UE9-Guérin-Dubourg-Immunosuppresseurs (word)
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UE 9 – Immunopathologie et Immunointervention Guérin-Dubourg Date : 03.05.2016 Promo : P2 2015-2016 Ronéistes : TSANG Ronan LEBEAU Grégorie Horaire : 14h-16h Enseignant : A. Guérin-Dubourg Pharmacologie des traitements immunosuppresseurs I. Mécanisme du rejet de greffe 1. Rejet de greffe 2. Activation lymphocytaire II. Traitement immunosuppresseur en greffe d’organes 1. Anticorps anti-lymphocytaires 2. Anticorps anti-IL-2 3. Glucocorticoïdes 4. Inhibiteurs de la calcineurine 5. Inhibiteurs de mTor 6. Antimétabolites Scoop du jour : Il dit qu’il n’a pas posé de question en Hémato pour les exams. I. Mécanisme du rejet de greffe 1. Rejet de greffe Au niveau du rejet de greffe, on parlera surtout d’allo-greffe : en effet, si l’on est sur de l’auto-greffe, il n’y aura pas forcément une notion de rejet puisque l’on greffe un organe du donneur, c’est donc la même entité, nous ne sommes pas sur du “non-soi”. Le système immunitaire a pour objectif de vous défendre contre le “non-soi”, donc de détecter tout ce qui ne vous appartient pas. Les mécanismes pour détecter ces molécules vont passer par différents types d’immunité : - l’immunité innée, - l’immunité spécifique : requérant des cellules présentatrices d’antigènes pour activer les lymphocytes, qui sont des monocytes ou des macrophages pour la plupart. Dans une allo-greffe, le patient reçoit un greffon qui ne lui appartient pas, ainsi ce greffon présente forcément une multitude de cellules ayant des antigènes qui ne lui appartiennent pas non plus, ce qui implique des mécanismes de défense. Il n’y aura jamais de tolérance de ce greffon, d’où la prise d’immunosuppresseurs à vie, car celui-ci sera constamment reconnu comme étranger. Les monocytes et macrophages du patient vont donc aller présenter ces antigènes aux lymphocytes. Mais les monocytes et macrophages du donneur auront également la possibilité de présenter des antigènes aux lymphocytes T du patient. On a donc une double incompatibilité : - présentation d’antigènes du greffon, qui ne sont pas au patient, par les CPA du patient, - possibilité de présentation d’antigènes, par des molécules du CMH, qui ne sont pas non plus les siennes. → D’où une interaction avec les lymphocytes très puissante ! A retenir : Présentation d’antigènes du greffon par les cellules présentatrices d’antigènes du patient ET du greffon → activation des lymphocytes +++. Question/Réponse : Le plus dangereux est d’avoir vos propres antigènes présentés par des molécules du CMH qui ne sont pas les vôtres. Dès que l’on fait une greffe, on a une réaction immunitaire très violente. Puis, une réaction immunitaire spécifique viendra s’installer au fur et à mesure. Ces deux immunités sont péjoratives pour le patient. A retenir : Le rejet va se faire par des mécanismes liés à l’immunité spécifique, avec les lymphocytes T cytotoxiques principalement. Il y a plusieurs phases dans la réponse immunitaire contre le greffon (qu’on ne détaillera pas). Ce qu’on cherche à prévenir c’est bien évidemment toute forme de rejet, qu’il soit aigu ou chronique. Mise en place d’un organe HLA différent : ● Réaction de rejet aigu : présentation des antigènes du greffon par les macrophages de ce dernier et par les macrophages du patient au système immunitaire (lymphocyte T) du receveur, ● Activation des lymphocytes T via des synapses immunitaires (liaisons CPA-Ly T), ● Production d’IL-2 (cytokine à la base du mécanisme de prolifération cellulaire spécifique de l’Ag), ● Génération de lymphocytes T cytotoxiques (« destructeurs ») spécifiques. Le but est donc de bloquer la réponse immunitaire à divers stades pour prévenir ces réactions de rejet. 