude.
L’âge moyen était de 52,2 ±18,4 ans.
Vingt-sept patients (90%) présentaient une
insuffisance cardiaque globale et 3 (10%)
une insuffisance cardiaque gauche.
La digoxinémie moyenne était de 1,04
± 0,54 ng/ml.
La répartition des patients en fonction
du niveau de digoxinémie (Tableau)
montre que : (i) treize patients (43 ,3%)
ont présenté une digoxinémie supérieure
à 1,2 ng/ml soit une moyenne de 1,5 ±
0,25 ng/ml pour ce groupe dans lequel se
trouvait le seul patient recevant 0,5 mg /j
de digoxine. (ii) Onze patients (36,7%) ont
présenté une digoxinémie entre 0,5 et 1,1
ng/ml avec une moyenne de 0,82 ±0,055
ng/ml. Parmi eux, les 2 patients recevant
0,125 mg/j de digoxine. (iii) Six patients
(20%) qui recevaient tous 0,25 mg/j de
digoxine ont présenté une digoxinémie
inférieure à 0,5 ng/ml soit une moyenne
de 0,26 ±0,08 ng/ml.
La digoxinémie moyenne des patients
hospitalisés n’était pas différentes de celles
des patients ambulatoires (1 ng/ml vs 0,9
ng/ml; p=0,26).
La digoxinémie moyenne des femmes
(1,18±0,59 ng/ml) était supérieure à celle
des hommes (0,91±0,49 ng/ml) (p=0,04).
En effet, la dose moyenne de digoxine reçue
par les femmes (0,26 ±0,087mg/j) était
supérieure à celle des hommes (0,24±0,028
mg/j) (p = 0,025)
Le débit de filtration glomérulaire (DFG)
moyen était de 52,7±30,4 ml/min/1,73 m².
Le DFG était plus bas chez les sujets ayant
une digoxinémie inférieure à 0,5 ng/ml.
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Tableau : Répartition des patients selon l’âge, la fonction renale, la dose de digoxine et la dogoxinémie
DIGOXINEMIES (ng/ml)
Age(ans) m±σ
< 0,5
57,6 (6,6)
0,5-1,1
52,3 (16,3)
> 1,2
48,3 (18,4)
52,2(18,4)
34,7(21,5)
56,4(32,8)
57,7(11,8)
52,7 (30,4)
0
6 (20%)
2(6,7)
9(30)
0
12(40)
2(6,7)
27(90)
0
0
1(3,3)
1(3,3)
Fonction rénale (m±σ )
DFG (ml/min/1,73m²)
Dose de digoxine : n (%)
-0,125 mg/j
-0,25 mg/j
-0,5 mg/j
m= moyenne ; σ = écart -type
DFG = Débit de Filtration Glomérulaire : exprimée en ml/min/ 1,73m²
Discussion La digoxinémie moyenne était de 1,04±0,54 ng/
ml. Cette valeur se trouve légèrement supérieure
à l’intervalle considéré comme efficace dans les
recommandations actuelles [Adams 2005, Hunt
2005]. En effet, 13 patients de notre échantillon
(43,3%) ont présenté une digoxinémie au dessus
de 1,2 ng/ml. C’est à partir de ces niveaux de
digoxinémie que la mortalité et les effets indésirables
apparaissent [Rathore 2003]. Il est donc actuellement
recommandé de prescrire la digoxine à partir des
doses les plus faibles entre 0,0625 mg et 0,125
mg susceptibles d’induire les taux les plus bas de
digoxinémie gage d’une sécurité d’emploi [Ahmed
2006]. Seuls 36 % des patients de notre étude ont
présenté une digoxinémie dans l’intervalle normal.
