p2-ue2-pelluard-biopathologie-moleculaire%2c-cellulaire
publicité
UE2 – Biopathologie moléculaire, cellulaire et tissulaire Date : 12/09/16 Plage horaire: 8h30-10h15 Promo : P2 2016/2017 Ronéoistes: AÏZEL Lyes / LAURET Axel Enseignant : Dr : PELLUARD Fanny La mort neuronale et les maladies neurodégénératives 1. Rappels et généralités 2. Différenciation et prolifération neuronale 3. 4. 5. 1. Naissance des neurones au cours du développement 2. Les cellules souches adultes dans le cerveau 3. Production des neurones à usage thérapeutique La mort neuronale 1. La mort neuronale programmée (« normal ») 2. La mort neuronale pathologique Compensation et réparation dans le système nerveux 1. La compensation et réparation spontanée 2. Les tentatives thérapeutiques de réparation du système nerveux 3. La compensation fonctionnelle 4. Cas particulier : la dégénérescence wallérienne et régénération Les maladies neurodégénératives 1. Définitions, classifications et étiologies des maladies neurodégénératives 2. La maladie de Parkinson 1. Généralités 2. Aspects cliniques 3. 4. 5. 1. 3. Histoire naturelle et physiopathologique 4. Traitement La chorée de Huntington 1. Généralités 2. Aspects cliniques 3. Histoire naturelle et physiopathologique (accumulation intra-neuronale de huntingtine) 4. Traitement La maladie d’Alzheimer 1. Généralités 2. Aspects cliniques 3. Histoire naturelle et physiopathologie 4. Traitement La maladie de Creutzfeldt-Jakob 1. Généralités 2. Aspects cliniques et classification 3. Histoire naturelle et physiopathologie 4. Exemples d’autres maladies neurodégénératives Rappels et généralités Dans l’espèce humaine, à l’âge adulte, il n’existe (quasiment) pas de phénomène de prolifération neuronale (Les neurones sont des cellules post-mitotiques). 1. Toute perte neuronale est donc irréversible et définitive. De nombreuses situations pathologiques très diverses sont dues à des phénomènes de perte neuronale. Parmi celles-ci les maladies neurodégénératives. La diversité de ces pathologies, leur caractère invalidant ou mortel, leurs particularités limitent les possibilités thérapeutiques. Leur fréquence, en font un enjeu important en médecine aujourd’hui. Nous sommes aujourd'hui dans une impasse thérapeutique du fait qu'il n'existe que des traitements symptomatiques. On a des milliards de neurones donc quand ils commencent à dégénérer on peut quand même fonctionner normalement et c'est pour cette raison que généralement, lors du dépistage, il est déjà trop tard. 2. Différenciation et prolifération neuronale 1. Naissance des neurones au cours du développement Ces neurones naissent à partir des cellules neuroépithéliales, lors de la neurulation (fin du premier mois de développement). Ces cellules neuroépithéliales donnent deux populations cellulaires très différentes : 1. Les neurones 2. Les cellules gliales Ces cellules neuroépithéliales pourront aller dans deux voies de différenciation : 1. La gliogénèse 2. La neurogénèse Cette production de neurones contribue à ce qu’on appelle l’histogenèse du système nerveux. 1. La Gliogénèse Ce phénomène de gliogénèse est constant tout au long de la vie (y compris à l’âge adulte avec des cellules gliales qui gardent la capacité de proliférer, de se développer, et donc de remplacer les cellules gliales détruites durant la vie de l’individu). La gliogénèse va nous donner différentes cellules gliales qui sont : 3. Les astrocytes 4. Les épendymocytes 5. Les oligodentrocytes, qui va myéliniser au niveau du SNC 6. Les cellules de Schwann, qui va myéliniser au niveau du SNP La myélinisation se termine à la puberté. 1. La Neurogenèse Elle va aboutir à la construction du tissu nerveux, à la fabrication des neurones en passant par différentes étapes (dont le stade neuroblaste). Il existe pleins de neurones différents avec des fonctions différentes (dopaminergique, gabaergique…) Cette fabrication de neurones passe par des phénomènes de prolifération cellulaire (présence de nombreuses mitoses aux niveaux des précurseurs de neurones, durant la période embryonnaire). On considère que ce phénomène cesse autour de la naissance (on ne peut pas dater précisément cet arrêt de la prolifération, probablement à des étapes, à des stades différents selon la région du cerveau concernée). Donc ces neurones en devenir, prolifèrent, migrent (durant la vie embryonnaire) de l'intérieur du cerveau vers la périphérie pour constituer le système nerveux. Ils se différencient sur un plan neurochimique (acquièrent tel ou tel neurotransmetteurs qui va en être la signature). Certains produiront de la dopamine, d’autres de l’acétylcholine… Puis ces cellules nerveuses établissent des contacts les unes avec les autres. C’est le phénomène de synaptogénèse. C'est une étape capitale car si un neurone n'établit pas de contact, il ne sera pas fonctionnel. Parallèlement à ce phénomène prolifératif, à ces différentiations neurochimique, et à la synaptogénèse, on a des phénomènes de myélinisation. Il s'agit d'un phénomène lent, progressif et sélectif (tous les neurones ne sont pas myélinisé) qui se déroule de façon constante et en particulier dans les années suivant la naissance. Ces phénomènes sont indispensables au bon fonctionnement du système nerveux. En outre, durant cette période de développement on a des phénomènes de mort neuronale, qui sont des phénomènes normaux, programmés. Parmi tous les neurones qui sont produits certains disparaissent. Comme dans tous tissus en construction on a un certain nombre de cellules qui disparaissent de manière naturelle au cours de ce qu’on appelle l’organogenèse (la mise en place des tissus et des organes). Généralement on considère que les neurones qui disparaissent sont ceux qui ne se sont pas intégrés dans les circuits, donc qui n’ont pas établi de contact synaptique avec les autres cellules. 