Mécanisme AN + E sur acides carboxyliques et groupes dérivés

Chimie organique 3 :
Mécanisme AN + E sur acides
carboxyliques et groupes dérivés
Exercices d’entraînement
1.
Décarboxylation (*)
1. Quelles fonctions chimiques contient la molécule A dessinée ci-dessous ?
MeO
O
A
O
MeO
OMe
2. Le composé A est mis en présence d’une solution aqueuse d’hydroxyde de lithium, à chaud. On obtient le
composé B. Quelle est cette réaction ? Donner la formule de B.
3. Après acidification et chauffage du milieu, on isole un composé C de formule brute C13H16O3. Par analogie
avec la dernière étape de la synthèse malonique, donner la formule de C et donner le mécanisme de la
réaction.
2.
Formation d’un chlorure d’acyle
A réagit sur le (-)-menthol à 9 °C, sans catalyseur, pour donner un composé B, qui est ensuite transformé en
composé C.
O
O
O
O
OH
A
O
O
(-)-menthol
Cl
C
1. Donner la formule développée de B. Donner le mécanisme de la réaction.
2. Donner une méthode pour obtenir C à partir de B (le mécanisme et les conditions opératoires ne sont pas
demandés).
3.
Synthèse de l’acide aspartique (*)
HOOC
Br
A
NH3 en excès
à froid
HOOC
C
F
1) NaHCO3
2) CH3COCl
NaOH
en excès
B
D
EtONa / EtOH
CH2=CH-CH2Br
H3O+
G

1) H3O+
2) EtOH en excès, H+
E
1) O3
2) H2O2, H+
C
F
C4H7O4N (acide aspartique)
Ecrire les formules semi-développées de tous ces composés et expliquer leur formation.
4.
Synthèse du 3-oxobutanoate d’éthyle (*)
Proposer un mécanisme plausible pour la transformation suivante :
O
O
EtO
5.
O
EtO-
+
O
OEt
OEt
Séparation de composés d’un mélange (*)
Il s’agit de séparer les constituants d’une solution dans l’éthoxyéthane : le toluène C6H5-CH3, l’aniline
C6H5-NH2 et l’acide benzoïque C6H5-COOH.
-1
On dispose pour cela d’une solution d’hydroxyde de sodium à 5 %, d’acide chlorhydrique à 2 mol.L , de sulfate
de magnésium anhydre et de tout montage nécessaire utilisé au laboratoire.
Proposer un protocole opératoire permettant d’obtenir les trois composés purs.
Données : pKA à 25°C dans l’eau : Aniline : 4,63 ; Acide benzoïque : 4,19.
Solubilité
dans l'eau
Tfus sous 1 bar
Téb sous 1 bar
Ethoxyéthane
Toluène
Aniline
Acide
benzoïque
insoluble
insoluble
faible
faible
-116,2 °C
-95°C
122,4 °C
34,5°C
110,6°C
-6,3°C
184°C (68,3°C
sous 10 mmHg)
-
6. Synthèse d’une lactone (*)
Les lactones sont des esters cycliques. On propose une suite de six réactions permettant la synthèse de l'un
d'eux (F) de formule brute C16H14O2, en partant du benzaldéhyde et de l'acétophénone.
1.
2.
A propos de la réaction (1) :
a. Donner la formule semi-développée de A ; écrire le mécanisme de sa formation.
b. Quels produits aurait-on obtenu avec les mêmes conditions opératoires (milieu basique) si on avait
utilisé comme seul réactif l'acétophénone ?
c. Justifier par une écriture appropriée les deux affirmations suivantes :
- le composé B existe sous la forme de deux stéréoisomères de configuration ;
- le composé B présente une mésomérie.
Lors de la réaction (3) les ions cyanures CN donnent avec B un mélange de deux composés C et C'
-1
isomères. C est le seul à donner une bande d'absorption en infrarouge à 1 730 cm .
Donner les formules semi-développées de C et C'. Écrire les différentes étapes du mécanisme de
formation de C sachant qu'il se termine par un équilibre céto-énolique.
Proposer un test chimique pour différencier C et C'.
3.
4.
5.
Écrire le bilan de la réaction d'hydrolyse (4) qui conduit au composé D.
La réaction (5) permet d'obtenir E en faisant réagir dans un premier temps D avec le borohydrure de
sodium NaBH4.
a. Quels qualificatifs peut-on donner à l'ion borohydrure (oxydant, réducteur, nucléophile, électrophile,
base, acide) ?
b. Quel inconvénient présenterait ici l'emploi de LiAlH 4 à la place de NaBH4 ?
c. Combien le composé E présente-t-il de stéréoisomères de configuration ?