2. Activation lymphocytaire Il existe plusieurs signaux dans l’activation des lymphocytes : - Interaction CMH-peptide avec le TCR : c’est la présentation de l’Ag, l’interaction entre les CPA (macrophage) et les lymphocytes T responsables de la prolifération cellulaire et de l’activation de la réponse immunitaire spécifique. Le CMH-peptide, c’est les molécules d’histocompatibilité présentes à la surface des macrophages qui vont présenter du peptide de l’Ag (ici, HLA de l’organe greffé) au TCR (récepteur des lymphocytes T). - Signal de co-stimulation (via des CD28…). En fonction de l’imprégnation cytokinique, ces signaux permettent d’orienter la réponse. Selon les signaux de co-stimulation la réponse spécifique sera humorale (TH2), cytotoxique (TH1). - Activation de la voie de mTOR : signal d’activation cellulaire du récepteur à l’IL-2. C’est un signal de prolifération cellulaire, de la réponse à l’IL-2 (activité autocrine, paracrine). - Signal de mitose et de prolifération clonale : le but étant de recruter et de multiplier les lymphocytes T spécifiques dirigés contre le greffon. Si vous agissez sur la division des cellules, vous agissez sur l’immunité. On a donc : interaction du CMH-peptide avec le TCR, des signaux de co-stimulation qui vont activer le lymphocyte T. Celui-ci sélectionne d’autres lymphocytes à qui il apporte cette spécificité antigénique, et il va produire de l’IL-2 afin de déclencher la prolifération cellulaire. Il déclenche ainsi une réponse immunitaire spécifique très importante dirigée contre le greffon. N.B : Le premier et le deuxième type de signal entrainent la production d’IL-2. Les diapositives qui suivent servent à schématiser les réactions mises en jeu, mais ne sont pas importantes. 1ère étape : Interaction CMH-peptide / TCR Il montre l’interaction entre les CMH peptides et le récepteur T. En général, une activation du récepteur T avec ses co-signaux entraîne une activation de la phospholipase C, qui va amener par production de glycérol, d’acide triphosphate, etc, à une augmentation du calcium intracellulaire. On est sur de la transduction de signal. Autres schémas présentant ce premier signal : ils montrent les seconds messagers qui nous intéressent directement. Quand on a interaction CMH-TCR, il y a une augmentation importante de la concentration intracellulaire de Ca2+ via un canal calcique. Elle a vocation à activer une molécule intracellulaire, la calcineurine (cible très important des immunosuppresseurs), souvent liée à une autre molécule : la calmoduline. La calcineurine pour être active doit être liée à la calmoduline, toujours présente au niveau cellulaire. Ainsi, le complexe calcineurine-calmoduline associé à une augmentation de calcium intracellulaire va entraîner l’activation d’un facteur de transcription : le NFAT par déphosphorylation. A retenir : Transduction du signal d’activation du TCR via l’augmentation de Ca2+ intracellulaire, Activation du complexe calcineurine/calmoduline/Ca2+, qui permet l’activation du facteur de transcription NFAT via une déphosphorylation, - Translocation de NFAT dans le noyau et activation de zones de régulation de l’IL-2. - Le NFAT va activer le gène de l’interleukine 2. 2ème étape : signal de co-activation Aujourd’hui, il n’y a pas d’immunosuppresseurs à proprement parler qui ont comme cible pharmacologique le CD28 ou ses effecteurs, à savoir les facteurs de transcription Fos et Jun. Ces signaux interagissent également avec le NFAT sur les zones d’activation du gène de l’IL-2. On ne s’étendra pas sur ces voies qui sont essentiellement des voies de recherche sur le développement de nouveaux médicaments immunosuppresseurs et immunomodulateurs. 3ème réaction : activation de la voie mTOR (récepteur interleukine 2) La voie mTOR est une voie de signalisation cellulaire du récepteur à l’IL-2. Celui-ci présente une capacité d’auto-activation avec une activité tyrosine-kinase intrinsèque via les protéines JAK et est capable de produire une cascade de phosphorylation avec production d’IP3 et activation de mTOR (cible pharmacologique). Sans mTOR il n’y a pas de signal de prolifération cellulaire. Quand mTOR est activé (phosphorylé) il va déclencher un signal de mitoses. Il va surtout agir sur les cellules en phase G0 (stationnaire). Beaucoup de cellules ont des récepteurs à l’IL-2, dont les lymphocytes. Le signal fort de cet IL-2 est : la prolifération, d’un clone principalement. A retenir : élément essentiel pour la multiplication cellulaire (la cellule passe en phase S puis M...). 