7. Ce premier type de mort neuronale est un phénomène normal au cours du développement. 2. Les cellules souches adultes dans le cerveau Chez l’animal, on a remarqué qu’il existait des phénomènes de différenciation de certaines cellules souches en neurones. Chez les primates, dont l’homme, on considère que ces phénomènes sont restreints à des zones très limitées du cerveau (hippocampe, bulbe olfactif, épithélium olfactif et zone sous-épendymaire) et sont d’importances fonctionnelles limitées. Mais ça a tout de même une importance pour les chercheurs dans le cadre d’une utilisation des cellules souches à une fin thérapeutique. Les cellules souches à l’origine de ces neurones sont présentes en nombre très limité au sein de niches de cellules gliales (les cellules épendymaires) et des neuroblastes. La connaissance des mécanismes de production de ces neurones, leurs modalités de contrôle constituent des enjeux importants pour comprendre et maîtriser la production artificielle de neurones à visée thérapeutique. Il existe certaines zones dans lesquelles les neurones sont capables de se reproduire. On retrouve sur l’image ci-après des cellules souches présentes sous les cellules épendymaires, et chez l’embryon ce sont vraiment des zones de multiplication pour qu’après ces neurones aillent en périphérie. On arrive à les mettre en évidence par des techniques d’immunohistochimie. 3. Production des neurones à usage thérapeutique Pour l'instant, on a du mal à produire des neurones et quand on réussit, on n'arrive pas à les sur-spécialiser (pour leur faire fabriquer de la dopamine pour la maladie de Parkinson par exemple) et quand bien même, on n’arrive pas à leur faire faire des connexions (synapses). On commence simplement à manipuler ces trois paramètres (quels sont les 3 paramètres ?) Pour produire des neurones à usages thérapeutiques, il y a différentes sources : 8. 9. 10. 11. CSE (Blastocystes; tissu nerveux embryonnaires) Cellules de la MO TN adulte, Neurosphères (ex: muqueuse olfactive) Cellules « reprogrammées » 4. La mort neuronale a. La mort neuronale programmée (« normal ») Au cours du développement il existe une mort neuronale physiologique, qui contribue à l’élimination de très nombreux neurones, indispensable à la bonne édification du système nerveux. Cette mort neuronale, très importante quantitativement, survient par apoptose. Cette mort neuronale concerne en particulier les neurones produits en excès qui ne sont pas intégrés dans des circuits et qui n’ont donc pas établi de synapses. On considère que cette mort neuronale survient en raison de l’absence des facteurs neurotrophiques produits par les cellules cibles. Chez l’adulte et au cours du vieillissement normal, on considère aujourd'hui qu’il n’y a pas de perte neuronale dans l’encéphale et en particulier dans le cortex cérébral. Par contre, le vieillissement apparaît associé avec une diminution de l’arborisation dendritiques et des contacts synaptiques. Il n’y a pas de mort neuronale programmée chez l’adulte. b. La mort neuronale pathologique On peut distinguer deux types de situations : les maladies neurodégénératives (mécanisme touchant des ensembles neuronaux avec des processus spécifiques) et la mort neuronale accidentelle (l’organisme va rencontrer une situation qui va conduire à la mort de neurones). i. Les maladies neurodégénératives On définit les maladies neurodégénératives comme un ensemble de maladies dans lesquelles il existe une destruction lente et progressive (les signes cliniques sont tardifs) de populations neuronales spécifiques (par leur localisation et/ou leurs caractéristiques neurochimiques). Lorsque les signes cliniques apparaissent, on est à un stade avancé de la maladie -> on a perdu par exemple 60-70% des neurones. Leurs étiologies (causes) sont très variables et possiblement multifactorielles (de l’anomalie génique aux facteurs d’environnement). Les plus emblématiques sont la maladie de Parkinson, la maladie d’Alzheimer et la chorée de Huntington. ii. La mort neuronale accidentelle AVC, traumatisme, alcoolisation aiguë ou chronique ou intoxications... On s'en rend généralement compte car on perd une fonction (motrice par exemple). Il existe de très nombreux facteurs et circonstances à la source des phénomènes de mort neuronale : 1. Il peut survenir au cours du développement, chez l’adulte, avoir pour causes une pathologie aiguë ou chronique et être de nature et d’évolution variables selon le type et la localisation de la perte neuronale. 2. Les causes peuvent être infectieuses (poliomyélite, prion, rage), traumatismes (lésion de la ME), vasculaires (ischémiques, phénomène d’anoxie, AVC,...), toxiques (glutamate (excitotoxicité), radicaux libres (épilepsie), organophosphorés, venins, mercure, bilirubine … Pour l’excitotoxicité, elle donne l’exemple d’un accident de la route qui va donner un hématome sous dural. Bien que ce ne soit pas le cerveau qui soit directement touché car présence de sang dans l’espace sous dural, il va exister une compression sur les neurones de cette zone -> mort neuronale -> libération de glutamate -> mort d’un neurone à proximité -> relibération de glutamate et mort d’un autre neurone etc etc Même chose pour l’épillepsie avec libération de radicaux libres. 