Douleurs neuropathiques Y penser, expliquer et traiter dès que nécessaire en fixant des objectifs thérapeutiques… Propos recueillis par Dominique-Jean Bouilliez à la demande des laboratoires Pfizer* Anne Berquin Responsable du Centre de référence multidisciplinaire de la douleur chronique de l’UCL, un centre de troisième ligne qui accueille des patients douloureux chroniques de longue date, le Dr Anne Berquin souligne à quel point la prise en charge est difficile lorsque la neuropathie douloureuse est installée, notamment parce que la composante psychosociale a pris une place considérable. Il y a donc intérêt à poser le diagnostic le plus rapidement possible. Un tour d’horizon d’une pathologie difficile à appréhender. On ne parle bien que de ce que l’on connaît bien. Comment définissez-vous la douleur neuropathique? NC467F_2011 Filling number: 5533 Dr Anne Berquin: La définition la plus courante de la douleur neuropathique est la présence d’une douleur directement en lien avec une lésion ou une maladie du système nerveux somatosensoriel. Tous les termes de cette définition sont importants, et notamment le lien direct qui exclut donc par exemple de la définition les douleurs musculo-squelettiques d’un patient qui présente un AVC et qui sont liées à la spasticité, donc indirectes. L’origine des douleurs neuropathiques périphériques peut être répartie selon deux modes principaux: l’un est soit traumatique, quel que soit le type de blessure ou l’accident (qui peut donc être mineur), soit post-chirurgical (péricicatriciel ou dans le territoire d’un tronc nerveux comme on l’observe par exemple après thoracotomie ou arthroscopie du genou). L’autre cause importante est le trouble métabolique, infectieux ou l’atteinte toxique (diabète, éthylisme, chimiothérapie, maladie de Lyme, SIDA…), sans oublier que certaines neuropathies peuvent être idiopathiques. Les douleurs neuropathiques centrales sont liées à toutes les causes d’atteintes du système nerveux central, notamment AVC, tumeur, sclérose en plaques… Enfin, il faut distinguer les neuropathies «simples», non douloureuses, des douleurs neuropathiques. C’est-à-dire? Dr Anne Berquin: Toute neuropathie n’est pas automatiquement douloureuse, et à contrario, toutes les douleurs présentées par des patients souffrant de neuropathie douloureuse ne sont pas nécessairement d’origine neuropathique: ils peuvent souffrir d’une tendinopathie par exemple… rien n’est simple. Quels sont les symptômes qui doivent attirer l’attention vers une neuropathie ou une douleur neuropathique? Dr Anne Berquin: On distingue classiquement, dans toute atteinte neuropathique, des signes «négatifs» et des signes «positifs». Les symptômes «négatifs» sont liés à la perte de fonction (hypoesthésie, anesthésie, parésie, paralysie…). Les signes «positifs», ou nouveaux symptômes, comprennent par exemple l’allodynie, ou douleur en réponse à un stimulus qui ne devrait pas faire mal (effleurement cutané, pression légère…), les paresthésies, dysesthésies (sensations de fourmillements ou de picotements) et des symptômes non douloureux, notamment trophiques (atrophie, dystrophie, modifications de sudation, de température, de coloration…). Dans les neuropathies métaboliques et toxiques, les symptômes débutent classiquement par les extrémités avec des sensations désagréables à type de fourmillements, dysesthésie, engourdissement, sans nécessairement perte de sensibilité. Ces sensations remontent typiquement petit à petit vers la racine du membre. Les neuropathies traumatiques se manifestent par une perte de sensibilité dans la région correspondant au nerf lésé. Pour la douleur neuropathique, il faut être particulièrement attentif à l’anamnèse, les patients évoquant souvent des sensations de serrement ou de poids, de décharge électrique, de picotements, ou encore de sensations de froid extrême. Mais ce qui attirera