Université Joseph Fourier Département Licence Sciences & Technologies RAPPORT DE STAGE Synthèse et Utilisation d'Organocatalyseurs Chiraux à l'Iode Hypervalent Mahamadou MAIGA Laboratoire d’accueil : Département de Chimie Moléculaire (DCM) Directeur du laboratoire : Serge COSNIER Responsable du stage : Dr Florian BERTHIOL Licence Chimie-Biologie 1ère Année Année Universitaire : 2014-2015 Remerciements Tout d’abord, mes sincères remerciements sont destinés au directeur du département de chimie moléculaire (DCM), Serge COSNIER qui en répondant à ma demande m’a permis d’effectuer ce stage au sein du DCM dans l’équipe Synthèse Et Réactivité en Chimie Organique (SERCO) afin que je puisse découvrir le monde de la recherche et améliorer mon niveau de travaux pratiques en chimie. Je remercie également mon maître de stage le Dr Florian BERTHIOL pour son encadrement, ses explications et enseignement qu’il m’a apporté tout au long de ce stage. De plus, chacun de ses conseils, remarques ou explications ont contribué à mon enrichissement durant ce mois. Je lui suis très reconnaissant pour la confiance qu'il m’a accordé et je le remercie pour son entière disponibilité. Pour finir je remercie les membres de l’équipe SERCO pour leur accueil et toute leur bienveillance favorisant le bon déroulement de mon stage. SOMMAIRE : I) Introduction ………………………………………………………....1 II) Présentation de la structure d'accueil …………………………….1 III) Synthèse des Organocatalyseurs 1) Méthodes de Synthèse du 2,2'-(2-iodobenzène-1,3-diyl)bis(4,5-dihydro1,3-oxazole) a) Prémière méthode …………………………………………………...3 b) Séconde méthode …………………………………………………....4 c) Troisième méthode …………………………………………………..4 2) Synthèse du catalyseur oxide de N-[(Z)-(2-iodophényl)méthylidène]N- (1-phényléthyl)amine …………………………………………………..4 3) Synthèse du catalyseur de type bis nitrone …………………………….5 4) Synthèse du catalyseur oxide de N-[(Z)-(2-iodo-3méthylphényl)méthylidène]-N-[(1R)-1-phényléthyl]amine a) Synthèse de l'acétate de (2-iodo-3-méthyl)benzyle…………………5 b) Synthèse du (2-iodo-3-méthylphényl)méthanol ………………………5 c) Synthèse du (2-iodo-3-méthylphényl)méthanal ………………………6 d) Synthèse de l'oxide de N- [(Z)-(2-iodo-3-méthylphényl)méthylidène]- N-[(1R)-1- phényléthyl]amine……………………………………..6 IV) Utilisation des Organocatalyseurs …………………………………………...6 Conclusion …………………………………………………………………………7 Généralité : Principe des Techniques Utilisées …………...……………………...8 Protocoles expérimentales ………………………….……………………………..9 Bibliographie ………………………………………….…………………………...13 0 I) Introduction: Avec comme ambition des études dans le domaine de la chimie je cherchais un stage dans ce domaine-là. J’ai été très passionné par les cours de chimie organique dispensés au cours de ce semestre. J’ai alors cherché à effectuer mon stage d’excellence dans ce domaine. C'est ainsi que j'ai postulé pour la proposition de stage du Dr Berthiol qui m'intéressait beaucoup et il a accepté de me prendre en stage. Durant ce mois, mon projet fut de synthétiser et utiliser des catalyseurs bis-nitrone, bisoxazoline tous à l'iode hypervalent (voir Annexe 1). Après leurs synthèse, ces catalyseurs seront utilisés dans des réactions d'oxytosylation de cétones pour tester leur efficacité. L'un des objectifs lors de cette synthèse était de me montrer les différentes méthodes classiquement utilisées en chimie organique mais également de synthétiser des catalyseurs qui serviront dans des réactions d'oxytosylation. L'utilisation de ces organocatalyseurs vont permettre d'estimer leur efficacité grâce aux rendements et aux excès énantiomériques (ee) qui seront obtenus en oxydation. On souhaite atteindre avec ces nouveaux catalyseurs les meilleurs rendements et les meilleurs excès énantiomériques possibles. Quant à l’organisation