3. Facteurs cellulaires : selon les circonstances, la mort neuronale peut survenir par nécrose et/ou apoptose. Cette destruction peut être brutale et massive (en particulier à la suite d’ischémie) ou s’étaler dans le temps. Les phénomènes lésionnels détruisant le tissu nerveux (traumatisme, accident vasculaire) provoquent aussi la mort neuronale par une libération exagérée de glutamate* (excitotoxicité). La mort neuronale peut s’accompagner de réactions inflammatoires secondaires et conduit à la mise en place d’une « cicatrice » gliale (phénomène de gliose), due en particulier à la prolifération des astrocytes. 5. Compensation et réparation dans le système nerveux a. La compensation et réparation spontanée 4. Pas de prolifération neuronale 5. Compensation fonctionnelle possible (principe de la rééducation : mise en place d'autres connexions ailleurs pour essayer de compenser et récupérer la fonction) 6. Repousse axonale très limitée dans le système nerveux central et non fonctionnelle (environnement non permissif) mais si c’est dans le SNP, le neurone peut faire repousser un axone (environnement favorable) b. Les tentatives thérapeutiques de réparation du système nerveux 7. Aide à la repousse axonale (chirurgie, facteurs neurotrophiques). 8. Comment empêcher (préventivement) les neurones de mourir? (Stratégies de neuro-protection) -> Exemple des hématomes sous duraux : présence de sang provoquant une hypertension intra-crânienne -> les réanimateurs ont des moyens de luttes contre ça pour protéger les neurones sous-jacents, c’est une stratégie de neuro-protection 9. Greffes de neurones, de cellules souches, de cellules transfectées c. La compensation fonctionnelle 1. Augmentation de l’efficacité de la neurotransmission (augmentation de la production et de la libération des neurotransmetteurs). 2. Augmentation du nombre de sites de libération (augmentation du nombre de boutons synaptiques dans les axones restants). 3. Augmentation de la réceptivité dans les neurones cibles (augmentation du nombre et de la sensibilité des récepteurs aux neurotransmetteurs sur les cellules cibles). -> Le neurone ne se multiplie pas mais est capable d’avoir une compensation fonctionnelle. Ces trois phénomènes se conjuguent pour essayer de pallier au manque de neurone mais ils ont une efficacité limitée (si on a une mort neuronal brutal, aiguë et importante, ça ne suffira pas). Ces compensations sont valables seulement si c'est focal ? et le mieux serait pour les atteintes progressives afin de laisser le temps au phénomène de se mettre en place. d. Cas particulier : la dégénérescence wallérienne et régénération Lors d’une lésion de l’axone (sections ou écrasement), l’évolution du neurone varie selon le type et l’intensité de la lésion, et de sa localisation dans le SNP ou SNC. L’extrémité distale de l’axone dégénère (dégénérescence wallérienne) et les débris sont phagocytés par les macrophages. 4. Dans le SNP : Le neurone garde la capacité de repousse l’axonale, recolonisant la gaine de myéline constituée par les cellules de Swann et rétablissant les jonctions avec les cellules musculaires. Ceci n’est possible que si la lésion est distale et nette (section) et qu’il existe une zone de continuité entre le segment proximal et distal de l’axone. Si ce n’est pas le cas (comme dans le cas de la section d’un membre), il se forme une « cicatrice » (différente de la cicatrice gliale décrite plus tôt) due aux cellules de Swann et aux éléments du tissu conjonctif. Si la lésion de l’axone est trop importante ou trop proche du corps cellulaires, on observe une dégénérescence du segment proximal de l’axone associée à une destruction du corps cellulaire. Il y a une possibilité que le neurone se « trompe dans sa repousse » pouvant entraîner des troubles de la sensibilité. 5. Dans le SNC : Il se forme une cicatrice gliale due en particulier aux astrocytes et la repousse axonale est inexistante. 5. Les maladies neurodégénératives (définitions, classifications et étiologies) On définit les maladies neurodégénératives comme un ensemble de maladies pour lesquelles il existe une destruction lente et progressive de populations neuronales spécifiques (par leur localisation et/ou leurs caractéristiques neurochimiques). En fonction des neurones atteints, chaque maladie présentera des caractéristiques et une symptomatologie. Leurs étiologies et leurs mécanismes physiopathologiques sont très variables, complexes, possiblement plurifactorielles (de l'anomalie génique aux facteurs d'environnement toxique, infectieux ou autre) et imparfaitement connus, on ne connaît pas la physiopathologie vraiment précise et on ne connaît pas la cause qui va entraîner cette maladie. Parfois elles peuvent être dues à une mutation génétique mais dans les trois quarts des cas, il n’y a pas d’anomalie génétique et on ne sait pas si c’est parce qu’elle a été exposée aux pesticides ou autre, il y a probablement un énorme contexte environnemental ce qui pour l’instant n’est pas maitrisé. Ce qui explique la difficulté à effectuer des recherches puisqu’on ne connaît pas la cause de la maladie. Elles impliquent aussi probablement des facteurs de vulnérabilité individuelle. Elles surviennent au cours du développement ou à l'âge adulte. Elles ont généralement une évolution lente et progressive en relation directe avec l'importance de la mort neuronale. L’apparition des symptômes apparaît généralement 20 ans après le début de la mort neuronale, ils