1/8 13/01/2016 SIGNORET Marie D1 CR : BOUACHBA

SNP-Pharmacologie et principes d'utilisation des médicaments antiépileptiques (MAE)
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13/01/2016
SIGNORET Marie D1
CR : BOUACHBA Amine
SNP
Pr. Bartolomei
10 pages
Pharmacologie et principes d'utilisation des médicaments antiépileptiques (MAE)
Le prof a mis tout son diapo sur internet, je n'ai écrit que ce qui avait été évoqué en cours. Les noms des
médicaments sont à apprendre, mais pas leur pharmacologie précise. Attention, il a énormément insisté sur les
inducteurs et inhibiteurs. Si vous n'avez pas le temps lisez au moins ce paragraphe, c'est une question déjà
tombée dans les annales !
Les noms des médicaments en gras sont les dénominations internationales, entre parenthèses et en italiques, ce
sont les noms de commercialisation.
A. Notions physiopathologiques
Ce sont des maladies hétérogènes, ce n'est pas une entité unique, il existe des tas de formes différentes,
d'étiologies différentes. Elles sont caractérisées par une excitabilité du cortex cérébral qui peut être :
– focale : région plus épileptogène, souvent associée à des réseaux,
– ou généralisée : plutôt d'origine génétique connue ou suspectée. On considère que ce sont des réseaux
hyper excitables qui intéressent à la fois le cortex et le thalamus → c'est cette boucle thalamo-corticale
qui génère les absences.
Pour étudier ces différents mécanismes, on a développé des modèles animaux, surtout pour les épilepsies
focales qui sont plus fréquentes et mieux connues. On a ainsi développé des médicaments antiépileptiques (MAE)
efficaces sur les épilepsies focales, diffuses ou sur les deux car des mécanismes différents entrent en jeu.
B. Modèles d'activités épileptiques
Le cerveau est difficile d'accès, on étudie donc l'épilepsie à travers des modèles animaux :
Plan
A. Notion physiopathologiques
B. Modèles d'activité épileptiques
C. Médicaments anti-épileptiques(MAE)
D. Mode d'action des MAE
I. Blocage des canaux sodium voltage dépendants
II. Action sur la transmission GABA
E. Propriétés pharmacologiques des MAE

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– in vivo :
→ Modèles aigus d'épilepsie : injection de drogues qui provoque des crises (pénicilline, PTZ)
→ Modèle chronique : animaux génétiquement épileptiques ou rendus épileptiques par des lésions épileptogènes
en injectant des agents excitotoxiques (acide kaïnique, pilocarpine)
– ou in vitro : tranches d'hippocampes de souris mises en culture où on applique des agents
pharmacologiques ou épileptogènes afin de voir comment ces agents vont aboutir à la formation des crises.
– modèles bio-informatique qui vont mimer l'activation d'un système dans une région : génération
d'activités épileptiques dans le modèle informatique.
Sur le plan cellulaire, le marqueur de l'hyperexcitabilité cellulaire est une dépolarisation géante
paroxystique (PDS : Paroxysma Depolarisation Shift) qui est un potentiel post-synaptique excitateur géant
(PPSE). On stimule par exemple dans l'hippocampe l’afférence, on a une dépolarisation géante par rapport à un
potentiel normal avec des potentiels d'action qui se rajoutent dessus.
Cette PDS a été enregistré dès les années 40 chez l'animal, cela reste un vieux marqueur de l'activité épileptique.
Ces PDS représentent la pointe épileptique que l'on enregistre sur l'EEG.
Comment générer ces PDS qui témoignent de l'excitabilité du système?
Par modulation des facteurs synaptiques (récepteurs) et des canaux ioniques :
– augmentation de l'activation (dépolarisation) par action sur :
→ Canaux Na+ (augmente l'entrée d'ions Na+ dans la cellule)
→ Canaux Ca++ (augmente l'entrée d'ions Ca++ dans la cellule)
→ Récepteurs glutamate (NMDA/non NMDA) (augmente l'entrée d'ions Na+ dans la cellule)
→ Augmentation de la dépolarisation post-synaptique → PDS → hyperexcitabilité cellulaire → activités
électriques épileptiformes
– diminution de l'inhibition par action sur :
→ Canaux K+ (diminution de la sortie d'ions K+ dans la MEC)
→ Récepteurs GABA (diminution entrée d'ions Cl- dans la cellule)
→ Augmentation de la dépolarisation post-synaptique → PDS → hyperexcitabilité cellulaire → activités
électriques épileptiformes
Exemple :
– blocage des récepteurs GABA-A (bicuculline) → activité épileptique
– bloqueurs GABA (pénicilline) → les patients sensibles peuvent faire des crises d'épilepsie en cas
d'injection d'un antibiotique de la famille des B lactamines.
– activation des récepteurs glutamatergiques (acide kaïnique) → PDS entraînant une activité épileptique
Un autre grand mécanisme de l'induction de l'épilepsie est la modulation des canaux ioniques :
– canaux Na+ activé et ouverts par la vératridine → crises déclenchées, activation de la dépolarisation
cellulaire
On image bien que les MAE vont avoir un effet inverse sur ces mécanismes, par exemple en bloquant les canaux
sodium.