l’attention au moment de l’anamnèse est la notion de douleur disproportionnée par rapport à la stimulation (poids des draps, des vêtements, effleurement de la peau). Encore faut-il confirmer cette anamnèse… Dr Anne Berquin: Effectivement et, dans ce dessein, l’examen clinique est capital: il analysera la topographie du symptôme, qui correspond en principe toujours à un territoire nerveux systématisé (comme dans les atteintes monoradiculaires du zona). Ensuite, il faut réaliser un examen sensoriel très détaillé à la recherche des signes négatifs et positifs selon tous les modes: avec un coton pour la sensibilité tactile statique (on pose le coton sur la peau) et dynamique (en frottant légèrement le coton sur la peau), avec de l’éther pour la sensation au froid et un tube à essai rempli d’eau chaude pour la chaleur, et avec des piqûres répétées avec un cure-dents à la recherche d’une sommation de la douleur. Parallèlement, il faudra noter l’intensité des sensations et leurs modalités temporelles: elles peuvent être immédiates ou retardées, et disparaître ou persister après arrêt de la stimulation. Enfin, l’examen au monofilament possède une certaine valeur pour tester des hypoesthésies. Mais ce test est très «fragile», dans le sens où la force exercée sera très variable en fonction du degré hygrométrique. On recherchera également les signes moteurs et trophiques qui peuvent être discrets au départ. Thoracotomie 33% Chirurgie du cancer du sein 37% Douleur neuropathique post-chirurgicale Herniorraphie inguinale (laparatomie) 12% chronique Herniorraphie inguinale (laparascopie) 3% Césarienne 25% Saphénectomie 19% Stemotomie 17% Cholécystectomie (laparascopie) 8% Arthroscopie du genou 16% Dualé C, Ouchchane L, Schoeffler P, et al. EDONIS - epidemiologic study of post-surgical neuropathic pain. Présenté lors du 7e congrès de l’EFIC, 21-24 septembre 2011, Hambourg, Poster T271. Critère d’évaluation principal: incidence cumulée de la douleur neuropathique à 3 et 6 mois suivant l’intervention chirurgicale. Figure: Incidence de la douleur neuropathique après des interventions chirurgicales courantes. Une fois le diagnostic de présomption établi, faut-il référer? Et quand? Dr Anne Berquin: Un médecin bien informé ne doit pas nécessairement référer. Le diagnostic est en effet la résultante d’une anamnèse évocatrice, d’un examen clinique hautement suggestif et d’une documentation de l’atteinte neurologique par imagerie, EMG, par potentiels évoqués somesthésiques, ou plus rarement par potentiels évoqués nociceptifs. Cependant, les examens paracliniques peuvent être négatifs dans les atteintes de petits filets nerveux très périphériques. Et une fois le diagnostic posé, que proposez-vous? Dr Anne Berquin: La vraie question est de savoir s’il faut traiter. Tout dépend pour cela de l’impact de la pathologie sur le quotidien du patient, de ses souhaits et des conséquences de la douleur en termes de qualité de vie. Dans ce contexte, la première chose à faire est d’expliquer la douleur, car les douleurs neuropathiques sont souvent ressenties comme «bizarres» par les patients qui trouvent paradoxal d’avoir mal dans des régions où ils ressentent une perte de sensibilité. Dans ces conditions, je préfère utiliser le mot «irritation» du système nerveux plutôt que celui de «lésion», pour éviter une cognition catastrophiste. Il sera aussi très utile de rappeler que les douleurs neuropathiques sont modulées par l’état d’activation du système nerveux, ce qui signifie que la relaxation a une belle carte à jouer. Et sur le plan pharmacologique? Dr Anne Berquin: Nous travaillons avec les 3 classes pharmacologiques que les recommandations internationales placent en première ligne: les antiépileptiques de type prégabaline ou gabapentine, les opiacés de niveau 2 et 3 – avec une préférence théorique pour ceux qui possèdent une action sur les récepteurs de la