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La réponse immunologique dans les hépatites [email protected] 4A, FCB, EC gastro-entéro, Jan 2016 Le foie Le plus gros organe chez l’adulte (2% du poids corporel, 1,5 à 2 kg) Organe très irrigué : le volume sanguin passe 360 x par jour dans le foie 80% d’hépatocytes organisés en lobules hépatiques Hépatite = inflammation du foie = réponse physiologique du système immunitaire à une affection Hépatites alcooliques aiguës (les plus fréquentes dans pays industrialisés) Hépatites virales virus hépatite A, B, C, D et E, EBV et CMV.. Hépatites toxiques ou médicamenteuses (due à antibiotiques, antituberculeux, paracétamol, toxines…) Hépatites bactériennes ou parasitaires (tuberculose, brucellose, leptospirose, bilharziose) Hépatites chroniques autoimmunes (auto anticorps contre le tissu hépatique) I. Physiologie hépatique sang retournant vers la circulation veineuse (via la veine hépatique) molécules impliquées dans la régulation (sucres, protéines) protéines de défense (CRP, complément, facteurs de coagulation...) sang artériel (via l’artère hépatique) protéines plasmatiques modifiées 20% 80% bile vers la lumière intestinale (via le canal biliaire) sels biliaires produits sécrétés (produits détoxifiés, produits de dégradation de l’hème) sang intestinal (via la veine porte) aliments (sucres, peptides, acide gras..), antigènes alimentaires cellules immunitaires (lympho, CD) pathogènes, toxines, LPS Lobule hépatique Aire portale Artère Veine Canal biliaire II. Architecture hépatique Cellules endothéliales sinusoïdales sinusoïdes Lames hépatocytaires Veine centro-lobulaire Canal billiaire Représentation Aire d’un lobule hépatique: portale Branche de la veine porte Branche de l’artère hépatique Baisse de la pression sanguine dans les sinusoïdes => facilitation des échanges Veine hépatique “Physiology”, Berne and Levy, 2nd edition Rôle du foie dans l’immunité? Des arguments expérimentaux: Déplétions des macrophages résidents (cellules de Kupffer) chez la souris 100% de mortalité après infection avec Listeria monocytogenes Dissémination de Borrelia burgdorferi Déplétion des récepteurs aux compléments très présents dans le foie Dissémination et mort des souris infectées par Staphylococcus aureus Le foie = un organe lymphoïde III. Le foie, un organe lymphoïde Lymphocytes intra hépatiques LcT CD8+ > LcT CD4+ NK (40% des Lc hépatiques) NKT (marqueurs de cellules NK avec TcR spécifique de la molécules CD1d) LcT gd (15-20% des Lc T hépatiques) Lors de l’inflammation la population lymphocytaire change Macrophage résidents : Les cellules de Kupffer 80-90% de tous les macrophages tissulaires 15% de toutes les cellules du foie nbre cellules de Kupffer > nbre lymphocytes Tolérante au lipopolysacchanride (LPS, endotoxine) (10 -1000 pg/ml dans le foie) Rôle: Phagocytose de cellules en apoptose, érythrocytes usés, microorganismes, capacité de présentation d’antigènes Les autres cellules présentatrices d’antigènes Cellules dendritiques Cellules endothéliales sinusoïdales du foie Cellules stellaires hépatiques (stockage vitamine A et lipides) Les cellules présentatrices d’antigènes dans le foie Cellules hépatiques stellaires Cellules dendritiques Cellules de Kupffer Cellules endothéliales sinusoïdales D’après Crispe, Annu Rev Immunol 2009 IV. La tolérance hépatique Filtration du sang issu de l’intestin => contact avec Ag du non-soi (Ag alimentaires, Ag bactériens (LPS….)) Lieu d’infections VHA, VHE => infections aiguës paludisme, VHB, VHC => infections chroniques Métastases hépatiques lors de mélanomes, cancer du poumon, du sein Tolérance contre le rejet de greffe : - Survie de greffe hépatique allogénique sans immunosuppression => la greffe de foie est la mieux acceptée - transplantation hépatique induit