4ème réaction : signal de mitose et réplication cellulaire Ces quatre signaux vont être des cibles de thérapeutiques immunosuppressives. Toutes les enzymes qui vont bloquer la production d’acides nucléiques (= les anti-métabolites) vont empêcher la réplication de l’ADN et donc empêcher la prolifération cellulaire. Traitements immunosuppresseurs en greffe d’organe Objectif : prévenir le rejet de greffe donc prévenir une réponse immunitaire inadaptée spécifique dirigée contre le greffon. La plupart des traitements immunosuppresseurs ont des fenêtres thérapeutiques étroites, de fortes variabilités interindividuelles et nécessitent donc tous un STP (Suivi Thérapeutique Pharmacologique). Une attention particulière est portée aux Inhibiteurs de la Calcineurine et aux inhibiteurs de mTOR qui sont les immunosuppresseurs (IS) les plus couramment prescrits dans la prévention du rejet de greffe. II. Traitement immunosuppresseur en greffe d’organes 1. Anticorps anti-lymphocytaires Ils sont dirigés contre les récepteurs T principalement, anti-CD3 également. Avec les Ac anti-IL-2, ils font partie des IS les plus puissants, voire dangereux, car ils provoquent une immunosuppression massive. Ils sont utilisés en prévention du rejet aigu immédiatement après la greffe, ou en traitement du rejet aigu. Ce sont des sérums anti-lymphocytaires produits chez le lapin (Thymoglobuline®) et le cheval (Lymphoglobuline®) ● Ce sont des xénoprotéines (protéines du non soi, à savoir des anticorps de lapins et de chevaux qui ne sont pas forcément humanisés), ● Elles induisent donc parfois, au lieu d’un simple syndrome grippal, une maladie sérique vers le 10ème jour (fièvre, rash cutané, arthralgies) qui est délétère sur le long terme. Ce traitement détruit totalement et de façon transitoire les lymphocytes T : - On sensibilise les animaux aux lymphocytes T humains, - On prélève le sérum de ces animaux, - On obtient donc du sérum contenant des Ac anti-lymphocytaires (≠ monoclonaux) polyclonaux dirigés contre des lymphocytes humains. Il s’administre par voie IV, sur cathéter central ou fistule AV (injection au préalable de corticoïdes et de Polaramine®). Il est limité à quelques jours (3-15 jours) en raison de lymphopénies profondes : on n’a plus de lymphocytes activés ni activables. Il reste encore la réponse immunitaire non spécifique, avec les macrophages et polynucléaire mais elle ne sera pas longtemps suffisante. ● Usage hospitalier exclusif. ● EI : Infection ++, Choc anaphylactique, allergie, syndrome fébrile après administration (choc cytokinique). Question d’élève : est ce qu’on détruit aussi les lymphocytes T mémoires ? Réponse du professeur : Le sérum lymphocytaire agira sur les cellules circulantes et donc pas sur les cellules T mémoires. OKT3® : Muromonab (anti-CD3) : peu utilisé - Ac produits chez la souris, dirigés contre le récepteur des lymphocytes T : Ag CD3. Ils inhibent l’activité des lymphocytes T (inactivation et internalisation du récepteur T : ce sont donc des Ac neutralisants antiCD3). Ils sont humanisés ce qui évite les problèmes rencontrés avec les médicaments décrits plus haut. On a le même potentiel d’action, même si on ne détruit pas les lymphocytes, on coupe le mécanisme d’activation lymphocytaire. - S’administre pendant 10 jours en IV lente sur veine périphérique, - Traitement du rejet aigu (curatif) → usage restreint, - Usage hospitalier exclusif, - Risque : syndrome de libération cytokinique transitoire choc lors de la première administration (fièvre, hypotension, œdème pulmonaire), allergie, infection. - Prévention du syndrome de libération cytokinique transitoire : corticoïdes (Solumédrol®), AINS (Indocid®). 