La réaction (6) se déroule en catalyse acide. Expliquer la formation de la lactone.
Quel qualificatif peut-on donner à cette réaction ?
7. Réaction de Dieckmann (*)
CN
EtOOC
A
EtOOC
1.
2.
3.
4.
CN
L’hydrolyse en milieu basique de A conduit, après passage en milieu acide, au composé B de formule brute
C9H12O8. Donner la formule topologique de B.
Le chauffage de B permet de réaliser une monodécarboxylation conduisant à C. Expliquer pourquoi les
fonctions acide carboxylique de B n’ont pas toutes la même réactivité vis-à-vis de la décarboxylation. En
déduire la structure de C.
L’estérification exhaustive de C par le méthanol conduit à D. Proposer des conditions expérimentales.
Placé en présence d’une solution de méthanolate de sodium dans le méthanol, D évolue, entre autres, vers
le composé cyclique E. Proposer un mécanisme de passage de D à E.
O
COOMe
E
COOMe
Exercices d’approfondissement
8.
Synthèse de l’acide aspartique
Lors de la synthèse de l'acide aspartique à partir de l'acide chloroéthanoïque, on est amené à assurer les
transformations suivantes :
O
O
Etape 1 :
OEt
EtO
pyridine
NH 2
O
O
CH3COCl
OEt
EtO
N
O
1. Donner le nom de cette réaction. Proposer un mécanisme réactionnel pour cette réaction.
2. Quel est le rôle joué par la pyridine ? On donne pKa(ion pyridinium/pyridine) = 5,3.
O
O
O
O
Etape 2 :
OEt
EtO
OEt
EtO
N
N
H2C
O
3.
4.
5.
6.
EtONa/EtOH
CH CH2Br
O
Quelle est la nature de cette réaction ?
Justifier la mobilité de l'hydrogène porté par le carbone en  des deux groupes esters.
Proposer un mécanisme réactionnel pour cette réaction.
Pourquoi utilise-t-on l'ion éthanolate comme base?
7. A quoi sert l'étape 1 de cette synthèse ?
?
OEt
EtO
O
O
O
O
Etape 3 :
OEt
EtO
N
N
OH O
O
O
8. Proposer un réactif pour effectuer cette transformation. Dans quelles conditions expérimentales faut-il se
placer ?
9.
Synthèse de l’aspartame
L’aspartame est utilisé par l’industrie agro-alimentaire comme substitut hypocalorique du sucre. Un de ses
synthèses est présentée ci-après. Elle utilise deux acides aminés, l’acide aspartique et la phénylalanine.
HOOC
NH2
COOH
NH2
acide aspartique
H
N
COOCH3
Ph
H2N
COOH
HOOC
O
phénylalanine
Ph
aspartame
La liaison formée est une liaison peptidique ou liaison amide entre la fonction amine d’un des acides aminés
(ici, la phénylalanine) et la fonction acide carboxylique de l’autre acide aminé (ici, l’acide aspartique). Le plus
souvent, en synthèse peptidique, la fonction amine d’un des acides (ici, l’acide aspartique) est bloquée par un
groupement t-butoxycarbonyle (appelé « boc »), tandis que la fonction acide carboxylique de l’autre acide
aminé (ici, la phénylalanine) est estérifiée. Puis, la liaison peptidique est réalisée par couplage des fonctions
restées libres.
Blocage de la fonction amine de l’acide aspartique :
1
1
H2N
+
t-Bu
COOH
O
O
R
O
O
O
R
O
t-Bu
t-Bu
O
N
H
A
COOH
+
t-Bu-OH
+
CO2
B
Le composé B ainsi formé sera noté boc-NH-CH(R1)-COOH
1. Préciser le comportement électrophile ou nucléophile de chacun des réactifs.
2. Proposer un mécanisme pour cette réaction en milieu basique.
Activation de la fonction acide carboxylique de l’acide aspartique par le dicyclohexylcarbodiimide (DCC) :
Le DCC est un composé de formule donnée ci-dessous et noté RN=C=NR.
N
C
N
La fonction acide carboxylique de B est activée par le DCC pour former une O-acyl urée :
1
1
R
R
boc
N
H
B
COOH
+
R N
DCC
N R
boc
N
H
O
O
NHR
NR
C
3. Proposer un mécanisme pour cette réaction.
4. Pourquoi le carbonyle de l’O-acyl urée formé est-il plus réactif vis-à-vis d’un nucléophile que le carbonyle
d’une fonction acide carboxylique ? Citer deux autres fonctions dérivées d’acide carboxylique, plus
réactives qu’un acide carboxylique dans une réaction d’acylation.
