UE9-Guérin-Dubourg-Immunosuppresseurs (word)

UE 9 – Immunopathologie et Immunointervention
Guérin-Dubourg
Date : 03.05.2016 Horaire : 14h-16h
Promo : P2 2015-2016 Enseignant : A. Guérin-Dubourg
Ronéistes : TSANG Ronan
LEBEAU Grégorie
Pharmacologie des traitements immunosuppresseurs
I. Mécanisme du rejet de greffe
1. Rejet de greffe
2. Activation lymphocytaire
II. Traitement immunosuppresseur en greffe d’organes
1. Anticorps anti-lymphocytaires
2. Anticorps anti-IL-2
3. Glucocorticoïdes
4. Inhibiteurs de la calcineurine
5. Inhibiteurs de mTor
6. Antimétabolites
Scoop du jour : Il dit qu’il n’a pas posé de question en Hémato pour les exams.

I. Mécanisme du rejet de greffe
1. Rejet de greffe
Au niveau du rejet de greffe, on parlera surtout d’allo-greffe : en effet, si l’on est sur de l’auto-greffe, il n’y
aura pas forcément une notion de rejet puisque l’on greffe un organe du donneur, c’est donc la même entité,
nous ne sommes pas sur du “non-soi”.
Le système immunitaire a pour objectif de vous défendre contre le “non-soi”, donc de détecter tout ce qui ne
vous appartient pas. Les mécanismes pour détecter ces molécules vont passer par différents types
d’immunité :
- l’immunité innée,
- l’immunité spécifique : requérant des cellules présentatrices d’antigènes pour activer les lymphocytes, qui
sont des monocytes ou des macrophages pour la plupart.
Dans une allo-greffe, le patient reçoit un greffon qui ne lui appartient pas, ainsi ce greffon présente
forcément une multitude de cellules ayant des antigènes qui ne lui appartiennent pas non plus, ce qui
implique des mécanismes de défense. Il n’y aura jamais de tolérance de ce greffon, d’où la prise
d’immunosuppresseurs à vie, car celui-ci sera constamment reconnu comme étranger.
Les monocytes et macrophages du patient vont donc aller présenter ces antigènes aux lymphocytes. Mais les
monocytes et macrophages du donneur auront également la possibilité de présenter des antigènes aux
lymphocytes T du patient.
On a donc une double incompatibilité :
- présentation d’antigènes du greffon, qui ne sont pas au patient, par les CPA du patient,
- possibilité de présentation d’antigènes, par des molécules du CMH, qui ne sont pas non plus les siennes.
→ D’où une interaction avec les lymphocytes très puissante !
A retenir : Présentation d’antigènes du greffon par les cellules présentatrices d’antigènes du patient ET
du greffon → activation des lymphocytes +++.
Question/Réponse : Le plus dangereux est d’avoir vos propres antigènes présentés par des molécules du
CMH qui ne sont pas les vôtres. Dès que l’on fait une greffe, on a une réaction immunitaire très violente.
Puis, une réaction immunitaire spécifique viendra s’installer au fur et à mesure. Ces deux immunités sont
péjoratives pour le patient.
A retenir : Le rejet va se faire par des mécanismes liés à l’immunité spécifique, avec les lymphocytes T
cytotoxiques principalement.
Il y a plusieurs phases dans la réponse immunitaire contre le greffon (qu’on ne détaillera pas). Ce qu’on
cherche à prévenir c’est bien évidemment toute forme de rejet, qu’il soit aigu ou chronique.
Mise en place d’un organe HLA différent :
● Réaction de rejet aigu : présentation des antigènes du greffon par les macrophages de ce dernier et
par les macrophages du patient au système immunitaire (lymphocyte T) du receveur,
● Activation des lymphocytes T via des synapses immunitaires (liaisons CPA-Ly T),
● Production d’IL-2 (cytokine à la base du mécanisme de prolifération cellulaire spécifique de l’Ag),
● Génération de lymphocytes T cytotoxiques (« destructeurs ») spécifiques.
Le but est donc de bloquer la réponse immunitaire à divers stades pour prévenir ces réactions de rejet.
2. Activation lymphocytaire
Il existe plusieurs signaux dans l’activation des lymphocytes :