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Dans les modèles in vitro chroniques d'épilepsies focales, on essaye de mimer ce qui se passe chez l'homme c'est
à dire:
– un phénomène initial (injection de neurotoxine, traumatisme crânien provoqué chez l'animal)
– une période de latence
– le développement de l'épilepsie (plusieurs mois ou années après)
→ Il existe donc une phase d'épileptogénèse.
Pour étudier les facteurs neurobiologiques de l'épilepsie humaine focale, on peut étudier du tissu prélévé
lors de chirurgies d’épilepsies. Ces chirurgies sont indiquées chez des patients résistants aux traitements,
auxquels on va enlever la zone focale épileptogène.
Sur ce tissu, on réalise des analyses histologiques, de biologie moléculaire, afin de mettre en évidence une baisse
de certains sous-types de canaux potassium (qui servent en condition normale à la repolarisation). Cette baisse
conduit à une hyperpolarisation.
On a mis en évidence des gènes associés aux épilepsies : ce sont des gènes de canaux ioniques associés à
certaines formes d’épilepsie. En effet, certaines canalopathies peuvent entraîner des maladies neurologiques,
cardiaques en accord avec des mutations génétiques de canaux ioniques.
Ces canalopathies peuvent entraîner des épilepsies.
On observe sur certains gènes des mutations des sous unité alpha 1 des canaux sodium, entraînant le syndrome
de Dravet qui est une épilepsie sévère de l'enfant où les canaux sodium fonctionnent moins bien. Ce sont des
mutations qui touchent surtout les inter-neurones GABAergiques → Il y a une diminution de l'activité des canaux
sodium mais uniquement dans les interneurones GABA donc in fine il y a moins inhibition dans le cortex →
crises sévères ++
Il existe aussi d'autres syndromes (GEF+, ne pas retenir) avec des mutations activatrices des canaux sodium →
gain d'activité.
C. Médicaments antiépileptiques
– introduits/ développés à partir du XXème siècle (bromures ou bromide à la fin du XIX ème siècle mais
avec des effets secondaires ++ : diminution de l'activité sexuelle, mentale). Pour la pause culturelle :
Flaubert était épileptique, raison pour laquelle il n'a écrit que 4 livres...
– action « anticrise » mais pas d'impact étiologique, uniquement symptomatique, donnés de façon non
spécifiques
– autres propriétés annexes, ils sont donc beaucoup utilisés en psychiatrie:
→ Antimigraineux : topiramate, valproate,
→ Antidouleur : pregabalin, gabapentine,
→ Thymorégulateurs : régulent les troubles de l'humeur: CBZ, LTG
– trouvés sur la base de « screening » (hasard) systématiques de composés chimiques en laboratoire. Sans
hypothèse de physiopathologie, on teste des composés chimiques pour voir si par hasard ils ont une
activité antiépileptique.
– monothérapie ou polythérapies (problème des synergies - efficacité couplée supérieur à efficacité
individuelle - /antagonismes, interactions)
– 20-30% des épilepsies sont pharmaco-résistantes (développement de nouveaux MAE)

