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UE2 – Biopathologie moléculaire, cellulaire et tissulaire
Date : 08/09/15 Plage horaire: 14-16h
Promo : P2 2014/2015 Enseignant : Dr : PELLUARD Fanny
Ronéoistes: BARANOFF Manu / FAIVRE Lorenzo
La mort neuronale et les maladies neurodégénératives
1. Rappels et généralités
2. Différenciation et prolifération neuronale
2.1. Naissance des neurones au cours du développement
2.2. Les cellules souches adultes dans le cerveau
2.3. Production des neurones à usage thérapeutique
3. La mort neuronale
3.1. La mort neuronale programmée (« normal »)
3.2. La mort neuronale pathologique
4. Compensation et réparation dans le système nerveux
4.1. La compensation et réparation spontanée
4.2. Les tentatives thérapeutiques de réparation du système nerveux
4.3. La compensation fonctionnelle
4.4. Cas particulier : la dégénérescence wallérienne et régénération
5. Les maladies neurodégénératives
5.1. Définitions, classifications et étiologies des maladies neurodégénératives
5.2. La maladie de Parkinson
5.2.1. Généralités
5.2.2. Aspects cliniques
5.2.3. Histoire naturelle et physiopathologique
5.2.4. Traitement
5.3. La chorée de Huntington
5.3.1. Généralités
5.3.2. Aspects cliniques
5.3.3. Histoire naturelle et physiopathologique (accumulation intra-neuronale de huntingtine)
5.3.4. Traitement
5.4. La maladie d’Alzheimer
5.4.1. Généralités
5.4.2. Aspects cliniques
5.4.3. Histoire naturelle et physiopathologie
5.4.4. Traitement
5.5. La maladie de Creutzfeldt-Jakob
5.5.1. Généralités
5.5.2. Aspects cliniques et classification
5.5.3. Histoire naturelle et physiopathologie
5.5.4. Exemples d’autres maladies neurodégénératives

1. Rappels et généralités
Dans l’espèce humaine, à l’âge adulte, il n’existe (quasiment) pas de phénomène de prolifération neuronale
(Les neurones sont des cellules post-mitotiques).
 Toute perte neuronale est donc irréversible et définitive.
De nombreuses situations pathologiques très diverses sont dues à des phénomènes de perte neuronale. Parmi
celles-ci les maladies neurodégénératives. La diversité de ces pathologies, leur caractère invalidant ou
mortel, leurs particularités limitent les possibilités thérapeutiques. Leur fréquence, en font un enjeu
important en médecine aujourd’hui.
Nous sommes aujourd'hui dans une impasse thérapeutique du fait qu'il n'existe que des traitements
symptomatiques.
On a des milliards de neurones donc quand ils commencent à dégénérer on peut quand même fonctionner
normalement et c'est pour cette raison que généralement, lors du dépistage, il est déjà trop tard.
2. Différenciation et prolifération neuronale
2.1. Naissance des neurones au cours du développement
Ces neurones naissent à partir des cellules neuroépithéliales, lors de la neurulation (fin du premier mois de
développement). Ces cellules neuroépithéliales donnent deux populations cellulaires très différentes :
Les neurones
Les cellules gliales
Cette production de neurones contribue à ce qu’on appelle l’histogenèse du système nerveux.
2.1.1. La Gliogénèse
Ce phénomène de gliogénèse est constant tout au long de la vie (y compris à l’âge adulte avec des cellules
gliales qui gardent la capacité de proliférer, de se développer, et donc de remplacer les cellules gliales détruites
durant la vie de l’individu).
2.1.2. La Neurogenèse
Elle va aboutir à la construction du tissu nerveux, à la fabrication des neurones en passant par différentes
étapes (dont le stade neuroblaste).
Cette fabrication de neurones passe par des phénomènes de prolifération cellulaire (présence de nombreuses
mitoses aux niveaux des précurseurs de neurones, durant la période embryonnaire). On considère que ce
phénomène cesse autour de la naissance (on ne peut pas dater précisément cet arrêt de la prolifération,
probablement à des étapes, à des stades différents selon la région du cerveau concernée).
Donc ces neurones en devenir, prolifèrent, migrent (durant la vie embryonnaire) de l'intérieur du cerveau
vers la périphérie pour constituer le système nerveux. Ils se différencient sur un plan neurochimique
(acquièrent tel ou tel neurotransmetteurs qui va en être la signature). Certains produiront de la dopamine,
d’autres de l’acétylcholine…
Puis ces cellules nerveuses établissent des contacts les unes avec les autres. C’est le phénomène de
synaptogénèse. C'est une étape capitale car si un neurone n'établit pas de contact, il ne sera pas fonctionnel.