2. Anticorps anti-IL-2 (moins puissant que les sérums anti-Ly) Ils empêchent l’interaction entre l’IL-2 et son récepteur. On agit au niveau de la production d’IL-2 par les lymphocytes activés donc au niveau du déclenchement de la multiplication cellulaire induite par l’IL-2. A leur surface, les LT ont des TCR mais aussi des récepteurs à l’IL-2 : ils s’auto-activent. Le principe : le lymphocyte est activé et produit de l’IL-2 mais celle-ci ne va rien faire, ne déclenchera aucun signal de multiplication, grâce à des Ac anti-récepteurs de l’IL-2 : ➢ ➢ ➢ Blocage de la croissance des Ly T par inactivation de l’action de l’IL-2, Admission IV sur VVP : usage hospitalier exclusif, Effet prolongé : liaison irréversible au récepteur de l’IL-2. Pour avoir à nouveau un effet de l’IL-2, il faudra reproduire des récepteurs (cf. COX/aspirine). ➢ Basiliximab : Simulect® (J0 et J4) → 40 jours, ➢ Daclizumab : Zénapax® (J0, J15, J30, J45, J60) → 90 jours, ➢ Prévention du rejet allogreffe en association avec d’autres IS : ils sont un peu moins puissants, on les donne donc un peu plus facilement au moment de la greffe en association avec des inhibiteurs de la calcineurine et des inhibiteurs de mTOR, et des corticoïdes (pour le schéma thérapeutique après greffe, on met tout d’abord du sérum anti lymphocytaire, puis dans la foulée des anticorps anti-IL2 en IV, puis quand le patient sera plus stable, on donnera des immunosuppresseurs per os). ➢ EI : augmentation du risque infectieux, augmentation du risque de tumeurs/lymphomes, hypersensibilité (choc anaphylactique). Peut être donné en introduction du traitement pour la prévention, associé à des glucocorticoïdes en attendant que les thérapeutiques immunosupressives commencent à agir. Il est donné en particulier quand on présage une réaction de rejet aigu importante. 3. Glucocorticoïdes (“j’en parle pas”) A retenir Il faut systématiquement associer un traitement par immunosupresseurs avec des glucocorticoïdes. On ne peut pas utiliser de glucocorticoïdes sans immunosuppresseurs. Ce sont des anti-inflammatoires (inhibiteurs de NF-κB) qui, à forte dose et ne sont pas à proprement parler de traitements immunosuppresseurs. Ils bloquent la réponse inflammatoire, donc indirectement le système immunitaire : lié surtout à l’immunité innée. Il bloquent la synthèse de facteurs de l’inflammation (cytokines pro inflammatoires comme le TNF, l’interféron) mais n’interviennent pas dans la voie de l’IL2. ➢ Blocage des monocytes/ macrophages, ➢ Blocage des Ly T à très fortes doses, ➢ Prévention du rejet aigu (< 1 mg/kg/j) : puissant, ➢ Traitement du rejet aigu (10 mg/kg/j) : très puissant (en comparaison, une angine se traite avec des ATB et 5 mg/j de corticoïdes), beaucoup d’EI. ➢ On les utilise sur du très très court terme. Effets secondaires : ● Faciès cushingoïde, ● Ostéopénie, ostéoporose médicamenteuse : corticoïdes au long cours, ne concerne pas des pathologies comme la greffe rénale, mais plutôt des maladies de système (polyarthrite rhumatoïde…) ; on inhibe le phénomène de régénérescence osseuse, - DPX (ostéodensitométrie) annuelle, - Traitement substitutif (calcium, vit D, Didronel®). ● Augmentation du cholestérol et des triglycérides, ● Intolérance aux glucides, ● HTA (rétention hydrosodée), ● Fragilité cutanée. → Ils ne posent pas de problèmes ponctuellement, mais plutôt au long cours. 4. Inhibiteurs de la calcineurine Il y a 2 grandes familles d’inhibiteurs de la Calcineurine : - Ciclosporine A : Neoral® - Tacrolimus : Prograf® Mécanisme d’action : les deux molécules (Ciclosporine et Tacrolimus) sont obligées de se lier à une molécule intra-cytoplasmique pour agir sur le NFAT. Le mécanisme d’action principal est l’inhibition de la Calcineurine avec 2 voies de liaison différentes : - La Ciclosporine A se lie spécifiquement à la cyclophiline D avant de se lier à la Calcineurine pour l’inhiber (s'il n'y a pas de cyclophiline, la cyclosporine est incapable d'agir sur la calcineurine mais il y en a tout le temps, il n'y a jamais eu de cas décrit où un patient était insuffisant en cyclophiline). - Le Tacrolimus (ancien nom = FK506, encore utilisé par quelques prescripteurs) peut inhiber directement la Calcineurine en se liant à une molécule qu’on appelle la FK-BP12 (« FK Binding Protein 12 »). Ils ont tous les deux des effecteurs intracelullaires différents mais ont un même but : inhiber la calcineurine du coup inhiber le NFAT et du coup empêcher la synthèse d’IL2. - Inhibition de la réponse immunitaire spécifique à médiation T-dépendante. - Inhibition d’activation des LyT4 par inhibition de libération d’IL-2 (principalement), IL-3 et INF. Ces deux molécules peuvent être utilisées sous