de mon rapport, dans un premier temps je présente la structure d’accueil où a eu lieu ce stage, puis j’ai détaillé le déroulement de celui-ci en ce qui concerne le travail que j’ai réalisé et ce que j'ai appris durant ce mois. II) Présentation de la structure d'accueil: Le Département de Chimie Moléculaire (DCM) de Grenoble est une unité mixte de recherche (UMR-5250) associant le CNRS et l’Université Joseph Fourier à Grenoble. Créé le 01 Janvier 2007 par le regroupement des unités LEDSS (UMR-5616) et LEOPR (UMR-5630), le DCM mobilise 150 personnes autour de deux axes de recherches interactifs qui sont la chimie pour la santé et la chimie pour les nanosciences. Il est structuré en 5 grandes thématiques scientifiques dont l’organisation, l’animation et l’articulation administrative, scientifique et technique sont assurées par un coordonnateur. En effet ces équipes de recherche sont: • SERCO Synthèse Et Réactivité en Chimie Organique • CIRE Chimie Inorganique REdox 1 • I2BM Ingénierie et Interactions BioMoléculaires • BEA Biosystèmes Electrochimiques et Analytiques • CT Chimie Théorique Ces équipes de recherches disposent d’un solide soutient technique de : • ICMG Institut de Chimie Moléculaire de Grenoble • Plateforme Physico-Chimie • Plateforme Synthèse • Informatique L’unité accueille environ 26 doctorants et 15 postdoctorants. 8 thèses par an sont soutenues en moyenne. Le DCM bénéficie de personnel, d’équipements et de technologies du meilleur niveau en soutien des recherches (RMN, RPE, cristallographie, spectrométrie de masse, microanalyse, serveur de calcul et grappe PC, AFM, SPR, QCM, spectroscopie UV, stopped-flow etc....). L’unité est impliquée dans de nombreux programmes régionaux, nationaux et internationaux. Elle est également étroitement associée à des actions tournées vers des applications thérapeutiques, diagnostiques et technologiques en partenariat avec des laboratoires universitaires et industriels. Au cours de mon stage j'ai travaillé au sein de l'équipe de SERCO qui regroupe les activités du DCM dans le domaine des nouvelles méthodes de synthèse en chimie organique et des nouvelles stratégies pour la préparation de produits naturels complexes ou de molécules biologiquement actives. Elle est spécialisée dans les domaines suivants: • Synthèse de Produits Naturels • Nouvelles Réactivités en Synthèse • Synthèse, Réactivité et Valorisation de Nouveaux Composés Hétérocycliques • Catalyse et Méthodologies de Synthèse Voir l'organigramme du DCM en annexe 2. Déroulement Du Stage:Travaux réalisés et connaissances acquises : Ce stage m’a permis de découvrir les différentes étapes de ce projet de recherche, allant de la synthèse d'organocatalyseurs chiraux à l'iode hypervalent jusqu’à leur utilisation dans les réactions d'α-oxytosylation de cétones.1,2 C'est pourquoi dans un premier temps je vais axer mon étude sur la synthèse de ces catalyseurs et enfin sur leurs utilisations dans les réactions d' α2 oxytosylation. III) Synthèse des Organocatalyseurs 1) Méthodes de Synthèse du 2,2'-(2-iodobenzène-1,3-diyl)bis(4,5-dihydro-1,3oxazole) : Il existe plusieurs voies de synthèse pour obtenir cette molécule. Nous avons testé 3 méthodes différentes: a) Première méthode: La première méthode testée consiste à transformer l'acide 2-iodobenzène-1,3-dicarboxylique en dichlorure d'acide correspondant sur lequel on fait réagir l'éthanolamine pour obtenir l'amide correspondant, enfin la bis oxazoline est obtenue par cyclisation avec de l'acide méthanesulfonique (Schéma 1). Schéma 1- Réaction de Synthèse de la bis-oxazoline Cependant cette réaction n'a pas conduit à la molécule désirée. Seules une faible quantité de produit de type mono méthylée mono oxazoline a été obtenue (Figure 1). Figure 1- le