- Interaction CMH-peptide avec le TCR : c’est la présentation de l’Ag, l’interaction entre les CPA
(macrophage) et les lymphocytes T responsables de la prolifération cellulaire et de l’activation de la
réponse immunitaire spécifique. Le CMH-peptide, c’est les molécules d’histocompatibilité présentes à
la surface des macrophages qui vont présenter du peptide de l’Ag (ici, HLA de l’organe greffé) au TCR
(récepteur des lymphocytes T).
- Signal de co-stimulation (via des CD28…). En fonction de l’imprégnation cytokinique, ces signaux
permettent d’orienter la réponse. Selon les signaux de co-stimulation la réponse spécifique sera
humorale (TH2), cytotoxique (TH1).
- Activation de la voie de mTOR : signal d’activation cellulaire du récepteur à l’IL-2. C’est un signal
de prolifération cellulaire, de la réponse à l’IL-2 (activité autocrine, paracrine).
- Signal de mitose et de prolifération clonale : le but étant de recruter et de multiplier les lymphocytes
T spécifiques dirigés contre le greffon. Si vous agissez sur la division des cellules, vous agissez sur
l’immunité.
On a donc : interaction du CMH-peptide avec le TCR, des signaux de co-stimulation qui vont activer le
lymphocyte T. Celui-ci sélectionne d’autres lymphocytes à qui il apporte cette spécificité antigénique, et il
va produire de l’IL-2 afin de déclencher la prolifération cellulaire. Il déclenche ainsi une réponse
immunitaire spécifique très importante dirigée contre le greffon.
N.B : Le premier et le deuxième type de signal entrainent la production d’IL-2.
Les diapositives qui suivent servent à schématiser les réactions mises en jeu, mais ne sont pas importantes.
1ère étape : Interaction CMH-peptide / TCR
Il montre l’interaction entre les CMH peptides et le récepteur T.
En général, une activation du récepteur T avec ses co-signaux entraîne une activation de la phospholipase
C, qui va amener par production de glycérol, d’acide triphosphate, etc, à une augmentation du calcium
intracellulaire. On est sur de la transduction de signal.

Autres schémas présentant ce premier signal : ils montrent les seconds messagers qui nous intéressent
directement.
Quand on a interaction CMH-TCR, il y a une augmentation importante de la concentration intracellulaire de
Ca2+ via un canal calcique. Elle a vocation à activer une molécule intracellulaire, la calcineurine (cible très
important des immunosuppresseurs), souvent liée à une autre molécule : la calmoduline.
La calcineurine pour être active doit être liée à la calmoduline, toujours présente au niveau cellulaire. Ainsi,
le complexe calcineurine-calmoduline associé à une augmentation de calcium intracellulaire va entraîner
l’activation d’un facteur de transcription : le NFAT par déphosphorylation.
A retenir :
- Transduction du signal d’activation du TCR via l’augmentation de Ca2+ intracellulaire,
- Activation du complexe calcineurine/calmoduline/Ca2+, qui permet l’activation du facteur de
transcription NFAT via une déphosphorylation,
- Translocation de NFAT dans le noyau et activation de zones de régulation de l’IL-2.
Le NFAT va activer le gène de l’interleukine 2.
2ème étape : signal de co-activation

Aujourd’hui, il n’y a pas d’immunosuppresseurs à proprement parler qui ont comme cible pharmacologique
le CD28 ou ses effecteurs, à savoir les facteurs de transcription Fos et Jun.
Ces signaux interagissent également avec le NFAT sur les zones d’activation du gène de l’IL-2. On ne
s’étendra pas sur ces voies qui sont essentiellement des voies de recherche sur le développement de
nouveaux médicaments immunosuppresseurs et immunomodulateurs.
3ème réaction : activation de la voie mTOR (récepteur interleukine 2)
La voie mTOR est une voie de signalisation cellulaire du récepteur à l’IL-2. Celui-ci présente une capacité
d’auto-activation avec une activité tyrosine-kinase intrinsèque via les protéines JAK et est capable de
produire une cascade de phosphorylation avec production d’IP3 et activation de mTOR (cible
pharmacologique). Sans mTOR il n’y a pas de signal de prolifération cellulaire.
Quand mTOR est activé (phosphorylé) il va déclencher un signal de mitoses. Il va surtout agir sur les
cellules en phase G0 (stationnaire). Beaucoup de cellules ont des récepteurs à l’IL-2, dont les lymphocytes.
Le signal fort de cet IL-2 est : la prolifération, d’un clone principalement.
A retenir : élément essentiel pour la multiplication cellulaire (la cellule passe en phase S puis M...).
4ème réaction : signal de mitose et réplication cellulaire