sont dus à une grande perte neuronale. Les plus emblématiques et les plus fréquentes sont la maladie de Parkinson, la maladie d’Alzheimer et la chorée de Huntington. On dispose à ce jour de peu de ressources thérapeutiques pour ces maladies très invalidantes ou mortelles. Alzheimer et Huntington mènent par exemple à la démence puis au décès. Les mécanismes qui entrainent la mort neuronale dans les maladies neurodégénératives sont complexes, multiples et encore imparfaitement connus; ils peuvent être différents et multiples pour une même maladie (maladie de Parkinson, maladies à prion, sclérose latérale amyotrophique……). Ils impliquent la production de radicaux libres, l’accumulation intra et /ou extracellulaire de protéines anormales (soit dans le neurone soit à l’extérieur du neurone, on se penche sur ces phénomènes pour la recherche de thérapeutique), l’activation du système ubiquitine protéasome et d’autres systèmes de mort cellulaire (caspases), ainsi que la participation de phénomènes inflammatoires (la prise en charge de ces phénomènes peut être une piste pour le traitement de ces maladies). De manière générale, pour une maladie donnée, on dispose d’éléments de compréhension d’une partie de ces mécanismes de mort cellulaire, mais pas l’ensemble de l’histoire naturelle de la maladie. On dispose par ailleurs de différents types de modèles animaux pour certaines de ces maladies. Ils impliquent : La production de radicaux libres L'accumulation intra et/ou extracellulaire de protéines anormales (ou normales) - Protéine β-amyloïde (Alzheimer) (cause inconnue ou génétique) Protéine prion (Creutzfeldt-Jakob) (infectieux et/ou génétique) Huntingtine (Huntington) (génétique, monogénique) Synucléine (Parkinson) (cause inconnue ou génétique) Protéine τ hyper-phosphorylée (Alzheimer) (cause inconnue ou génétique) Des dysfonctionnement intra-neuronaux et phénomènes d’accumulation - Anomalies des transports intra-neuronaux (Ex : Alzheimer, avec anomalies de la protéine τ) Activation anormale des mécanismes d’apoptose (caspases, mitochondries, ...) Production et libération anormale de neurotransmetteurs (glutamate, ...) - Perturbation du système ubiquitine-protéasome (qui fonctionne de manière trop importante ou au contraire de manière anormale) pas de questions sur le fonctionnement du système ubiquitine/protéasome Des dysfonctionnements du tissu nerveux : - Phénomènes inflammatoires (cytokines, cellules immunitaires, microglie) Absence ou insuffisance de facteurs neurotrophiques Gliose Mode d’accumulation de protéines anormales dans les maladies neurodégénératives : Schéma de la maladie d’Alzheimer mais applicable d’une façon générale à toutes les maladies. Au départ on a un monomère normal, il devient anormal (cause inconnue) et à ce moment-là, soit ils s’agglomèrent les uns aux autres et forment un polymère et donc s’accumulent. Le système nerveux central va être incapable de les faire sortir de là et on obtient des dépôts. On se retrouve face à une insolubilité, une résistance à la dégradation et ces dépôts deviennent neurotoxiques et les neurones vont mourir. Ces accumulations se font sur du très long terme. Ce n’est pas la modification de la protéine touchée qui est dangereuse, c’est l’accumulation. Les deux premières bandes montrent le phénomène d’accumulation de fibrilles anormales en agrégats. Ces agrégations de fibrilles sont visibles sur des coupes de cerveau, on peut les mettre en évidence par des anticorps dirigés contre ces protéines insolubles. La dernière bande illustre les problèmes de section du protéasome entraînant la formation de plaques βamyloïde. En histologie, on a les moyens de voir puisqu’on a des anticorps dirigés contre le prion (gauche) et contre la protéine β-amyloïde (droite). On voit les cellules normales du système nerveux central et des amas de protéines accumulées (en marron). Ces prélèvements ne sont pas réalisés de manière courante chez l’Homme, on se base surtout sur la clinique. 5.1. La maladie de Parkinson 5.1.1. Généralités Les neurones producteurs de dopamine de la substance noire innervent massivement les noyaux caudés et le putamen (striatum) et interviennent à ce titre dans le contrôle complexe de la programmation et de l’exécution du mouvement et entraînent donc une répercussion directe sur l’exécution des mouvements. La maladie de Parkinson est due à la dégénérescence lente et progressive des neurones producteurs de dopamine situés dans la substance noire (locus Niger). Elle est responsable de troubles majeurs de la programmation et de la réalisation du mouvement. Elle survient quand environ 90% de ces neurones à dopamine sont détruits. On est malade très longtemps avant mais on est symptomatique que bien plus tard. La substance noire (également appelée locus niger) est appelée ainsi car elle contient des neurones pigmentés (contenant de la mélanine). Un nombre très limité de neurones dans l'organisme contiennent des pigments. C'est le cas de la rétine et de quelques neurones du SNC parmi lesquelles ces neurones à mélanine de la substance noire. Les pigments sont visibles en MO sans coloration. De cause(s) inconnue(s), probablement dans la très grande majorité des cas de cause environnementale. Il existe de très rares formes génétiques (2%). C'est une des maladies neurodégénératives les mieux connues. C’est la seule maladie pour laquelle il existe un traitement substitutif de référence, c’est la L-DOPA (précurseur de la dopamine) permettant aussi au patient de fabriquer de la dopamine