catalyseur 2-(2-iodo-3-methylphenyl)-4,5-dihydro-1,3-oxazole b) Seconde méthode : 3 Cette méthode consiste à faire réagir le diacide avec l'anhydride trifluoroacétique (TFAA) afin d'obtenir un anhydride mixte sur lequel on fait réagir l'ethanolamine pour obtenir le bis amide correspondant, la dernière étape est identique à celle effectuée dans la première méthode (Schema 2). Schéma 2:Synthèse de la bis oxazoline c) Troisième méthode : Cette méthode consiste cette fois à faire réagir le bis aldéhyde directement avec l'ethanolamine pour obtenir une imine intermédiaire, enfin cette imine est transformée en bis oxazoline en présence de NBS comme oxydant (Schéma 3). Schéma 3: troisième méthode de synthèse de la bis oxazoline 2) Synthèse du catalyseur oxide de N-[(Z)-(2-iodophényl)méthylidène]-N-(1phényléthyl)amine : Cette synthèse consiste à faire réagir le 2-Iodobenzaldehyde avec la (R)-N-hydroxy-1phényléthanamine en présence d'un desséchant. On obtient le catalyseur souhaité avec 55% de rendement (Schéma 4). Schéma 4: Synthèse de la mono nitrone 4 3) Synthèse du catalyseur de type bis nitrone : On fait réagir le 2-iodobenzène-1,3-dicarbaldéhyde avec la (R)-N-hydroxy-1-phényléthanamine en présence d'un desséchant (Schéma 5). On obtient le catalyseur souhaité avec un rendement de 3%. Schéma 5 : Synthèse de la bis nitrone 4) Synthèse du catalyseur oxide de N-[(Z)-(2-iodo-3méthylphényl)méthylidène]-N-[(1R)-1-phényléthyl]amine a) Synthèse de l'acétate de (2-iodo-3-méthyl)benzyle : Afin d'obtenir l'oxide de N-[(Z)-(2-iodo-3-méthylphényl)méthylidène]-N-[(1R)-1- phényléthyl]amine nous sommes partis du composé mono bromé dessiné dans la Schéma 6 qui avait été précédemment synthétisé au laboratoire. Le brome est dans cette première étape substitué par un groupement acétyle afin d'obtenir l'ester correspondant. Le produit a été obtenu avec un rendement de 75%, a noter que 15% de composé mono bromé ont pu être récupérés. Schéma 6: Synthèse de l'acétate de (2-iodo-3-méthyl)benzyle b) Synthèse du (2-iodo-3-méthylphényl)méthanol : Dans cette réaction on déprotège le groupement acétyle au moyen d'une trans-estérification (Schéma 7). En effet le chlorure d'acétyle en présence de méthanol se transforme en acétate de méthyle en libérant une molécule d'HCl. Cette quantité d'HCl permet alors de trans-estérifier notre molécule grâce à l'excès de méthanol, solvant de la réaction. On obtient le composé attendu avec une conversion complète. 5 Schéma 7 : Synthèse du (2-iodo-3-méthylphényl)méthanol c) Synthèse du (2-iodo-3-méthylphényl)méthanal Lors de cette étape on oxyde la fonction alcool en fonction aldéhyde à l'aide de chlorocromate de pyridinium (PCC) comme oxydant stœchiométrique (Schéma 8). On obtient l'aldéhyde attendu avec un rendement isolé de 74% sur deux étapes. Schéma 8 : Synthèse du (2-iodo-3-méthylphényl)méthanal d) Synthèse de l'oxide de N-[(Z)-(2-iodo-3-méthylphényl)méthylidène]N-[(1R)-1-phényléthyl]amine : La dernière étape consiste à faire réagir le (2-iodo-3-méthylphényl)méthanal avec la (R)-Nhydroxy-1-phényléthanamine en présence d'un desséchant. On obtient le catalyseur souhaité avec 48% de rendement (Schéma 9). Schéma 9 : Synthèse de l'oxide de N-[(Z)-(2-iodo-3-méthylphényl)méthylidène]-N-[(1R)-1phényléthyl]amine IV) Utilisation des Organocatalyseurs : 1) L'α-Oxytosylation de la propiophénone en présence du catalyseur décrit dans la Figure 1 permet 6 la formation du produit souhaité avec 69% de rendement, on récupère 8% de propiophénone non réagie (Schéma 10). A noter que la même réaction avec un catalyseur ne portant pas la fonction méthyle en ortho de l'iode a conduit à un bien plus mauvais résultat en terme de rendement (<10%). Ce même effet du groupement méthyle avait déjà été reporté par