Cette proportion est largement en deçà des données
observés dans l’étude DIG [1997] où 88,3% des
patients étaient dans l’intervalle requis. Par ailleurs
dans ce travail, les doses de digoxine de 0,25mg/j,
0,375 mg/j et 0,5mg/j produisaient des taux de
digoxinémie identiques .Dans notre étude aussi
la répartition des digoxinémies ne semblait pas
dépendre de la dose de digoxine administrée. Cela
justifierait la réalisation en routine du dosage de la
digoxinémie puisqu’il ne semble pas possible de
prédire la digoxinémie à partir de la dose de digoxine.
Dans notre étude 90% des patients recevaient 0,25
mg/j quelque soit l’âge, le sexe et le débit de
filtration glomérulaire (DFG). Pourtant des études
ont préconisé une réduction de la dose de digoxine
chez le sujet insuffisant rénal et le sujet âgé [Ahmed
2006]. Dans notre étude le DFG moyen était de 52,7
ml/min/1,73 m². Il s’agit d’une baisse modérée de
la filtration glomérulaire selon la National Kidney
Foundation [Levey 2000]. Nous observons dans
notre étude que le groupe de patients qui a présenté
le DFG le plus bas (34,7ml/min/1,73m²) avait la
digoxinémie la plus basse (digoxinémie < 0,5 ng/
ml). L’excrétion urinaire de la digoxine libre est
pourtant habituellement proportionnelle au taux
de filtration glomérulaire et à la clairance de la
créatinine [Haiat1995]. L’on devrait s’attendre à des
taux de digoxinémies significativement plus élevés
chez les patients ayant la filtration glomérulaire la
plus faible. Différents facteurs peuvent expliquer
cette discordance notamment le délai d’au moins
6 jours entre le dosage de la créatinine et celui
de la digoxinémie. En effet le calcul du DFG a
été fait à partir du taux de créatinine qui était le
plus souvent obtenu dès l’admission du patient
alors que la digoxinémie était dosée au moins 6
jours après. L’on peut supposer qu’à ce moment
la fonction rénale ait pu s’améliorer du fait d’une
amélioration de l’état hémodynamique du patient.
Le taux de digoxinémie obtenu ne correspondrait
donc pas au niveau de filtration glomérulaire réel
du patient. Un plus grand nombre de patients dans
une étude ultérieure permettrait certainement de
mieux affiner ce point dans notre contexte mais
surtout une mesure concomitante de la digoxinémie
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et de la fonction rénale. Par ailleurs la digoxinémie
chez les femmes était significativement plus élevée
que chez les hommes (1,18 ±0,59ng/ml vs 0,91 ±
0,49 ng/ml; p=0,04). Ce constat a déjà été réalisé
par Adams [2005]. La surface corporelle ou une
masse musculaire plus faible chez la femme peuvent
expliquer cette différence pour une même dose de
digoxine [Haiat 1995, Aronson1977.]. En plus de ces
facteurs physiologiques qui peuvent expliquer une
digoxinémie plus élevée chez la femme, dans notre
étude, les femmes ont reçu en moyenne une dose de
digoxine plus élevée que les hommes (0,26 mg/j vs
0,24 mg/j ; p=0,02). Une attention particulière mérite
donc d’être portée à la prescription de la digoxine
chez les femmes. Le risque d’effets indésirables et de
mortalité est plus élevé chez la femme insuffisante
cardiaque dont la digoxinémie est supérieure à 1 ng/
ml [Adams 2005]. Le monitorage de la digoxinémie
apparait donc important notamment en début de
traitement afin d’ajuster les doses et éviter le risque
de toxicité [Ahmed 2006].
Conclusion Le dosage de la digoxinémie a permis
d’apprécier le niveau de digitalisation
des patients. Seuls 36 % des patients
présentaient une digoxinémie dans la
zone requise. La majorité des patients
nécessiterait une surveillance accrue soit
à cause d’un risque toxique ou d’un risque
d’inefficacité thérapeutique. La complexité
des effets de la digoxine et les marges
thérapeutiques très étroites nécessitent un
monitorage de la digoxinémie au moins en
début de traitement afin de pouvoir adapter
les doses en fonction de la tolérance et de
la réponse clinique.
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