IV ou per os (principalement). Indications : - Prévention du rejet de greffe d’organes (molécules associées ++ : corticoïdes + 2 molécules immunosuppresseurs : un antimétabolite, un inhibiteur de mTor et/ou un inhibiteur de la calcineurine), - Traitement du rejet d’allogreffe en aigu. => Retenir que les immunosuppresseurs sont surtout utilisés dans la prévention, on empêche l’immunité d’agir trop ! Pharmacocinétique : - Le gros problème c’est : la très forte variabilité intra et inter-individuelle => STP. - Absorption orale partielle. - A donner à distance des repas (ciclosporine et tacrolimus sont des molécules lipophiles donc elles interagissent énormément avec le bol alimentaire). - Forte liaison aux protéines plasmatiques : source de variabilités inter-individuelles (fraction libre malléable). Métabolisme : très important - CYP3A4 : Ciclosporine, - CYP3A4 et CYP3A5 : Tacrolimus (polymorphisme génétique important du CYP3A5 dans la population schématiquement : 30% fort expresseur, 30% très faible expresseur et 30% qui sont expresseur normaux/standard. On aura donc des patients qui ne répondent pas du tout au traitement, d’autres très fortement et d'autres qui répondent normalement. Et ça on ne peut pas le savoir si on n'a pas fait de pharmacogénétique avant de donner le traitement, on ne le sait qu'avec du suivi thérapeutique pharmacologique. Du coup, aujourd'hui les premiers jours d'initiation d'un traitement immunosuppresseur se font à l’hôpital, sous surveillance médicale. Aux États-Unis avant d'initier un traitement au Tacrolimus la FDA dit qu'il faut faire un génotypage du CYTP3A5. Cela permet de savoir à l'avance la dose à donner aux patients.). - Elimination dans les fèces principalement sous forme métabolisée. (!) Ciclosporine et Tacrolimus, ayant le même mécanisme d’action, ne doivent pas être donnés ensemble ! Tout comme pour les inhibiteurs de mTOR, Sirolimus et Everolimus ne doivent pas être donnés ensemble. Si un relais est envisagé (par rapport aux effets secondaires), il faut attendre 24h entre 2 prises. Sinon, il n'y a aucun intérêt pharmacologique à les associer, c'est uniquement dans une phase transitoire. L’association Ciclosporine-Sirolimus = contre-indication absolue : si besoin, espacer les prises de 4 heures, en raison des EI. Remarque : STP obligatoire ! Effets secondaires des anticalcineurines : très important (à connaître !) Ciclosporine et Tacrolimus vont essentiellement avoir une néphrotoxicité aiguë et chronique : la fonction rénale des patients est à surveiller de près car un patient greffé rénal sous Ciclosporine peut avoir une déficience qui va apparaître progressivement. Une fibrose du tissu rénal peut se former. Il faut donc éviter les surdosages et surveiller la fonction rénale (début de protéinurie, filtration glomérulaire inappropriée) Ils entraînent aussi : tremblements, dyslipidémies, HTA, des syndromes infectieux, une augmentation du risque de tumeur et des maux de tête, fortes interactions médicamenteuses (dues à l’interaction avec la PGP et le métabolisme par CYP). Autre effet secondaire sur lequel le prof insiste pour le Tacrolimus : il est diabétogène car il y a une toxicité sur les cellules bêta du pancréas. Le Tacrolimus entraine un diabète post-transplantation ou NODAT (NewOnset Diabetes After Renal Transplantation) dans 20% des cas, qui peut être réversible à l’arrêt du traitement. C’est problématique car l’une des complications du diabète est l’altération des vaisseaux et surtout de la micro-circulation : les atteintes rénales sont importantes. De plus, les maladies augmentent le risque cardio-vasculaire ont également tendance à augmenter le risque de rejet de greffe. On risque de développer une néphropathie diabétique sur la greffe. La fonction rénale et le diabète sont donc très surveillés. Contre-indications Elles vont être autour de l’élimination hépatique. L’élimination hépatique des médicaments inhibiteurs de la calcineurine se fait par le cytochrome P450 3A4 : attention aux interactions médicamenteuses : rifampicine, macrolides ((!) car anti-infectieux donné très souvent), antiviraux, IC, pamplemousse, millepertuis (activateurs