Parallèlement à ce phénomène prolifératif, à ces différentiations neurochimique, et à la synaptogénèse, on a
des phénomènes de myélinisation. Il s'agit d'un phénomène lent, progressif et sélectif (tous les neurones ne
sont pas myélinisé) qui se déroule de façon constante et en particulier dans les années suivant la naissance.
Ces phénomènes sont indispensables au bon fonctionnement du système nerveux.

En outre, durant cette période de développement on a des phénomènes de mort neuronale, qui sont des
phénomènes normaux, programmés. Parmi tous les neurones qui sont produits certains disparaissent. Comme
dans tous tissus en construction on a un certain nombre de cellules qui disparaissent de manière naturelle au
cours de ce qu’on appelle l’organogenèse (la mise en place des tissus et des organes). Généralement on
considère que les neurones qui disparaissent sont ceux qui ne se sont pas intégrés dans les circuits, donc qui
n’ont pas établi de contact synaptique avec les autres cellules.
 Ce premier type de mort neuronale est un phénomène normal au cours du développement.
2.2. Les cellules souches adultes dans le cerveau
Chez les primates, dont l’homme, on considère que ces phénomènes sont restreints à des zones très limitées
du cerveau (hippocampe, bulbe olfactif, épithélium olfactif et zone sous-épendymaire) et sont
d’importances fonctionnelles limitées. Les cellules souches à l’origine de ces neurones sont présentes en
nombre très limité au sein de niches de cellules gliales (les cellules épendymaires) et des neuroblastes.
La connaissance des mécanismes de production de ces neurones, leurs modalités de contrôle constituent des
enjeux importants pour comprendre et maîtriser la production artificielle de neurones à visée thérapeutique.
2.3. Production des neurones à usage thérapeutique
Pour l'instant, on a du mal à produire des neurones et quand on réussit, on n'arrive pas à les sur-spécialiser
(pour leur faire fabriquer de la dopamine pour la maladie de Parkinson par exemple) et quand bien même, on
n’arrive pas à leur faire faire des connexions (synapses). On commence simplement à manipuler ces trois
paramètres (quels sont les 3 paramètres ?)
Pour produire des neurones à usages thérapeutiques, il y a différentes sources :
CSE (Blastocystes; tissu nerveux embryonnaires)
Cellules de la MO
TN adulte, Neurosphères (ex: muqueuse olfactive)
Cellules « reprogrammées »
3. La mort neuronale
3.1. La mort neuronale programmée (« normal »)
Au cours du développement il existe une mort neuronale physiologique, qui contribue à l’élimination de très
nombreux neurones, indispensable à la bonne édification du système nerveux. Cette mort neuronale, très
importante quantitativement, survient par apoptose.
Cette mort neuronale concerne en particulier les neurones produits en excès qui ne sont pas intégrés dans des
circuits et qui n’ont donc pas établi de synapses. On considère que cette mort neuronale survient en raison
de l’absence des facteurs neurotrophiques produits par les cellules cibles.
Chez l’adulte et au cours du vieillissement normal, on considère aujourd'hui qu’il n’y a pas de perte
neuronale dans l’encéphale et en particulier dans le cortex cérébral. Par contre, le vieillissement apparaît
associé avec une diminution de l’arborisation dendritiques et des contacts synaptiques.
3.2. La mort neuronale pathologique
On peut distinguer deux types de situations : les maladies neurodégénératives (mécanisme touchant des
ensembles neuronaux avec des processus spécifiques) et la mort neuronale accidentelle (l’organisme va

rencontrer une situation qui va conduire à la mort de neurones).
3.2.1. Les maladies neurodégénératives
On définit les maladies neurodégénératives comme un ensemble de maladies dans lesquelles il existe une
destruction lente et progressive (les signes cliniques sont tardifs) de populations neuronales spécifiques
(par leur localisation et/ou leurs caractéristiques neurochimiques).
Leurs étiologies (causes) sont très variables et possiblement multifactorielles (de l’anomalie génique aux
facteurs d’environnement). Les plus emblématiques sont la maladie de Parkinson, la maladie d’Alzheimer et
la chorée de Huntington.
3.2.2. La mort neuronale accidentelle
AVC, traumatisme, alcoolisation aiguë ou chronique ou intoxications... On s'en rend généralement compte
car on perd une fonction (motrice par exemple).