et donc de traiter les symptômes. Le traitement ne fonctionne que 4 à 7 ans et on ne sait pas pourquoi il ne fonctionne pas plus longtemps. Voici donc la substance noire, elle est composée de neurones qui se projettent dans le striatum, le noyau caudé et la putamen. On a représenté sur ce même schéma les neurones à GABA car ils sont atteints dans une autre maladie. Parkinson est donc une atteinte de la substance noire qui agit sur la striatum, le noyau caudé et la putamn et correspond à la régulation du mouvement. On part du neurone à dopamine et on arrive au moto-neurone α par la voie nigrostriée qui provoque la contraction musculaire et leurs activités sont contrôles par le système extra-pyramidal. Donc Parkinson a une atteinte extra-pyramidale. La substance noir est réellement noire sans coloration car il y a de la mélanine qui est un pigment noir, si on regarde les neurones en se rapprochant, normalement il y a des grains à l’intérieur, ils ont un aspect pigmenté qu’on peut mettre en évidence en immunohistochimie. Ne pas apprendre l’image qui suit. Sur une coupe de personne saine, on observe une coloration noire tandis que chez quelqu’un atteint de Parkinson, la zone est dépigmentée car les neurones sont décédés et se trouvent à la place des cellules gliales. L’information part de la substance noire, transite par le striatum, le pallidum, le thalamus, le cortex moteur et la moelle épinière pour enfin arriver au muscle. Si on « casse » ce chemin-là, il y a donc une atteinte de la fonction musculaire. 5.1.2. Aspects cliniques La maladie de Parkinson survient généralement après 50 ans. Elle concerne environ 1.5% de la population au-delà de 65 ans, soit 4 millions de personnes dans le monde, dont 100 000 en France. Il y a une triade clinique caractéristique : Bradykinésie (akinésie) (incapacité à faire un mouvement ou mouvement laborieux, ralenti) Rigidité (test de tendre le bras : impression qu'il se détend en roue denté) Tremblements de repos (facile à reconnaître et présent même sans mouvement) Ces trois signes sont d’aggravation progressive Impossibilité de traverser un obstacle (même dessiné sur le sol) On peut noter d’autres signes cliniques apparaissant au cours de l’évolution de la maladie : /Troubles cognitifs/Troubles du sommeil/Dépression/Troubles végétatifs/ 5.1.3. Histoire naturelle et physiopathologique On considère actuellement que dans la maladie de Parkinson, un ou plusieurs facteurs d’environnement détruisent de manière lente et progressive les neurones à dopamine mélanisés de manière "relativement" spécifique, provoquant progressivement une disparition de l’innervation des noyaux caudé et du putamen. Dans la maladie naturelle, ces facteurs restent inconnus. Au cours de la maladie, apparaissent dans le cytoplasme des neurones à dopamine, une inclusion cytoplasmique caractéristique, le corps de Lewy, riche en synucléine et en ubiquitine. Certaines formes génétiques rares de la maladie de Parkinson, récemment identifiées montre des mutations de gènes impliqués dans la production de synucléine et du protéasome. On considère que la mort de ces neurones débute relativement tôt (vers la vingtième année) et que les symptômes surviennent lorsque plus de 90% des neurones à dopamine sont détruits. On considère que différents mécanismes cellulaires interviennent parmi lesquels la production de composés neurotoxiques, dont les radicaux libres. Parkison = corps de Lewy Mécanismes cellulaires : Quelques soit le mécanisme en cause, on considère qu’un facteur déclenchant conduit à la production de mécanismes cytotoxiques dans laquelle la neuromélanine présente dans les neurones de la substance noire serait probablement impliquée. Cette production de facteurs neurotoxiques s’accompagne de la formation des corps de Lewy dans lesquels s’accumule la synucléine ubiquitinylée. Des dysfonctionnements du système ubiquitine-protéasome, l’accumulation de fer, des perturbations du trafic intra-cytoplasmique, la production de radicaux libres interviendraient à un titre ou à un autre pour conduire à la mort des neurones de la substance noire. Parmi les substances facteurs d’environnement, certains pesticides, certains herbicides (paraquat), la roténone, sont suspectées. La maladie de Parkinson et le MPTP : (anecdote, n’est pas à apprendre) Dans les années 1980, en Californie, apparition d’une micro-épidémie de maladie de Parkinson sous forme aiguë chez des sujets jeunes drogués à l’héroïne. Le MPTP (Méthyl-Phényl-TétraPyridine) est un sous-produit obtenu accidentellement au cours de la synthèse chimique de l’héroïne. Injecté dans le sang, le MPTP passe la BHE et est converti en MPP+ par une monoamine oxydase dans les astrocytes. MPP+ est capté par les neurones à dopamine par l'intermédiaire du transporteur de la dopamine. MPP+ produit des radicaux libres et détruit les neurones à dopamine et provoquant ainsi de manière aiguë une maladie de Parkinson. Aspects génétiques : Un pourcentage très limité de maladies de Parkinson concerne des formes familiales avec plusieurs gènes identifiés dont une mutation est responsable de la maladie. On connaît 7 ou 8 gènes différents susceptibles de provoquer la maladie de Parkinson : - α-synucléine Parkine (ubiquitine ligase) Ubiquitin Carboxy-terminal hydrolase L1 (UCH-L1) DJ-1 (PARK-7) (stress oxydatif) Leucine-rich repeat kinase 2 (dardarin) (LRRK2) PTEN induced putative kinase 1 (PINK1) (protéine mitochondriale) Ne pas apprendre les gènes, il faut savoir qu’il existe des causes environnementales et dans un petit nombre de cas des causes génétique. 