sérotonine en plus de leur action sur les récepteurs morphiniques – et les antidépresseurs tricycliques ou les SNRI (duloxetine). Il n’existe à ce stade pas d’argument scientifique pour orienter le choix entre ces molécules en fonction du type de symptômes. Dès lors, il faut tenir compte du patient et de ses croyances, de sa propre expérience, de ce que le patient a déjà essayé comme traitement, des comorbidités (notamment du risque cardiovasculaire associé aux tricycliques), du risque d’interaction, des effets secondaires… Tous ces médicaments ont des effets secondaires centraux, qui varient d’une molécule à l’autre et d’un patient à l’autre de manière souvent imprévisible. La somnolence peut être gênante, mais elle est parfois un avantage quand des troubles du sommeil sont associés aux douleurs. La prégabaline améliore de manière sensible la qualité du sommeil et la qualité de vie. La prégabaline et la gabapentine sont souvent bien tolérées et ne rencontrent pas ou très peu d’interactions. Mais on ne peut conclure sur le sujet sans évoquer les traitements locaux (patchs à la lidocaïne ou à la capsaïcine) et la neuromodulation avec le TENS, non remboursé (les résultats sont peu EBM pour des raisons méthodologiques) ou les techniques de stimulation centrale ou les pompes intrathécales. Comment faites-vous en pratique? Dr Anne Berquin: Quelle que soit la classe, il faut effectuer une titration prudente pour éviter les effets secondaires et se donner suffisamment de recul pour évaluer. L’avantage des antiépileptiques est d’agir relativement rapidement, contrairement aux antidépresseurs. Enfin, il faut apprendre au patient que la douleur peut être très variable, notamment en fonction de la météo et des activités. Je ne revois donc le traitement qu’après un mois environ au cours duquel la molécule aura été prise à dose suffisante. Mais il est toujours impossible de prévoir si le patient va répondre ou non, ce qui explique que je débute généralement par le traitement le plus facile en tenant compte de la qualité de vie. Dans cette optique, les médicaments qui agissent à la fois sur la douleur et sur le sommeil sont précieux. Si une monothérapie se montre insuffisamment efficace, il est possible – et souvent nécessaire – de combiner des molécules de classes différentes. Quant à la durée du traitement, elle est très variable d’un individu à l’autre, et dépend de la perception du patient, de l’implication de la douleur dans son quotidien, de la qualité de son sommeil. Les douleurs neuropathiques sont dans la grande majorité des cas des douleurs chroniques, ce qui signifie que le traitement est maintenu pendant de longues périodes. Lorsque la neuropathie est installée depuis longtemps, comme c’est le cas avec la plupart des patients que je vois dans mon service, on vise un meilleur contrôle de la douleur, et non la guérison. In fine, il est très important d’intégrer systématiquement l’évaluation de la douleur dans l’évaluation du contexte général et de proposer à chaque fois une prise en charge globale, en veillant au maintien des activités physiques et à un soutien psychologique si nécessaire. Article réalisé à la demande de Pfizer. Les propos n’engagent que l’interviewé. * DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT: LYRICA® COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE: LYRICA® 75mg gélules: chaque gélule contient 75mg de prégabaline. LYRICA® 150mg gélules: chaque gélule contient 150mg de prégabaline. LYRICA® 300mg gélules: chaque gélule contient 300mg de prégabaline. FORME PHARMACEUTIQUE: 75mg, gélule à 75mg, gélule blanche et orange, portant en noir les mentions «Pfizer» sur la partie supérieure et «PGN 75» sur la partie inférieure. 150mg, gélule à 150mg, gélule blanche, portant en noir les mentions «Pfizer» sur la partie supérieure et «PGN 150» sur la partie inférieure. 