Alvarez_Jennifer_E_2010_memoire

Université de Montréal
Charge virale intégrée du papillomavirus de type 16 dans la maladie anale préinvasive
Par
Jennifer Élisabeth Alvarez Orellana
Département de microbiologie et immunologie
Faculté de médecine
Mémoire présenté à la Faculté des études supérieures
en vue de l’obtention du grade de Maître ès sciences (M.Sc.)
en microbiologie et immunologie
Août, 2010
©, Jennifer Élisabeth Alvarez Orellana, 2010

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Université de Montréal
Faculté des études supérieures
Ce mémoire intitulé :
Charge virale intégrée du papillomavirus de type 16 dans la maladie anale préinvasive
présenté par :
Jennifer Élisabeth Alvarez Orellana
a été évalué par un jury composé des personnes suivantes :
Annie-Claude Labbé
(président-rapporteur)
François Coutlée
(directeur de recherche)
Hugo Soudeyns
(membre du jury)

iii
RÉSUMÉ ET MOTS CLÉS
L’histoire naturelle de l’infection anale par le virus du papillome de type 16 (VPH-
16) est mal définie pour les hommes ayant des relations sexuelles avec d’autres hommes
(HARSAHs) VIH-séropositifs. Le but de cette étude était d’évaluer l’association entre la
charge épisomale et intégrée du VPH-16 et la progression de la néoplasie intraépithéliale
anale (AIN). Les charges épisomales et intégrées du VPH-16 furent mesurées par PCR
quantitatif en temps réel sur 665 spécimens anaux obtenus de 135 hommes VPH-16-positifs
participant à l’étude prospective HIPVIRG (Human Immunodeficiency and Papilloma
VIrus Research Group). Le grade de l’AIN fut déterminé sur des biopsies obtenues lors des
anuscopies à haute résolution périodiques. L’intégration du VPH-16 fut confirmée par
DIPS-PCR pour démontrer la présence de jonctions virales-cellulaires. La charge épisomale
du VPH-16 [ratio de cote (OR) 1.5, intervalle de confiance (IC) à 95%=1.1–2.1], le nombre
de types de VPH [OR 1.4 (IC 95%=1.1–1.8)] et le tabagisme actuel [OR 4.8 (IC 95%=1.3–
18.6)], mais non la charge intégrée, furent associés aux lésions de haut-grade (AIN-2,3)
après ajustement pour l’âge et le décompte des lymphocytes CD4. La charge épisomale du
VPH-16 était le seul facteur prédictif de progression de l’AIN de bas-grade (AIN-1) vers
l’AIN-2,3 [OR 8.0 (IC 95%=1.2–55.4)]. Les spécimens avec une charge épisomale du
VPH-16 élevée étaient moins susceptibles de contenir de l’intégration [OR 0.5 (IC
95%=0.3–0.8)]. L’intégration du VPH-16 fut détectée en absence d’AIN, dans l’AIN-1 et
dans l’AIN-2,3. L’analyse des jonctions virales-cellulaires ne permit pas d’identifier un site
d’intégration spécifique.
Mots clés: VPH-16, histoire naturelle, charge virale, AIN, intégration, HARSAHs, TAR.

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ABSTRACT AND KEYWORDS
The natural history of human papillomavirus type 16 (HPV-16) anal infection is
undefined among HIV-seropositive men having sex with men (MSM). The aim of this
study was to assess the association between HPV-16 episomal and integrated viral loads
and the progression of anal intraepithelial neoplasia (AIN). HPV-16 episomal and
integrated loads were measured on 665 specimens from 135 HPV-16-positive men
participating in the prospective HIPVIRG (Human Immunodeficiency and Papilloma VIrus
Research Group) study. AIN grade was evaluated on biopsies obtained during periodical
high-resolution anoscopies. HPV-16 integration was confirmed by DIPS-PCR to
demonstrate the presence of viral-cellular junctions. HPV-16 episomal loads [odds ratio
(OR) 1.5, 95% confidence interval (CI)=1.1–2.1], burden of HPV infection [OR 1.4 (95%
CI=1.1–1.8)] and current smoking [4.8 (95% CI=1.3–18.6)], but not integrated loads, were
associated with high-grade lesions (AIN-2,3) after age and CD4 counts adjustment. A high
HPV-16 episomal load was the only predictive factor of progression from low-grade AIN
to high-grade AIN [OR 8.0 (95% CI=1.2–55.4)]. Specimens with higher HPV-16 episomal
loads were less likely to contain integration [OR 0.5 (95% CI=0.3–0.8)]. HPV-16
integration was detected in the absence of AIN, in AIN-1 and in AIN-2,3. The analysis of
the viral-cellular junctions did not allow identifying a specific site of integration.
Keywords: HPV-16, natural history, viral load, AIN, integration, MSM, HAART.

v
TABLE DES MATIÈRES
RÉSUMÉ ET MOTS CLÉS ..............................................................................................III
LISTE DES TABLEAUX................................................................................................ VII
REVUE DE LA LITTÉRATURE.................................................................................... VII
ARTICLE SCIENTIFIQUE............................................................................................VIII
LISTE DES FIGURES ......................................................................................................IX
REVUE DE LA LITTÉRATURE..................................................................................... IX
ARTICLE SCIENTIFIQUE.............................................................................................. XI
LISTE DES SIGLES ET DES ABRÉVIATIONS......................................................... XII
CHAPITRE PREMIER : REVUE DE LA LITTÉRATURE .......................................... 1
1.1. GÉNÉRALITÉS SUR LES PAPILLOMAVIRUS................................................. 4
1.1.1. Classification........................................................................................................ 4
1.1.2. Biologie moléculaire des papillomavirus ............................................................ 7
1.1.2.1. Capside et organisation génomique............................................................ 7
1.1.2.2. Fonctions des cadres de lecture et des protéines ..................................... 11
1.1.2.4. Régulation de l’expression des gènes........................................................ 18
1.2. ÉPIDÉMIOLOGIE DE L’INFECTION AU VIRUS DU PAPILLOME
HUMAIN......................................................................................................................... 20
1.2.1. Infection du col de l’utérus et cancer du col utérin ......................................... 21
1.2.2. Infection de l’anus et cancer anal..................................................................... 22
1.2.2.1. Infection chez l’homosexuel mâle ............................................................. 23
1.2.2.2. Infection chez l’homosexuel mâle infecté au virus de
l’immunodéficience humain................................................................................... 24
1.3. INFECTION AU VIRUS DU PAPILLOME HUMAIN ET
CARCINOGENÈSE....................................................................................................... 25
1.3.1. Pathologie........................................................................................................... 25
1.3.2. Pathogenèse ....................................................................................................... 28
1.3.3. Histoire naturelle de l’infection au virus du papillome humain ..................... 34
1.3.4. Facteurs prédictifs de progression de l’infection anale ................................... 36