une tolérance pour les autres organes cotransplantés - Diminution du taux de rejet d’organe transplanté si les cellules du donneur ont été préalablement injectées dans la veine porte => tolérance de la veine porte Mécanisme de tolérance : Production d’IL-10 - par les LcT activés par les cellules endothéliales sinusoïdales du foie - par des cellules dendritiques - par les cellules de Kupffer Expression de PD-1 sur les LcT CD8+ => épuisement Induction d’apoptose des LcT CD8+ Rupture de tolérance : production d’IFN de type I (IFNa et b) La tolérance hépatique dépend de l’environnement cellulaire Tolérance hépatique IL-10, PGE2, TGFb, Environnement physiologique Faible taux de LPS et d’antigènes Cellules de Kupffer Environnement inflammatoire Fort taux de LPS et d’antigènes cytokines TNF, IFNg, chimiokines, espèces réactives de l’O2… tolérance hépatique vs inflammation Récepteurs innés activés constitutivement Lipopeptide bactérien peptidoglycan flagellin Récepteurs innés constitutivement quiescents activés par les virus LPS ARN viral db TLR3/6 TLR1/2 TLR5 ARN viral sb TLR4 TLR3 NOD1 NOD2 Cellule hépatique RiG-1 MyD88 TRIFF VHC NF-kB IRF 3 IL-10 IFNa IFNb Tolérance MDA-5 Rep antivirale / Inflammation V. Que se passe-t-il au cours des infections VHB et VHC? VHB et VHC sont non cytopathogènes pour les hépatocytes (pourtant augmentation des transaminases) => Dommages sur les hépatocytes sont liés à la réponse immunitaire plutôt qu’à la réplication virale ASAT, ALAT…. hépatocyte cytotoxicité cytotoxicité IFNg IFNa/b + CXCL9 Tc CCL3 NK CD Cellule de Kupffer Recrutement LcT NK IL-12 + Organes lymphoïdes secondaires Th2 Th1 Tc Th1 LB Y YY Y Y Y Y L’issue d’une infection hépatique dépend: du virus (dose de l’inoculum, cinétique virale, génotype…) de l’immunité humorale, cellulaire, de la spécificité et de la durée de la réponse L’élimination du virus nécessite 2 mécanismes un mécanisme cytotoxique (CTL, NK) un mécanisme non-cytolytique (dépendant de l’IFNg via CTL) dégradation ADN viral, nucléocapside... VHA VHC VHB infection virus hépatite A infection virus hépatite B infection virus hépatite C hépatite aiguë Pas d’infection chronique 90% hépatite aiguë infection (le plus souvent asymptomatique) asymptomatique 25% guérison 5-10 / 1000 10% hépatite ictère fulminante infection chronique 75% infection chronique 5-10% chez l’adulte 90% enfant avant 1 an 20-30 % 20-30 % cirrhose 5 % 2 -5 % / an carcinome hépatocellulaire Infection par VHB ou VHC Portage - Réponse immunitaire + Chronicité +++ Élimination virale Pourquoi y a-t-il un développement de la chronicité? Hépatite chronique = inflammation du foie > 6mois Exemple de l’hépatite B inflammation cytokine réponse proliférative des cellules T aux antigènes viraux cellules virus spécifiques CD4+ infection aiguë infection aiguë + chronique forte faible IFNg, TNF IFNg, TNF forte Forte réponse contre épitopes multiples (surtout le core) faible Faible réponse profil cytokinique des LT CD4+ Th1 cellules virus spécifiques CD8+ multispécificité des CTL persistance faible réponse élimination persistance VHB Contrôle de l’infection Th2 Tolérance virale? Les hépatites auto-immunes Présentation clinique diffère peu des hépatites virales, mais plus rare Étiologie : VHC, VHB, alcool, hypersensitivité médicamenteuse… Hépatite auto-immune de type II Hépatite auto-immune de type I 5x plus rare que type I Forte prédominance féminine (6:1) 10-30 ans HLA-B8; HLA-DR4 Elevation des ALAT et ASAT + hypergammaglobulinémie (> 30g/l) surtout IgG Ac anti-nucléaire Ac anti-nucléaire Ac anti ADN Ac anti-LKM-1 (Liver Kidney Microsomes) Ac anti-actine (= Ac muscle lisse) ≠ Ac anti-vimentine = Ac anti reticulum endoplasmique de type I = Ac anti-cytochrome P450 2D6 Ac anti-mitochondrie (faible) Confirmation diagnostic par biopsie