le groupe de Legault.3 Schéma 10 2) La même réaction est effectuée en utilisant cette fois le catalyseur oxide de N-[(Z)-(2iodophényl)méthylidène]-N-(1-phényléthyl)amine. Cette fois-ci le produit attendu est obtenu avec un faible rendement de 2%, 73% de propiophénone non réagie sont récupérés (Schéma 11). L'excès énantiomérique a été déterminé par HPLC, 0%. Schéma 11 c) Nous avons ensuite employé le catalyseur bis nitrone et obtenu le produit attendu avec un rendement de 2%, 88% de propiophénone non réagie sont récupérés (Schéma 12). On récupère à la fin de la réaction 5% du catalyseur. Cette fois la HPLC révèle un excès énantiomérique de 9%. Schéma 12 CONCLUSION : L'objectif de ce stage était de synthétiser les organocatalyseurs bis oxazoline, mono nitrone et bis nitrone qui ont ensuite été utilisés dans les réaction d'α-oxytosylation de la propiophénone. Ce 7 premier objectif fut atteint. D'une part, un de mes objectifs était de découvrir le monde de la recherche qui m'était jusqu'alors inconnu. C'est pourquoi je pense que le dispositif de stage d'excellence est une occasion unique de se forger une première idée à propos d'un environnement que nous n'avons pas l'occasion de fréquenter quotidiennement : le monde de la recherche. D'autre part, ce stage m'a permis d'améliorer mon niveau de travaux pratiques en chimie, d'acquérir des connaissances dans le domaine de la chimie organique et de découvrir des techniques classiquement utilisées en chimie organique. Pour conclure sur ce mois de stage, celui-ci m'a autant apporté sur le point de vue intellectuel que relationnel. J'en retiens une formidable première expérience professionnelle, qui plus est dans un secteur qui m'intéresse beaucoup. Partie expérimentale Généralité : Principe des Techniques Utilisées La synthèse, la purification et l'utilisation des organocatalyseurs m'ont permis de découvrir et d'approfondir certaines techniques utilisées en chimie organique. Les réactions ont été réalisées en présence d'air, sauf indications contraires. Les solvants utilisés pour les réactions sont commerciaux sauf indications contraires. Les purifications par chromatographie ont été éffectuées sur colonne de gel de silice flash, et elles ont toujours été précédées d'une chromatographie sur couche mince (CCM). Ces deux types de chromatographie sont toutes deux des chromatographies d'adsoption.La chromatographie est une méthode (analytique ou préparative) permettant de séparer les constituants d’un mélange de par leurs différences d’interactions entre une phase stationnaire et une phase mobile. Dans le cas de la chromatographie sur couche mince, le mélange est déposé sur une couche mince de silice qui sert de phase stationnaire. Dans une cuve est placé l'éluant qui peut soit être un solvant unique ou un mélange de solvants. La plaque est placée dans la cuve de façon à ce que la ligne de dépôt soit au dessus du niveau de solvant dans la cuve. Les molécules sont séparées par différence d'affinité entre la phase fixe et mobile. Une révélation sous UV permet d'observer le niveau de migration de chaque molécule. La plaque préparative répose sur le même principe. Pour faire une colonne on dépose de la silice dans une colonne puis le mélange enfin on élue avec le solvant. Mais cette fois-ci la migration se fait grâce à la pésanteur. 