300mg, gélule à 300mg, gélule blanche et orange, portant en noir les mentions «Pfizer» sur la partie supérieure et «PGN 300» sur la partie inférieure. DONNÉES CLINIQUES: Indications thérapeutiques: Douleurs neuropathiques: Lyrica est indiqué dans le traitement des douleurs neuropathiques périphériques et centrales chez l’adulte. Épilepsie: LYRICA® est indiqué chez l’adulte en association dans le traitement des crises épileptiques partielles avec ou sans généralisation secondaire. Trouble Anxieux Généralisé: LYRICA® est indiqué dans le traitement du Trouble Anxieux Généralisé (TAG) chez l’adulte. Posologie et mode d’administration: Posologie: La posologie varie de 150 à 600mg/j, en 2 ou en 3 prises. Douleurs neuropathiques: Le traitement par prégabaline peut être instauré à la dose de 150mg/j administrée en 2 ou en 3 prises. En fonction de la réponse et de la tolérance du patient, la dose peut être augmentée à 300mg/j après un intervalle de 3 à 7 jours, et peut si nécessaire être augmentée à la dose maximale de 600mg/j après un intervalle supplémentaire de 7 jours. Épilepsie: Le traitement par prégabaline peut être instauré à la dose de 150mg/j administrée en 2 ou en 3 prises. En fonction de la réponse et de la tolérance du patient, la dose peut être augmentée à 300mg/j après 1 semaine. La dose maximale de 600mg/j peut être atteinte après un délai supplémentaire d’1 semaine. Trouble Anxieux Généralisé: La posologie varie de 150 à 600mg/j en 2 ou en 3 prises. La nécessité de poursuivre le traitement doit être réévaluée régulièrement. Le traitement par prégabaline peut être instauré à la dose de 150mg/j. En fonction de la réponse et de la tolérance du patient, la dose peut être augmentée à 300mg/j après 1 semaine. Après un délai supplémentaire d’1 semaine, la dose peut être augmentée à 450mg/j. La dose maximale de 600mg/j peut être atteinte après un délai supplémentaire d’1 semaine. Interruption du traitement par la prégabaline: conformément aux pratiques cliniques actuelles, si le traitement par la prégabaline doit être interrompu, il est recommandé de le faire progressivement sur une période minimale d’1 semaine quelle que soit l’indication (voir Effets indésirables). Utilisation chez les insuffisants rénaux: La prégabaline est éliminée de la circulation générale principalement par voie rénale sous forme inchangée. La clairance de la prégabaline étant directement proportionnelle à la clairance de la créatinine, chez les patients présentant une insuffisance rénale une réduction de la dose devra être établie individuellement en tenant compte de la clairance de la créatinine (CLcr), comme indiqué dans le Tableau 1, calculée selon la formule suivante: CLcr (ml/min)= [1,23x[140âge(années)] x poids(kg) / créatinine sérique(µmol/l)](x0,85 pour les femmes). La prégabaline est éliminée efficacement du plasma par hémodialyse (50% du médicament en 4h.). Pour les patients hémodialysés, la dose journalière de prégabaline doit être adaptée en tenant compte de la fonction rénale. En plus de la dose journalière, une dose supplémentaire doit être administrée immédiatement après chaque hémodialyse de 4h. (voir Tableau 1).Tableau 1. Adaptation de la dose de prégabaline selon la fonction rénale: Clairance de la créatinine (CLcr) (ml/min); Dose journalière totale de prégabaline*; Dose Initiale (mg/j); Dose Maximale (mg/j); Schéma posologique; ≥60; 150; 600; BID ou TID; ≥30 – <60; 75; 300; BID ou TID; ≥15 – <30; 25-50; 150; 1x/j ou BID; <15; 25; 75; 1x/j; Dose supplémentaire après hémodialyse (mg); 25; 100; Dose unique+. TID= 3 doses séparées. BID= 2 doses séparées. * La Dose Journalière Totale (mg/j) doit être divisée par le nombre de prises indiqué pour obtenir le nombre de mg par prise. + La Dose supplémentaire est une dose complémentaire administrée en 1 seule prise. Utilisation chez les patients insuffisants hépatiques: Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques. Population