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Historique des MAE :
Aujourd'hui, une vingtaine de MAE sont sur le marché. Dans les années 1990, les MAE de 2ème et 3ème
génération se sont développés : ils sont mieux tolérés (moins d'inducteurs enzymatiques) tout en étant aussi
efficaces.
MAE anciens (1ère génération) :
– 1912 : Phénobarbital (Gardénal, Aparoxal)
– 1938 : Phénytoïne (Di-hydan, Dilantin) PHT (dérivé récent Fosphénytoine, prodilantin) → état de mal
épileptique
– 1952 : Primidone (Mysoline) PRM
– 1960 : Ethosuximide (Zarontin) ETH : le seul médicament qui est spécifiquement actif sur les absences
– 1964 : Carbamazépine (Tégrétol) CBZ : traitement de référence des épilepsies partielles, focales
– 1967 : Valproate de Na+ (dépakine) : le plus efficace dans les épilepsies généralisées.
→ Aujourd'hui, il n'y a pas de médicament statistiquement plus efficace que ces deux derniers. En 40 ans, le taux
de pharmaco résistance est toujours à peu près le même.
→ Certaines épilepsies sont résistantes à tout (essais en cours sur le cannabis).
MAE 2 ème génération à partir des années 90 :
– 1991 : Vigabatrin (Sabril) : assez efficace, mais après introduction sur le marché, on a remarqué des
atteintes visuelles et progressivement un rétrécissement du champ visuel, sa prescription a donc quasiment
était arrêtée.
– 1994 : Felbamate (Taloxa):quasiment plus utilisé car il a donné des hépatites et des atrésies médullaires.
– 1995 : Gabapentine (Neurontin) GBP : pas très efficace, surtout utilisé dans la douleur
– 1996 : Lamotrigine (Lamictal) LTG : très utilisé, de référence, notamment pour les femmes épileptiques
car on peut l'utiliser pendant la grossesse
– 1997 : Topiramate (Epitomax) TPM : très utilisé
– 2000 : Oxcarbazépine (Trileptal) OXC : très utilisé
– 2000 : Levetiracetam (Keppra) LVT : le plus utilisé dans l'épilepsie partielle de l'adulte
→ Les médicaments qui suivent sont plutôt utilisés en association dans l'épilepsie quand elle devient difficile à
traiter par une seule molécule.
– 2002 : Zonisamide (Zonegran) ZNZ
– 2006 : Prégabalin (Lyrica) PGB
– 2008 : Lacosamide (Vimpat)
– 2009 : Rufinamide (Inovelon)
– 2012 : Retigabine (Trobalt) : pratiquement plus utilisé, Eslicarbazepine (Zébinix)
Autres médicaments :
– Benzodiazépines : toutes ont des propriétés anti-épileptiques, mais certaines sont sur le devant de la scène
→ Diazépam (Valium)
→ Clonazépam(Rivotril) CNZ
→ Clobazam (Urbanyl) CLB
→ Midazolam (Buccolam)
→ Action rapide, utilisés dans l'urgence en cas de suspicion d'état de mal (voies IV, IR, buccales)!

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D. Mode d'action :
Ce sont des anti-excitants, ils s'opposent à l'hyperexcitabilité cellulaire en:
– diminuant l'activation (dépolarisation) des neurones
– augmentant l'inhibition des neurones
→ Un médicament épileptique peut avoir plusieurs modes d'action, ce n'est pas toujours un mode d'action unique.
Sur la synapse d'un neurone, il y a potentiellement beaucoup de cibles intéressées par les médicaments
épileptiques :
– canaux ionique (sodium, potassium)
– neurotransmetteurs (GABAergique ou glutamatergique)
Il existe plusieurs mécanismes d'action :
– blocage des canaux sodium,
– blocage des canaux calcium (canaux T, N)
– activation des canaux potassium
– blocage de la libération des neurotransmetteurs
– inhibition des récepteurs GABAergique
→ Polythérapie rationnelle : En cas de patients pharmacorésistants avec un antiépileptique, on va essayer
d'associer un autre médicament avec un autre mode d'action → synergie. En pratique, cela ne marche pas
forcément mais il faut garder en tête que dans la mesure du possible on essaye de faire des combinaisons
complémentaires sur les modes d'action quand ils sont connus.
I. Blocage canaux sodium voltage dépendant
C'est un des premiers mis en évidence. C'est le mécanisme du carbamazepine, du phénytoïne, le tégrétol,
de l'oxcarbazépine, du lamotrigine, de l'eslicarbazépine.
Ces médicaments se fixent sur la sous-unité alpha pour garder le canal sodium dans sa position inactivée.
Ils augmentent sa durée d'inactivation. C'est un peu le même fonctionnement que le lacosamide (vimpat) qui est
un nouvel anti-épileptique qui va être dans l'avenir très utilisé car il a une pharmacologie favorable, très peu
d'effets secondaires.
Le carbamazépine et le phénytoïne entraînent est un blocage particulier qu'on appelle fréquence et
potentiel dépendant : il est d'autant plus efficace que le neurone décharge à fréquence élevée et que sa membrane
est dépolarisée.
On a émis l'hypothèse que c'était une certaine spécificité de ces médicaments pour un neurone épileptique qui a
tendance à être plus dépolarisé et qui a des fréquences de décharge plus élevées. Si on regarde le pourcentage du
potentiel de diminution du courant sodique, il est plus important à 10Hz qu'à 1 Hz de fréquence neuronale. Ces
médicaments ne s'opposent donc pas aux canaux sodium normaux. Ils ne bloquent la neurotransmission que des
neurones épileptiques (à partir d'une certaine décharge élevée), et non de tous les neurones. A forte dose, ce sera
bien entendu toxique.