5.1.4. Traitement On dispose de plusieurs approches thérapeutiques efficaces, même si elles sont imparfaites. Le traitement de référence (substitutif) est depuis plusieurs dizaines d’années, la L-DOPA précurseur de la dopamine, associé éventuellement à des inhibiteurs des monoamines oxydases et des agonistes dopaminergiques. Le traitement est efficace en particulier sur les tremblements et l’akinésie, mais son effet peut s’épuiser avec le temps (5 à 10 ans), voire provoquer des effets indésirables invalidants, les dyskinésies (mouvements anormaux). D’autres thérapeutiques en usages ou testées expérimentalement sont utilisables dans la maladie de Parkinson : la stimulation cérébrale profonde, les approches de thérapie cellulaire,... Technique neurochirurgicale qui consiste à implanter des électrodes à l’intérieur du SNC (de la même façon qu’on installe un pacemaker pour des troubles cardiaques). La stimulation de ces électrodes (à la demande du patient), va inhiber le fonctionnement de certains neurones impliqués dans la boucle conduisant à la contraction musculaire et permet ainsi l'arrêt des tremblements. C’est efficace, bien toléré et utilisé lorsque la L-DOPA n'est plus efficace ou en association avec la L-DOPA. On attend les résultats d’ici un an ou deux avec les premiers traitements de thérapie cellulaire qui devraient sortir d’ici deux ou trois ans. On avait essayé au départ des greffes de cellules souches embryonnaires qui fonctionnaient mais comme la L-DOPA, les patients développaient des dyskinésies. On ne sait toujours pas quel mécanisme déclenche ces effets secondaires. Les différentes stratégies efficaces ou expérimentales dans le traitement du Parkinson, retenir les termes généraux Approches pharmacologiques : Supplémentation (L-DOPA) Agonistes dopaminergiques qui vont stimuler les récepteurs à dopamine Inhibiteurs des monoamines oxydases qui vont potentialiser l’action de la dopamine Approches neurochirurgicales Thalamotomie Stimulation à haute fréquence du noyau sous-thalamique (stimulation cérébrale profonde) Thérapie cellulaire (expérimentale) Greffes de cellules médullo-surrénaliennes Greffes de cellules transfectées productrices de dopamine Greffes de neurones embryonnaires issus de la substance noire Greffes de cellules à dopamine produites in-vitro (cellules souches) Approches neuro-protectrices (expérimentale) Facteurs neurotrophiques, hygiène de vie 5.2. La chorée de Huntington 5.2.1. Généralités La Chorée de Huntington est une maladie monogénique, à transmission autosomique dominante, due à des phénomènes d’expansion de triplets codant pour la glutamine dans le gène de la huntingtine. (Maladie du X fragile : première cause de retard mental et qui repose sur le même type d'anomalie) Constamment mortelle, elle survient chez l’adulte, au-delà d’un certain nombre de triplets codant pour la glutamine (plus de 40) provoquant une dégénérescence progressive des neurones des noyaux caudé et putamen (striatum) producteurs de GABA (acide γ-aminobutyrique). 5.2.2. Aspects cliniques La Chorée de Huntington a un âge de survenue variable (contrairement à Alzheimer et Parkinson), provoquant des mouvements anormaux (choréiques : danse de Saint Guy) ; évoluant en quelques années vers la démence puis la mort. Lorsqu’on coupe des cerveaux malades, on observe que les ventricules sont de plus grande taille, remplis de liquide céphalo-rachidien et une diminution de la taille du noyau caudé, du striatum et du putamen. La chorée de Huntington a un âge de survenue variable, vers la trentaine, provoquant des mouvements anormaux (choréiques; danse de Saint Guy); évolue en quelques années vers une démence puis la mort. Il n'existe pas de diagnostic ante-natal mais on peut faire un diagnostic si un des parents est atteint. Ce diagnostic n'est possible que s'il y a déjà eu un cas dans la famille. 5.2.3. Histoire naturelle et physiopathologique (accumulation intra-neuronale de huntingtine) diapo non traitée, savoir que la protéine impliquée est l’huntingtine La Chorée de Huntington est due à la mort des neurones du striatum qui produisent le GABA. Cette mort est directement dépendante de l’expansion anormale de triplets dans le gène de la huntingtine. La huntingtine est une protéine exprimée dans tous les neurones, mais aussi à l’extérieur du SNC. La fonction de la huntingtine reste mal comprise, mais elle intervient pour contrôler la transcription d’un facteur neuro-trophique, le BDNF, et elle interagit avec de nombreuses autres protéines pour contrôler le transport des vésicules d’endocytoses intra-cytoplasmiques dans les neurones. La huntingtine mutée codée par le gène anormal est une protéine « gain de fonction » qui s’accumule de manière anormale dans le cytoplasme de tous les neurones. On ne sait pas expliquer pourquoi seuls les neurones à GABA du striatum dégénèrent, mais l’hypothèse prévalante est l’existence dans ces neurones d’un cofacteur (neurotransmetteur ou autre), contribuant à une neurotoxicité de la huntingtine, en particulier à travers l’inhibition de la production et/ou de l’action du BDNF. 5.2.4. Traitement Tous expérimentaux à ce jour et inefficaces (essais cliniques de greffes de neurones fœtaux…). C'est une maladie génétique, que l'on peut donc diagnostiquer in utero et donc proposer une interruption de grossesse. 