pédiatrique: La sécurité d’emploi et l’efficacité de Lyrica chez l’enfant de moins de 12ans et chez l’adolescent (12-17ans) n’ont pas été démontrées. Aucune donnée n’est disponible. Utilisation chez le sujet âgé (de plus de 65 ans): En raison d’une diminution de la fonction rénale, une réduction de la dose de prégabaline peut être nécessaire chez les patients âgés (voir utilisation chez les insuffisants rénaux). Mode d’administration: LYRICA® peut être pris au moment ou en dehors des repas. LYRICA® est administré uniquement par voie orale. Contre-indications: Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients. Effets indésirables: Le programme d’évaluation clinique de la prégabaline a été mené chez plus de 8900 patients exposés à la prégabaline, plus de 5600 d’entre eux l’ayant été dans le cadre d’essais en double aveugle contrôlés contre placebo. Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés ont été les étourdissements et la somnolence. Ces effets étaient généralement d’intensité légère à modérée. Dans toutes les études contrôlées, les interruptions de traitement liées aux effets indésirables ont été de 12% pour les patients recevant la prégabaline et de 5% pour ceux recevant le placebo. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné l’arrêt du traitement par la prégabaline ont été les étourdissements et la somnolence. Le tableau ci-dessous énumère, par type et par fréquence, tous les effets indésirables survenus à une incidence supérieure à celle du placebo et chez plus d’un patient (très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1.000 à <1/100), rare (≥1/10.000 à <1/1.000), très rare (<1/10.000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante. Les effets indésirables cités peuvent aussi être associés à la maladie sous-jacente et/ou aux médicaments concomitants. Dans le traitement des douleurs neuropathiques centrales dues à une lésion de la moelle épinière, l’incidence des réactions indésirables en général, les réactions indésirables touchant le SNC et la somnolence en particulier, ont été accrus. Les réactions supplémentaires rapportées après commercialisation figurent dans la liste ci-dessous avec une fréquence indéterminée. Classe de systèmes d’organes; Effets indésirables; Infections et Infestations; Peu fréquent: Nasopharyngite; Affections hématologiques et du système lymphatique; Rare: Neutropénie; Affections du système immunitaire; Fréquence indéterminée: Hypersensibilité, œdème de Quincke, réaction allergique; Troubles du métabolisme et de la nutrition; Fréquent: Augmentation de l’appétit; Peu fréquent: Anorexie, Hypoglycémie; Affections psychiatriques; Fréquent: Humeur euphorique, confusion, irritabilité, diminution de la libido, désorientation, insomnie; Peu fréquent: Hallucinations, attaques de panique, nervosité, agitation, dépression, humeur dépressive, humeur changeante, dépersonnalisation, manque du mot, rêves anormaux, augmentation de la libido, anorgasmie, apathie; Rare: Désinhibition, excitation psychique; Fréquence indéterminée: Agression; Affections du système nerveux; Très fréquent: Etourdissements, somnolence; Fréquent: Ataxie, troubles de la coordination, tremblements, dysarthrie, troubles de la mémoire, céphalées, troubles de l’attention, paresthésies, sédation, troubles de l’équilibre, léthargie; Peu fréquent: Syncope, stupeur, myoclonie, hyperactivité psychomotrice, agueusie, dyskinésie, vertiges de position, tremblement intentionnel, nystagmus, trouble cognitif, trouble du langage, hyporéflexie, hypoesthésie, amnésie, hyperesthésie, sensation de brûlure; Rare: Hypokinésie, parosmie, dysgraphie; Fréquence indéterminée: Perte de connaissance, altération de la fonction mentale, convulsions, malaise; Affections oculaires; Fréquent: Vision trouble, diplopie; Peu fréquent: Troubles visuels, gonflement des yeux, anomalies