Il existe de très nombreux facteurs et circonstances à la source des phénomènes de mort neuronale :
- Il peut survenir au cours du développement, chez l’adulte, avoir pour causes une pathologie aiguë ou
chronique et être de nature et d’évolution variables selon le type et la localisation de la perte neuronale.
- Les causes peuvent être infectieuses (poliomyélite, prion), traumatismes (lésion de la ME),
vasculaires (ischémiques, phénomène d’anoxie, AVC,...), toxiques (glutamate (excitotoxicité),
radicaux libres (épilepsie), organophosphorés, venins, mercure, bilirubine (Augmentation de la
bilirubine dans certaines maladies hépatique et si elle passe la barrière hématoencéphalique elle
engendrera beaucoup de dommage du fait de sa toxicité), ....
- Cellulaires : selon les circonstances, la mort neuronale peut survenir par nécrose et/ou apoptose.
Cette destruction peut être brutale et massive (en particulier à la suite d’ischémie) ou s’étaler dans le temps.
Les phénomènes lésionnels détruisant le tissu nerveux (traumatisme, accident vasculaire) provoquent aussi
la mort neuronale par une libération exagérée de glutamate* (excitotoxicité).
La mort neuronale peut s’accompagner de réactions inflammatoires secondaires et conduit à la mise en place
d’une « cicatrice » gliale (phénomène de gliose), due en particulier à la prolifération des astrocytes.
*DIAP 14 : Le neurone meurt → libération de glutamate toxique pour les autres neurones → mort d'autres
neurones → libération de glutamate → etc...
 C'est donc un phénomène progressif, on a une petite lésion initiale qui devient de plus en plus grosse.
4. Compensation et réparation dans le système nerveux
4.1. La compensation et réparation spontanée
Pas de prolifération neuronale (sauf dans certains endroits)
Pas de compensation fonctionnellement (principe de la rééducation : mise en place d'autres
connexions ailleurs pour essayer de compenser et récupérer la fonction)
Repousse axonale très limitée dans le système nerveux central et non fonctionnelle (environnement
non permissif) (Principe des greffes).

4.2. Les tentatives thérapeutiques de réparation du système nerveux
Aide à la repousse axonale (chirurgie, facteurs neurotrophiques).
Comment empêcher (préventivement) les neurones de mourir? (Stratégies de neuro-protection)
Greffes de neurones, de cellules souches, de cellules transfectées
4.3. La compensation fonctionnelle
Augmentation de l’efficacité de la neurotransmission (augmentation de la production et de la
libération des neurotransmetteurs).
Augmentation du nombre de sites de libération (augmentation du nombre de boutons synaptiques
dans les axones restants).
Augmentation de la réceptivité dans les neurones cibles (augmentation du nombre et de la
sensibilité des récepteurs aux neurotransmetteurs sur les cellules cibles).
Ces trois phénomènes se conjuguent pour essayer de pallier au manque de neurone mais ils ont une efficacité
limitée (si on a une mort neuronal brutal, aiguë et importante, ça ne suffira pas). Ces compensations sont
valables seulement si c'est focal ? et le mieux serait pour les atteintes progressives afin de laisser le temps au
phénomène de se mettre en place.
4.4. Cas particulier : la dégénérescence wallérienne et régénération
Lors d’une lésion de l’axone (sections ou écrasement), l’évolution du neurone varie selon le type et l’intensité
de la lésion, et de sa localisation dans le SNP ou SNC.
L’extrémité distale de l’axone dégénère (dégénérescence wallérienne) et les débris sont phagocytés par les
macrophages.
Dans le SNP :
Le neurone garde la capacité de repousse l’axonale, recolonisant la gaine de myéline constituée par les
cellules de Swann et rétablissant les jonctions avec les cellules musculaires. Ceci n’est possible que si la lésion
est distale et nette (section) et qu’il existe une zone de continuité entre le segment proximal et distal de l’axone.
Si ce n’est pas le cas (comme dans le cas de la section d’un membre), il se forme une « cicatrice » (différente
de la cicatrice gliale décrite plus tôt) due aux cellules de Swann et aux éléments du tissu conjonctif.
Si la lésion de l’axone est trop importante ou trop proche du corps cellulaires, on observe une dégénérescence
du segment proximal de l’axone associée à une destruction du corps cellulaire.
Il y a une possibilité que le neurone se « trompe dans sa repousse » pouvant entraîner des troubles de la
sensibilité.
Dans le SNC :
Il se forme une cicatrice gliale due en particulier aux astrocytes et la repousse axonale est inexistante.