8 Les spectres RMN 1H ont été enrégistrés à 273k sur un spectromètre Brücker advance à 300 MHz ou 400 MHz et un spectromètre Varian Unity+ à 500 MHz.Les déplacement chimiques sont donnés en ppm, les constantes de couplage en Hz. Les spectres ont été calibrés avec le solvant de RMN comme référence interne. Les évaporations sous vide ont été faites à l'aide d'un évaporateur rotatif qui répose sur le principe de la distillation. Le ballon ou doigt est placé dans un bain de 40°C environ, il est mis en rotation, la pompe mise en marche. Le solvant qui s'évapore passe dans le réfrigérant puis se condense dans le ballon de récupération. Protocoles expérimentales: a) Protocole de la synthèse et purification du catalyseur mono oxazoline avec un méthyle: Dans un doigt, on dissous 584 mg de 2-iodo benzène diacide carboxylique (contenant des traces de mono acide) dans 2 ml de chlorure de thionyle. On laisse le mélange réactionnel pendant deux heures à reflux. On évapore sous vide le chlorure de thionyle, le résidu est dissous dans 5 ml de THF et est transvasé dans un ballon de 50 ml qui est placé à -5°C sous argon. Une solution de 473 µl d'éthanolamine dans 4 ml de THF est injectée dans le ballon à l'aide d'une seringue. On laisse agiter une heure à température ambiante. Le solvant est ensuite évaporé sous vide et le résidu est dissous dans 5 ml d'eau distillée, on laisse sous agitation à température ambiante toute la nuit. On procède à une extraction de la phase aqueuse en versant du dichlorométhane (DCM) dans une ampoule à décanter pour ne récupérer que la phase organique plus dense. Après avoir recueilli la phase organique, on la sèche sur sulfate de magnésium. Pour éliminer le MgSO 4, on filtre la solution sous vide et on évapore le filtrat à l'évaporateur rotatif. On ajoute 2 ml de n-propanol dans le ballon puis on procède à une filtration sous vide en faisant passer le produit avec du pentane. Le filtrat est recueilli dans un ballon de 50 ml. On prépare deux tubes RMN l'un en dissolvant les cristaux obtenus dans le DMSO (tube 1) et l'autre en mélangeant un prélèvement du filtrat avec 0,5 ml de chloroforme deutéré (tube 2). On fait une spectroscopie RMN des tubes qui montre que seul le tube 2 contient contient le produit. Le contenu de ce tube est versé dans le ballon dans lequel on ajoute 25 ml de dichloroéthane. On injecte dans le ballon 817 µl d'acide méthanesulfonique à 0°C. On laisse agiter le mélange pendant 18 heures à 85°C. Après 9 avoir injecté du DCM dans le mélange on purifie le produit sur une plaque préparative de silice avec comme éluant le pentane/acétate d'éthyle (7:3). La bande contenant le produit est grattée puis filtrée sur fritté et lavée avec du DCM. On évapore le solvant. Le produit obtenu est soumis à une spectrométrie de masse qui révèle que le produit n'est pas celui attendu mais une mono oxazoline (Cf partie III.1.a). b) Protocole de la synthèse et purification du catalyseur oxide de N-[(Z)-(2iodophényl)méthylidène]-N-(1-phényléthyl)amine : Dans un doigt, on introduit 50 mg de 2-Iodobenzaldehyde, 30,1 mg de N-hydroxy-1phényléthanamine et 37,5 mg de sulfate de sodium. On les dissous dans 1 ml de DCM puis on laisse agiter à température ambiante pendant 18 heures. On filtre sous vide pour éliminer le sulfate de sodium. Le filtrat est recueilli dans un ballon puis est évaporé sous vide. On fait une RMN des cristaux obtenus dissous dans le chloroforme deutéré qui révèle que l'on a un mélange de réactif et de produit final. On réalise une chromatographie sur couche mince (CCM) du produit avec comme éluant le pentane/acetate d'éthyle (7:3) qui permet de séparer les composés du mélange. On effectue une chromatographie sur colonne de silice avec le même éluant. On fait une RMN du produit, sa masse est de 41,9 mg. c) Protocole de la synthèse et purification du catalyseur bis nitrone Dans un doigt, on introduit 50 mg du benzene-1,3-dicarbaldehyde, 53 mg de N-hydroxy-1phényléthanamine et 66 mg de sulfate de sodium. On injecte 1 ml de DCM puis on laisse agiter à température ambiante pendant une nuit. Ensuite le mélange réactionnel est filtré sous vide pour éliminer le sulfate de sodium, le filtrat est évaporé