du champ visuel, diminution de l’acuité visuelle, douleur oculaire, fatigue visuelle, sècheresse oculaire, larmoiement; Rare: Perte de la vision périphérique, oscillopsie, altération de la vision stéréoscopique, photopsie, irritation des yeux, mydriase, strabisme, halo visuel; Fréquence indéterminée: Perte de la vue, kératite; Affections de l’oreille et du labyrinthe; Fréquent: Vertiges; Peu fréquent: Hyperacousie; Affections cardiaques; Peu fréquent: Tachycardie, Bloc auriculo-ventriculaire du 1er degré; Rare: Tachycardie sinusale, bradycardie sinusale, arythmie sinusale; Fréquence indéterminée: Insuffisance cardiaque congestive, allongement de l’intervalle QT; Affections vasculaires; Peu fréquent: Bouffées vasomotrices, bouffées de chaleur, hypotension, hypertension; Rare: Sensation de froid aux extrémités; Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales; Peu fréquent: Dyspnée, sécheresse nasale; Rare: Epistaxis, sensation de constriction du pharynx, toux, congestion nasale, rhinite, ronflement; Fréquence indéterminée: Œdème pulmonaire; Affections gastro-intestinales; Fréquent: Vomissements, bouche sèche, constipation, flatulences; Peu fréquent: Distension abdominale, reflux gastro-œsophagien, sialorrhée, hypoesthésie orale; Rare: Ascite, pancréatite, dysphagie; Fréquence indéterminée: Gonflement de la langue, diarrhée, nausées; Affections de la peau et du tissu sous-cutané; Peu fréquent: Eruption papuleuse, hyperhidrose; Rare: Urticaire, sueurs froides; Fréquence indéterminée: Syndrome de Stevens-Johnson, prurit; Affections musculo-squelettiques et systémiques; Peu fréquent: Contractions musculaires, gonflements articulaires, crampes musculaires, myalgie, arthralgie, dorsalgie, douleur des membres, rigidité musculaire; Rare: Rhabdomyolyse, spasmes cervicaux, douleurs cervicales; Affections du rein et des voies urinaires; Peu fréquent: Incontinence urinaire, dysurie; Rare: Insuffisance rénale, oligurie; Fréquence indéterminée: Rétention urinaire; Affections des organes de reproduction et du sein; Fréquent: Troubles de l’érection; Peu fréquent: Retard de l’éjaculation, dysfonction sexuelle; Rare: Aménorrhée, écoulement mammaire, douleur mammaire, dysménorrhée, hypertrophie mammaire; Troubles généraux et anomalies au site d’administration; Fréquent: Troubles de la marche, sensation d’ébriété, fatigue, œdème périphérique, œdème; Peu fréquent: Chutes, oppression thoracique, asthénie, soif, douleur, sensations anormales, frissons; Rare: Œdème généralisé, hyperthermie; Fréquence indéterminée: Oedème de la face; Investigations; Fréquent: Prise de poids; Peu fréquent: Augmentation de la créatine phosphokinase sanguine, de l’alanine aminotransférase, de l’aspartate aminotransférase, numération des plaquettes diminuée; Rare: Glycémie augmentée, kaliémie diminuée, numération des globules blancs diminuée, augmentation de la créatininémie, perte de poids. Après interruption d’un traitement à court ou long terme par la prégabaline, des symptômes de sevrage ont été observés chez certains patients. Les réactions suivantes ont été rapportées: insomnie, céphalées, nausées, anxiété, diarrhée, syndrome grippal, convulsions, nervosité, dépression, douleurs, hyperhidrose, et étourdissements. Le patient doit en être informé en début de traitement. Concernant l’interruption d’un traitement prolongé par la prégabaline, il n’y a pas de données sur l’incidence et la sévérité des symptômes de sevrage suivant la durée d’utilisation et la dose de prégabaline. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ: Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, Royaume-Uni. NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ: EU/1/04/279/011-013, EU/1/04/279/038, EU/1/04/279/017-019, EU/1/04/279/031-32, EU/1/04/279/040, EU/1/04/279/023-025, EU/1/04/279/043. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE: novembre 2011.