5.3. La maladie d’Alzheimer 5.3.1. Généralités La maladie d'Alzheimer, ou démence sénile est caractérisée par une atrophie corticale progressive due à une mort des neurones du cortex cérébral et d’autres territoires. Débutant généralement par des troubles mnésiques, elle aboutit en quelques années à des troubles cognitifs avec installation d'une démence d'évolution mortelle. Probablement d’origine multifactorielle, avec une composante génétique, elle se caractérise histologiquement par l’apparition de deux lésions, « relativement » spécifiques de la maladie, dans le cortex cérébral (les plaques séniles et les dégénérescences neuro-fibrillaires). On considère à ce jour que la mort neuronale est due à l’accumulation anormale de la protéine β-amyloïde associée à une hyper-phosphorylation des protéines τ des microtubules. Les traitements actuels restent très peu efficaces voire inefficaces sur l’évolution de la maladie. • Macroscopie ou scanner pour mettre en évidence l'atrophie corticale (aspect de noix du cerveau) • Histologie : mise en évidence les plaques séniles et les zones de dégénérescences neuro-fibrillaires • Examen clinique pour mettre en évidence les troubles cognitifs et la démence. 5.3.2. Aspects cliniques Sur un plan clinique, la maladie d’Alzheimer débute par des troubles de la mémoire qui évoluent vers un déficit cognitif de plus en plus important, avec des troubles de la mémoire à long terme évoluant progressivement vers l’état confusionnel profond, un retrait de la vie sociale, une dégradation de l’état général et la démence. La forme classique survient vers 65 ans. Les formes génétiques plus rares ont des âges de survenue plus jeune. 5.3.3. Histoire naturelle et physiopathologie La maladie d’Alzheimer se caractérise par une atrophie du cortex cérébral due à une mort neuronale progressive dans de nombreuses régions, en particulier le cortex pariétal, temporal et frontal. Cette mort neuronale s'accompagne de la présence en abondance de plaques séniles (extracellulaires) et de dégénérescence neurofibrillaires (intra-neuronales). Ces deux lésions peuvent être observées chez le sujet âgé normal mais sont très abondantes au cours de cette maladie. Deux anomalies biochimiques sont caractéristiques de la maladie d'Alzheimer : - L'accumulation de peptide β -amyloïde dans les plaques séniles La présence de protéines τ hyper-phosphorylées dans les neurones en dégénérescence. Ces deux anomalies jouent un rôle important dans l'histoire naturelle de la maladie et la mort neuronale. Les plaques séniles se situent en extracellulaire entre les neurones. On considère que la maladie d’Alzheimer débute bien avant l’apparition des signes cliniques par des événements (de nature environnementale et/ou génétique) qui provoquent des anomalies du métabolisme du précurseur de la protéine β-amyloïde (APP = amyloïde protéine précurseur) présent normalement à la surface des neurones et qui conduisent progressivement à un dépôt neurotoxique de protéines β-amyloïde insolubles, stables, (associés à d’autres composants) au niveau des plaques séniles et une mort neuronale par apoptose. L’APP est au cœur des mécanismes physiopathologies de la maladie. A l'état normal, l'APP est une protéine transmembranaire exprimée à la surface des neurones avec une portion extracellulaire. Les fonctions de l’APP normale restent mal connues mais pourraient concerner la transmission synaptique, les phénomènes d’adhésion cellulaire et l’apoptose. Des phénomènes inflammatoires (production de cytokines), des anomalies de production de facteurs neurotrophiques, pourraient contribuer à l’apparition et au développement des lésions. L’APP et la protéine β-amyloïde (peptide Aβ) diapo non traitée A l’état normal, cette protéine, qui est un précurseur de haut poids moléculaire, est clivée par des mécanismes enzymatiques complexes (dus à des sécrétases) conduisant à plusieurs peptides extracellulaires. Ce sont des anomalies de ce métabolisme qui conduisent à la production et à l’accumulation du peptide β -amyloïde (39 à 42 aa) sous une forme fibrillaire insoluble dans les plaques séniles. Ces anomalies peuvent avoir plusieurs sources: - Une hyper-production de l’APP (sur-expression du gène) Une mutation du gène de l’APP - Une mutation du gène d’une enzyme impliquée dans le clivage de l’APP : o La γ-sécrétase : préséniline o - L’apolipoprotéine E (impliquée de manière indirecte dans le métabolisme de l’APP) Une hypothèse récente met en cause un autre fragment de clivage de l’APP qui se fixerait à un récepteur membranaire de la famille des récepteurs du TNF alpha (famille des facteurs de croissance des tumeurs) et l’activerait, induisant ainsi une apoptose des neurones. En situation normale, un clivage se fait à partir du peptide Aβ. Dans la maladie d’Alzheimer, il y a un souci dans le clivage et on aboutit à une production d’un peptide qui n’est pas clivé et c’est lui qui va s’accumuler pour entraîner les plaques séniles. On ne sait toujours pas pourquoi le clivage ne se passe pas bien ni pourquoi un message passe en empêchant le clivage normalement. Déterminisme génétique Des souris transgéniques sur-exprimant le peptide β-amyloïde développent en effet des plaques séniles et ont des déficits cognitifs. On distingue la forme sporadique, classique, de la maladie d’Alzheimer, d’apparition tardive (après 65 ans), la plus fréquente. Pour cette forme, l’existence du génotype apolipoprotéine E4 constitue un facteur de risque important. (Risque multiplié par 11 chez les sujets homozygotes). Il existe un nombre très limité de formes familiales (5%) de début souvent précoce, dues à des mutations autosomiques dominantes, soit dans le gène de l’APP soit plus généralement dans le gène des présénilines, des composantes de la γ-sécrétase (enzymes impliquées dans le métabolisme de l'APP). Ces formes génétiques apparaissent beaucoup plus précoces. Il faut savoir qu’il existe des formes familiales de la maladie d’Alzheimer mais les pourcentages ne sont pas à retenir ils sont là pour illustrer le cours. 