Couplage avec la phénylalanine estérifiée :
Le composé C réagit ensuite avec la phénylalanine estérifiée H2N-CH(R2)-COOCH3 :
1
1
R
boc
N
H
R
2
O
O
NHR
R
+
NR
boc
H2N
COOMe
N
H
H
N
COOMe
2
O
R
5. Proposer un mécanisme pour cette réaction.
Déprotection des fonctions bloquées :
La libération de la fonction amine pour restituer le peptide (aspartame) s’effectue par hydrolyse acide dans
des conditions douces. Dans ces conditions, il a été montré que le retour à la fonction amine passe par un
carbocation, le 2-méthylpropyle, et que l’on observe la formation de 2-méthylpropène et de dioxyde de
carbone.
6. Proposer un mécanisme pour cette réaction.
10. Synthèse de l’isopétasine
L’isopétasine, terpène de formule brute C20H28O3, est un des composés physiologiquement actifs d’une plante
de rivage, le pétasite commun, dont les extraits étaient utilisés par les Romains comme remède contre les
spasmes et les inflammations. Elle est aujourd’hui employée comme anti-convulsif et antalgique et
possèderait une activité anticancéreuse. Ce problème est consacré à l’étude d’une synthèse énantiosélective
de cette molécule.
1. La synthèse utilise comme molécule de départ le diol 1 :
OH
1
HO
a) La molécule 1 a-t-elle un pouvoir rotatoire ? Justifier.
b) Indiquer, en justifiant brièvement, le descripteur stéréochimique (configuration absolue) des éventuels
atomes de carbone asymétriques.
c) Combien d’isomères de configuration possède en tout la molécule 1 ? Les représenter de façon claire
en précisant les liens entre eux.
d) Nommer la molécule 1 en nomenclature officielle.
2. La molécule 1 réagit avec le chlorure d’éthanoyle. Identifier le produit de formule brute C 10H14O4 ainsi
formé, que l’on notera 2, et préciser le mécanisme de sa formation (on se contentera de la réaction sur un
seul des groupes caractéristiques de 1 et on pourra utiliser une forme abrégée pour 1).
3. Traité par une solution aqueuse à pH = 7 contenant une enzyme (lipase de Candida cylandrea), le composé
2 conduit au seul produit 3.
OH
O
3
O
a) Quel(s) produit(s) obtient-on si on traite 2 par de l’eau ? Préciser les proportions relatives de certains
d’entre eux. Cette réaction serait-elle rapide ?
b) En déduire les deux avantages d’utilisation d’une enzyme pour effectuer cette réaction.
4. Le produit 3 est transformé en un composé (C15H18O3) que l’on notera 4 par le mode opératoire suivant :
À une solution de 16,2 g de 3 dans 70 mL de diméthylformamide (solvant organique) sont ajoutés 17,9 g
(0,259 mol) d’imidazole et 15,7 g (0,124 mol) de chlorure de benzyle (chlorophénylméthane). Le
mélange est agité pendant 15 heures à 37 °C. Après refroidissement à température ambiante, 400 mL
d’eau sont ajoutés et le mélange homogène obtenu est extrait par trois fois 400 mL de diéthyléther
(Et2O). Les phases organiques réunies sont lavées par deux fois 100 mL d’eau salée puis séchées sur
sulfate de sodium anhydre. L’éther est éliminé à l’évaporateur rotatif, puis le résidu est distillé pour
donner 21,0 g du composé 4.
N
Diméthylformamide
H
N
O
Imidazole
N
H
+
a) L’imidazole (notée Im) est une base. Donner la structure de son acide conjugué (noté ImH ). Ce
+
composé est-il aromatique ? On donne pKA (ImH / Im) = 7,0.
b) Dans le composé 3, quelle fonction peut réagir avec le chlorophénylméthane ? En déduire le produit 4
obtenu et proposer un mécanisme pour sa formation.
c) Pourquoi ne pas utiliser de la soude comme base à la place de l’imidazole ?
d) Expliquer le but de l’extraction. Préciser les composés présents dans chaque phase lors des traitements
par le diéthyléther. Justifier brièvement pourquoi l’extraction est effectuée par trois fois 400 mL d’éther
plutôt que par une fois 1,2 L.
e) Expliquer le but du lavage.
f) Quel est le rôle du séchage sur sulfate de sodium anhydre ?
g) Représenter un montage classique de distillation utilisé au laboratoire. Quel est le but de cette
opération ?
5. Le composé 4 est traité par de la soude dans le méthanol pour conduire au composé 5.
a) Identifier 5.
b) Comment différencier simplement les composés 4 et 5 à l’aide d’une technique spectroscopique ?