et inhibiteurs enzymatiques). Associations déconseillées La Ciclosporine et un peu moins le Tacrolimus, sont néphrotoxiques, il faut donc éviter de les associer avec des médicaments néphrotoxiques (pour éviter les effets additifs de toxicité) : aminosides, amphotéricine B, AINS (Ibuprofène, Aspirine), inhibiteurs COX 2. Ciclosporine : - Amiodarone - Nifedipine - Colchicine - Methotrexate - Orilstat, Octréotide, Lantréotide Tacrolimus : - Efavirenz - Nevirapine NB : Aminosides = néphrotoxique (réversible) et ototoxique (irréversible) (médicament hypertoxique donné exclusivement à l’hôpital et sous surveillance pharmacologique). 5. Inhibiteurs de mTOR Schéma pas à connaître Il faut retenir que mTOR agit dans la transduction du signal du récepteur de l'IL-2 et sans mTOR il n'y a pas de transduction du signal et donc il ne pourra pas y avoir induction de la multiplication cellulaire. Il y a 2 molécules inhibitrices de mTOR : - Sirolimus - Everolimus Mécanisme s d’action : - Ils se lient à FKBP12 (comme le Tacrolimus ), ce qui provoque une inhibition de mTOR (protéine kinase), une enzyme du cycle cellulaire et vont bloquer les cellules au stade G1-S. - Ils vont inhiber l’activation et la prolifération des lymphocytes T IL-2 dépendante, mais on n’agit pas au même niveau car avec la calcineurine on agit en amont de l’IL-2 et là on agit en aval, c’est-à-dire qu’on empêche l’IL-2 d’agir. Indications : - Prévention du rejet de greffe de rein chez le patient adulte au risque immunologique faible (+ greffe cardiaque pour Everolimus, car il aurait des propriétés dans le remodelage des parois cardiaques et la perfusion cardiaque (SMR plus intéressant) et surtout donné en pédiatrie (alors que l'indication au départ est surtout pour l'adulte)). - En association avec corticoïdes et inhibiteurs de calcineurine (mais une association est contre-indiquée, Ciclosporine-Sirolimus). => Pas de prise concomitante Sirolimus-Ciclosporine ! Ronéo 2013/2014 : On n’associe pas Tacrolimus avec Everolimus ou Sirolimus, car il se lie avec la FKBP12. Mais cette année il dit qu'on peut associer Tacrolimus avec Everolimus ou Sirolimus... Pharmacocinétique : - Très forte variabilité inter (pharmacogénétique surtout) et intra-individuelle (peut varier en fonction de l'imprégnation médicamenteuse, apports alimentaires...) - Absorption par voie orale (meilleure que pour ciclosporine/tacrolimus) - Bol alimentaire diminue l’absorption (prise à distance) - Métabolisme : CYP 3A4 – PGP - Elimination : fèces (98% Sirolimus et 80% Everolimus). Les marges thérapeutiques sont très étroites donc nécessite un STP, que ce soit pour les inhibiteurs de la calcineurine et les inhibiteurs de mTOR. La marge thérapeutique du Tacrolimus est de 5 à 15 ng/ml. Concentrations résiduelles : pas à connaître - Sirolimus : 4 à 12 ng/ml - Everolimus : supérieure ou égale à 3 ng/ml Interactions médicamenteuses : il faut faire attention aux inducteurs et inhibiteurs enzymatiques (CYP3A4). Effets indésirables : - Infections, - Augmentation risque néoplasique/lymphomes, - Thrombocytopénie, anémie, troubles coagulation, SHU, - Hypercholestérolémie, hyperlipémie, - Douleurs abdominales, diarrhées, vomissements, - Pneumonie, - Myalgies, œdème, douleurs. Sirolimus : augmentation transaminases (toxicité hépatique possible), hypokaliémie, tachycardie. Everolimus : hypertension artérielle (alors qu’il est indiqué dans le rejet de greffe cardiaque). Aujourd’hui, à La Réunion, on n’a quasiment que des patients sous Ciclosporine ou Tacrolimus, car on n’était pas capable de doser Sirolimus ou Everolimus. Avec le temps, on devrait avoir plus de patients sous Everolimus. 6. Anti-métabolites Ils sont inhibiteurs du 4e signal, leur objectif est d’inhiber la synthèse d’ADN et d’ARN des lymphocytes, donc d’empêcher la mitose. 