5.3.4. Traitement Au-delà des traitements symptomatiques, il n’existe actuellement aucun traitement vraiment efficace de la maladie d’Alzheimer, en particulier pour éviter ou retarder l’évolution de la maladie. Les stratégies thérapeutiques s’inspirent de la connaissance de la physiopathologie pour tenter d’éviter l’apparition des plaques séniles (stratégies immunitaires dont candidats vaccins contre la protéine βamyloïde pour empêcher son accumulation, ou inhibiteurs des sécrétases), ou pour prévenir ou limiter la mort neuronale (facteurs neurotrophiques, stratégies anti-inflammatoires, ….). L’absence de test diagnostic en amont de l’apparition des signes cliniques constitue un des freins aux essais thérapeutiques. Les personnes qui voient l'apparition de troubles mnésiques moyens vont mettre en place des stratégies afin de pallier à cela de manière inconsciente (post-it…). 5.4. Le prion et la maladie de Creutzfeldt-Jakob 5.4.1. Généralités Les maladies à prions sont des maladies animales et humaines rares dues à la prolifération intracérébrale de protéines ayant (à elles seules) des propriétés infectieuses (les prions : PRoteinaceous Infectious ONly particle, particule protéique infectieuse) et qui ont à la fois une capacité pour s'auto-répliquer et pour modifier la conformation de la forme native. L’accumulation de protéines prions anormales dans l’encéphale provoque une mort neuronale par spongiose responsable de maladies d'évolution constamment mortelle. Leur étiologie reste mal comprise mais peut impliquer une composante génétique. Les maladies à prions sont des maladies à évolution très lente (plusieurs années ou dizaines d’années), conduisant à l’apparition de symptômes de nature variable, mais qui conduisent tous à une démence progressive et à la mort. 5.4.2. Aspects cliniques et classification Les deux maladies les plus connues chez l'animal : Tremblante du mouton : non transmissible à l'homme dans des conditions normales, y compris par consommation de viande de mouton. Encéphalopathie spongiforme bovine : connue plus récemment, classiquement appelée "maladie de la vache folle", normalement non transmissible à l'homme. Les trois maladies les plus connues chez l’homme: seule la maladie de Creutzfeldt/Jakob est à retenir Le Kuru La maladie de Creutzfeldt/Jakob survient dans des causes très diverses : o Sporadique o Nouveau variant (encéphalopathie spongiforme bovine) o Iatrogène (hypophyse) : à la suite d’injection d’hormones de croissance hypophysaires o Génétique par mutation du gène de la protéine prion L’insomnie fatale familiale : Pathologie génétique, transmissible, due à une mutation du gène de la protéine prion (distinct de la forme génétique de la maladie de C/J). Une insomnie progressive s'instaure vers la trentaine, aboutissant rapidement à une démence et à une mort par spongiose du système nerveux. 5.4.3. Histoire naturelle et physiopathologie La protéine prion est une protéine présente dans l’ensemble du règne animal, qui, à l’état normal, est codée par un gène exprimé dans de nombreuses populations cellulaires, dans et à l’extérieur du système nerveux central, dont les neurones. Sa fonction reste mal comprise mais elle interviendrait dans la transmission synaptique et les phénomènes de mémorisation. Dans les maladies à prions, une forme anormale, mutée de la protéine prion, acquiert la capacité de transformer la protéine normale en une protéine anormale qui devient extrêmement stable, et résistante à la dégradation (naturelle et artificielle). Les prions s’accumulent dans le système nerveux en position extracellulaire, entraînant une spongiose et une mort neuronale responsables de la maladie. Aspects histologiques : tout à fait caractéristique de spongiose : trous à l’intérieur du système nerveux Ces coupes sont récupérées en autopsie lorsque des patients arrivent relativement jeunes et déments en clinique, le diagnostic de Creutzfeldt-Jakob peut être posé grâce à l’autopsie puisqu’on met en évidence la spongiose et la protéine prion. Sur l’image de gauche en H-E on observe en violet les neurones et en rose la substance de soutien, on observe un cerveau comme une éponge avec des trous malgré la gliose qui ne suffit pas à les reboucher. Question : Comment meurt-on de démence ? Réponse : Lorsqu’on est complètement dément, on ne peut plus se nourrir, on devient agité, on a des troubles du sommeil, on a tout qui se dérègle. Les malades ne se nourrissent plus et n’éprouvent ni la soif ni la faim et leur état général se dégrade au fur et à mesure. C’est une altération de l’état général. 5.4.4. Exemples d’autres maladies neurodégénératives diapo non traitée On connaît plusieurs dizaines de maladies neurodégénératives : Sclérose latérale amyotrophique (5% formes génétiques) (Mort des motoneurones des cornes antérieures de la moelle; mutations (rares) du gène de la super-oxyde dismutase = cause génétique.) Maladie de Kennedy (Bulbe et moelle; mutation (expansion de triplets) du gène du récepteur de la testostérone) Paralysie supra-nucléaire progressive (Striatum, substance noire et autres territoires; cause inconnue)