sous vide puis on fait une RMN du produit dissous dans le chloroforme deutéré (mélange de mono et bis nitrone). Tout le produit est dissous dans le DCM, ainsi on fait une CCM avec l'éluant pentane/acetate d'éthyle (1 : 1). Le chromatogramme obtenu nous révèle que les différents produits du mélange peuvent être séparés. On réalise une plaque préparative avec le même éluant pentane/acetate d'éthyle (1 : 1). Deux bandes sont observées sous UV, on récueille les deux fraction dans deux ballons différent puis on éffectue une RMN de chaque fraction. Une des fractions contient 27,8 mg de mono nitrone et de l'aldehyde de départ, l'autre contient 3,3 mg du produit attendu soit 3 % de rendement. 10 d) Protocole de la synthèse et purification de l'acétate de (2-iodo-3méthyl)benzyle : On dissout 3,18 g de 1-(bromométhyl)-2-iodo-3-méthylbenzène et 2,775 g d'acétate de sodium dans 100 ml d'acide éthanoïque dans un ballon de 250 ml. On laisse le mélange sous agitation pendant 2 heures à reflux. Le solvant est éliminé par évaporation sous vide. On ajoute 50 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'eau au résidu. On sépare la phase organique de la phase aqueuse à l'aide d'une ampoule à décanter. Cette première est traitée avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium (NaHCO3, 5N), du chlorure se sodium saturé pour éliminer les sels et le sulfate de magnésium pour éliminer les traces résiduelles d'eau. On filtre sous vide, on ajoute deux spatule de silice et le solvant est évaporé à l'évaporateur rotatif. On effectue une colonne de gel de silice avec dépôt solide, l'éluant étant le pentane/acétate d'éthyle (95: 5), (90 : 10 ), (80 : 20) et (100 : 0). On obtient trois fractions. La prémière de 487,8 mg, contient 15,3% du 1-(bromométhyl)-2-iodo-3-méthylbenzène. La deuxième est de 37,5 mg (produit inconnu) et la troisième contient 2,2 g du produit attendu soit 75 % de rendement. e) Protocole de la synthèse et purification du (2-iodo-3-méthylphényl)méthanol : Dans un ballon de 250 ml on dissous 2,2091 g d'acétate de 2-iodo-3-méthylbenzyle dans 40 ml de DCM. On ajoute 40 ml de méthanol puis 140 µl de chlorure d'acétyle. On laisse sous agitation pendant deux jours à 40°C. Le solvant est évaporé sous vide, ensuite on effectue une RMN des cristaux dissous dans le chloroforme deutéré qui révèle que le produit attendu est seul et pur. f) Protocole de la synthèse du 2-iodo-3-méthylbenzaldéhyde : On dissous tout le (2-iodo-3-méthylphényl)méthanol (7,62 mmol théorique) dans 70 ml de dichlorométhane dans un ballon de 250 ml. On ajoute 2,5 g de chlorochromate de pyridinium puis 7,4 g de célite. On laisse agiter une nuit à température ambiante. Ensuite on filtre le mélange sur célite et gel de silice, on rince bien les couche de célite et de silice au DCM et le filtrat est évaporé sous vide. Pour purifier le produit, on réalise une colonne de gel de silice avec dépôt solide. L'éluant utilisé est le pentane/acétate d'éthyle (9 : 1). On obtient à la fin 1,3943 g du produit souhaité soit 74 % de rendement sur deux étapes. g) Protocole de la synthèse de l'oxide de N-[(Z)-(2-iodo-3- méthylphényl)méthylidène]-N-[(1R)-1-phényléthyl]amine : 11 Dans un doigt, on introduit 50 mg de 2-iodo-3-méthylbenzaldéhyde, 28 mg de N-hydroxy-1-phényl éthanamine et 35 mg de sulfate de sodium. Ils sont dissous dans 1 ml de DCM puis on laisse agiter à température ambiante une nuit. On filtre pour éliminer le sulfate de sodium avant d'évaporer sous vide le filtrat. Une RMN du proton du produit est éffectuée (mélange de réactif et de produit attendu). On fait une chromatographie sur couche mince du produit avec comme éluant le pentane/acétate d'éthyle (9 : 1) qui permet de séparer le produit du réactif. On purifie le produit