2 molécules principales : - Azathioprine (Imurel) - Acide Mycophénolique (Cellcept) plus courante en association thérapeutique. But = inhiber la synthèse d'ADN et d'ARN dans les lymphocytes en empêchant le renouvellement et la production d'acides nucléiques. C’est surtout l’Acide Mycophénolique qui est utilisé en pratique courante. A. Azathioprine (Imurel) (il dit de ne pas trop s’en préoccuper à la fin de son spitch) C’est une prodrogue, rapidement transformée en 6-mercaptopurine. Mécanisme d’action complexe : - Inhibition de la synthèse de novo des purines, blocage de la synthèse d’ADN et le passage en phase S - Les métabolites actifs sont surtout : l’acide thioinosinique et les dérivés de la 6-thioguanine (6tgn) : le 6tgn peut faire partie des métabolites qu’on va suivre quand on va vouloir faire un dosage pour savoir si le patient répond ou non à l’Azathioprine - Cytotoxiques, ils entraînent des cassures chromosomiques et des anomalies des acides nucléiques - Métabolites non toxiques issus du métabolisme de la 6-mercaptopurine en 8 OH-6-mercaptopurine (XO) et 6-Méthylmercaptopurine (TPMT) Ce qu’il faut comprendre, c’est qu’on va avoir une molécule active qui s’appelle la 6-mercaptopurine qui empêche la production des bases puriques. Elle est ensuite prise en charge par la TPMT (Thiopurine Méthyltransferase) pour donner des métabolites non toxiques. Ou être transformée en métabolite actif par d’autres enzymes du métabolisme, notamment en 6tgn qui est toxique. Les voies de détoxification du 6tgn peuvent varier énormément d’un individu à un autre. => Donc variabilités pharmacogénétiques majeures dans les voies de détoxification de l’Azathioprine ! Pharmacocinétique : - Absorption orale >90% - Liaison protéines plasmatiques faible - T1/2 des métabolites actifs = 5h - Elimination sous forme de métabolites (urines + selles) Indications : Prévention du rejet de greffe en association avec corticoïdes et un autre immunosuppresseur (inhibiteur de la Calcineurine ou inhibiteur de mTOR) (utilisation marginale en greffe). Suivi thérapeutique : Il n’y en a pas vraiment, il n’y a pas de dosage pharmacologique de l’Azathioprine, par contre on va être amené à faire une étude du polymorphisme de la TPMT, qui est l’enzyme de détoxification de l’Azathioprine. On va le faire de 2 façons : d’une façon génétique et d’une façon phénotypique, pour étudier si le patient est fort métaboliseur ou pas. S’il y a trop de 6tgn (faible métaboliseur), il y a un risque de toxicité hématologique, dans ce cas là soit on réduit la posologie, soit on arrête le traitement. - Il faut faire une étude du polymorphisme de la TPMT (10% activité élevée et 0,3% non détectée) - Risque d’agranulocytose si l'activité de TPMT est nulle - Adaptation posologique pour les métaboliseurs rapides - Polymorphisme de la Xanthine Oxydase, qui est l'enzyme cible de l'effet pharmacologique - Adaptation posologique dans insuffisance rénale et hépatique S’il est fort métaboliseur, il faut augmenter la posologie, car le médicament aura peu d’effets. Il y a donc beaucoup de risques, d'ordre pharmacogénétique, à utiliser l'Azathioprine. Associations déconseillées : - Allopurinol - Vaccins vivants atténués Effets indésirables : myélosuppression, infections, hépatotoxicité, pancréatite. B. Mycophénolate Mofétil et Acide mycophénolique 2 molécules : - Le Mycophénolate Mofétil est une prodrogue rapidement hydrolysée dans le tube digestif en acide mycophénolique (MPA). - MPA : produit de fermentation de penicillium brevicompactum (micro-organisme). - L’acide mycophénolique est inhibiteur de la synthèse des nucléotides guanidiques par inhibition de l’ionosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH). L’action est beaucoup plus ciblée sur les lymphocytes B et T donc ce sont des molécules beaucoup plus utilisées que l’Azathioprine qui elle n’est pas du tout orientée sur les lymphocytes (pas sélectif des lymphocytes mais on a remarqué une activité immunosuppressive et pas particulièrement d'activité anticancéreuse). Ce qui provoque une inhibition de la prolifération du lymphocyte B et T. Acide mycophénolique = inhibiteur de l’IMPDH, qui inhibe la production des nucléotides guanidiques. Pharmacocinétique : - Forte variabilité inter et intra-individuelle (STP de façon systématique), - Absorption rapide et complète, - Forte liaison aux protéines plasmatiques, - Métabolisme hépatique glucuronoconjugaison MPAG (inactif) (permet utilisation avec ciclosporine, tacrolimus…), - Elimination du