avec une plaque préparative de silice dans le même mélange de solvant et on obtient 35,4 mg de produit attendu soit un rendement de 48 %. h) Protocole de la catalyse d'oxytosylation de la propiophénone par le 2-(3méthylphényl)-4,5-dihydro-1,3-oxazole : On dissous le catalyseur 2-(3-méthylphényl)-4,5-dihydro-1,3-oxazole avec du DCM dans un doigt puis on l'évapore sous vide. La masse des cristaux utilisés est de 1,8 mg. On y ajoute 13 mg d'acide méta chloroperbenzoïque (mCPBA) et 13 mg d'acide para toluènesulfonique (APTS). On dilue 67 µl de propiophénone dans une fiole jaugée de 5 ml avec de l'acétonitrile jusqu'au trait de jauge. On prélève avec une seringue 0,5 ml de cette solution qu'on injecte dans le doigt. On laisse agiter à la température ambiante pendant 72 heures. Ensuite on dissous 122,2 mg de triphénylméthane dans une fiole jaugée de 5 ml avec de l'acétonitrile jusqu'au trait de jauge. 0,5 ml de cette solution est prélevée et injectée dans le mélange réactionnel. On évapore sous vide le solvant puis on effectue une RMN du proton du brut dissous dans l'acétone deutérée. On obtient le produit souhaité avec 69 % de rendement et 8 % de propiophénone récupérée. i) Protocole de la catalyse d'oxytosylation de la propiophénone par le catalyseur oxide de N-[(Z)-(2-iodophényl)méthylidène]-N-(1-phényléthyl)amine : Dans un tube on dissous le catalyseur oxide de N-[(Z)-(2-iodophényl)méthylidène]-N-(1phényléthyl)amine dans le DCM puis on évapore sous vide. On pèse 1,8 mg du produit obtenu. On ajoute 13 mg de mCPBA et 13 mg d'APTS. On dilue 67 µl de propiophénone dans une fiole jaugée de 5 ml avec de l'acétonitrile jusqu'au trait de jauge. On prélève avec une seringue 0,5 ml de cette solution qu'on injecte dans le doigt. On laisse agiter à la température ambiante pendant 72 heures. Ensuite on dissous 122,2 mg de triphénylméthane dans une fiole jaugée de 5 ml avec de l'acétonitrile jusqu'au trait de jauge. 0,5 ml de cette solution est prélevée et injectée dans le mélange 12 réactionnel. On évapore sous vide le solvant puis on effectue une RMN du proton du brut dissous dans l'acétone deutérée. On obtient le produit souhaité avec 2% de rendement et 73 % de propiophénone sont récupérés. j) Protocole de la catalyse d'oxytosylation de la propiophénone par le catalyseur bis nitrone : Dans un erlenmeyer sont dissous 3,3 mg du catalyseur bis nitrone dans 0,78 ml de DCM. On prélève 0,6 ml de la solution que l'on injecte dans un doigt. On évapore le solvant puis y ajoute 13 mg d'APTS et 13 mg de mCPBA. On dilue 67 µl de propiophénone dans une fiole jaugée de 5 ml avec de l'acétonitrile jusqu'au trait de jauge. On prélève avec une seringue 0,5 ml de cette solution qu'on injecte dans le doigt. On laisse agiter à la température ambiante pendant 72 heures. Ensuite on dissous 122,2 mg de triphénylméthane dans une fiole jaugée de 5 ml avec de l'acétonitrile jusqu'au trait de jauge. 0,5 ml de cette solution est prélevée et injectée dans le mélange réactionnel. On évapore sous vide le solvant puis on effectue une RMN du proton du brut dissous dans l'acétone deutérée. On obtient le produit souhaité avec un rendement de 2 %, 88 % de propiophénone et 5 % de catalyseur. Tout le produit est dilué avec du dichlorométhane dans un ballon, on évapore sous vide. Le produit est dissous dans du méthanol afin d'effectuer une analyse par chromatographie liquide à haute pression (HPLC). La tosyloxypropiophénone a été obtenue avec 9 % d'excès énantiomérique. Bibliographie: 1) Brenet, S. ; Berthiol, F. ; Einhorn, J. Eur. J. Org. Chem. 2013, 8094. 2) Berthiol, F. Synthesis 2015, 587. 3) Guibault, A. A. ; Basdevant, B. ; Wanie, V. ; Legault, C. Y. J. Org. Chem. 2012, 77, 11283. 13 V) ANNEXES : 14 Annexe 1 15 Annexe 2 16 Annexe 3 17