métabolite dans les urines (80%), - Cycle entérohépatique : possible observation d’un deuxième pic 6 à 12 heures après administration (MPAG → MPA). Indications : Prévention du rejet de greffe d’organe toujours en association avec des corticoïdes et un inhibiteur de calcineurine ou mTOR. Suivi thérapeutique (STP) : Variabilité inter-individuelle forte : le meilleur reflet de la pharmacocinétique est obtenu par réalisation de calculs d’AUC (aire sous la courbe). L’objectif est de chercher la zone d’efficacité thérapeutique. Estimation possible de l’AUC en 3 points par modélisation bayésienne. Associations à prendre en compte : - Tacrolimus : AUC du MMF (Mycophénolate Mofétil) augmente de 20% (en comparaison avec la Ciclosporine), - Sirolimus : AUC augmentée, - Ciclosporine : MMF ne modifie pas la cinétique de Ciclosporine ; toutefois la cinétique de MMF est diminuée en présence de Ciclosporine, - Cholestyramine : diminution du cycle entérohépatique (baisse AUC MMF), - Cas décrits de malabsorption digestive du MMF en association anti-acides (IPP), => Avec la Ciclosporine, il faut augmenter la posologie de l’acide mycophénolique. Avec le Tacrolimus, Sirolimus, il faut diminuer la posologie. Effets indésirables : principalement à tropisme digestif - Infections - Augmentation du risque de cancer/lymphomes - Diarrhée, nausées, douleurs abdominales - Pneumonie - Hyperglycémie - Hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie - Anorexie - Myasthénie - Vertiges, céphalées - Augmentation des transaminases hépatiques 2013/2014 : Au final, on va donner de façon systématique des corticoïdes et de l’acide mycophénolique, après on fait le choix entre un inhibiteur de mTOR et un inhibiteur de calcineurine. Sachant qu’on ne donne jamais 2 inhibiteurs de mTOR en même temps ou 2 inhibiteurs de calcineurine en même temps. On ne va pas donner Ciclosporine-Tacrolimus en même temps ou Sirolimus-Everolimus en même temps. Traitements Immunosuppresseurs en médecine interne : (NON TRAITÉ) Signal 1 et médecine interne Les traitements immunosuppresseurs sont principalement utilisés dans la prévention ou le traitement du rejet de greffe, mais ils peuvent également être utilisés en médecine interne, pour des maladies liées à un désordre du système immunitaire. Le système immunitaire du patient s'emballe de façon anormale contre le patient (comme le lupus). L'objectif est donc un effet suppresseur de l'immunité cellulaire, purement suspensif. On va donner de la Ciclosporine ou du Tacrolimus. 2ème signal : co-stimulation et médecine interne On a développé des médicaments qui vont agir sur le 2ème signal, que sont la co-stimulation et l'activation du récepteur T. L'objectif est de bloquer l'activation des LyT et moduler la réponse humorale LyT dépendante. Ce sont des molécules anti CTLA 4 lg et anti-CD40 ligand, ce sont des molécules pour lesquelles il 'y a pas encore d'AMM. 3ème signal : inhibition de mTOR Aucune indication en médecine interne. 4ème signal : antimétabolites On utilise MMF, Azathioprine et également le méthotrexate. Le méthotrexate a de nombreuses indications: Psoriasis, Polyarthrite Rhumatoïde, Myosites, Traitement d’entretien des vascularites. Les corticoïdes seront toujours associés, comme dans le traitement de prévention de rejet de greffe. Il y a également l'ENDOXAN, qui l'un des plus puissants immunosuppresseurs chimique, qui est cytotoxique et qui a une activité sur l'immunité à médiation cellulaire. Conclusion : Les immunosuppresseurs sont indiqués en greffe d’organe : - Prévention du rejet, - Traitement du rejet, - Associations +++ (systématiquement il va y avoir un anti-métabolite, un inhibiteur de mTOR ou de la Calcineurine et des glucocorticoïdes), - Variabilités inter et intra-individuelles forte, - Index thérapeutique étroit, - STP + Pharmacogénétique, On donne tout le temps des glucocorticoïdes, que ce soit en début de greffe, dans la prévention du rejet, ou dans le traitement du rejet ! Nouvelles indications dans traitements des pathologies auto-immunes ! (Ce sont souvent des ATU, donc hors AMM) Scoop du jour : Il dit qu’il n’a pas posé de question en Hémato pour les exams.
