Mécanismes d`action des Médicaments Immunosuppresseurs

Mécanismes d’action des Médicaments Immunosuppresseurs
I-
Introduction
Traitement de l’insuffisance rénale terminale (environ 70 000 patients) :
Transplantation rénale
Dialyse péritonéale
Hémodialyse
Le même traitement immunosuppresseur est utilisé pour les autres transplantations (cardiaques, hépatiques…).
2 types de transplantations d’organes :
o Celles réalisées à partir de donneur vivant (10% de l’activité de transplantation pour le rein)
o Celles réalisées à partir de donneur décédé ou en état de mort encéphalique (90%)
Epidémiologie de l’IRC en France
Prévalence
Incidence
Hémodialyse
36500
8500
Dialyse péritonéale
3500
600
Transplantation
33000
2950
IRC eDFG< 60ml/min
> 1 000 000 ?
??
En France environ 33 000 personnes vivent aujourd’hui avec un greffon rénal fonctionnel. Environ 3000
transplantations par an.
Le greffon rénal est implanté en fosse iliaque droite ou gauche. On laisse en place les reins propres du patient
(pas de nephrectomie), on implante le greffon sur les vaisseaux iliaques et on implante l’uretère directement sur
la vessie.
Transplantation Allogénique (entre 2 individus différents) :
En dehors de la transplantation syngéniques (entre jumeaux génétiquement identique), la transplantation
d’organe est toujours suivie d’un rejet d’allogreffe en l’absence de traitement immunosuppresseur.
Tolérance en transplantation d’organe :
Définition : Ensemble des mécanismes actifs qui permettent d’inhiber spécifiquement et de façon prolongée une
réponse immune agressive et le rejet de l’organe greffé.
(Donc tous les mécanismes qui vont faire que l’organe greffé n’est pas rejeté en l’absence de traitements
immunosuppresseurs. Avec un ttt immunosuppresseur on va bloquer les réponses immunes agressives qui
tendent à détruire et rejeter l’organe.)
Intérêt en transplantation :
Survie indéfinie du greffon en l’absence de traitement immunosuppresseur prolongé.
Absence de lésions de rejet chronique.
II-
Mécanismes du rejet d’allogreffe: 4 étapes et 4 signaux
Rejet de greffe, 4 étapes :
1. Reconnaissance des allo-antigènes (de l’organe greffé) par le Récepteur T (des LT du receveur)
2. Activation et prolifération des lymphocytes T allo-réactifs
3. Migration et infiltration du greffon par les effecteurs (cellules qui vont combattre l’étranger)
4. Lésions de l’organe et perte de fonction.
1
A- Les Cellules présentatrices d’Antigène (APC)
L’allo-antigène est reconnu et présenté au LT (du receveur du greffon) par une CPA.
Cette présentation se fait grâce au système HLA, mais aussi avec la coopération d’autres molécules, notamment
la coopération B7 – CD28 (molécules de co-stimulation). De nombreux médicaments peuvent bloquer cette
reconnaissance.
Une fois le Lymphocyte T sensibilisé, il va s’activer grâce aux 4 signaux. Cette activation entraine la production
d’IL-2 qui va permettre l’expansion clonale du Ly T activé.
Le Ly T coopère avec d’autres cellules :
Recrutement de macrophages qui vont infiltrer l’organe.
Lymphocytes B produisant des anticorps
Lymphocytes T effecteurs impliqués dans la cytotoxicité envers l’organe étranger
Lymphocytes T Helper gardant en mémoire la reconnaissance allogénique
2 types de CPA :
Cellules dendritiques présentes dans le greffon apporté.
Lymphocytes T naïfs (n’ont pas été en contact avec un alloantigène) présents dans les organes
lymphoïdes secondaires.
2 types de présentations :
Les Ly T du receveur reconnaissent les Ag présentés par la CPA du greffon dans l’organe
Les cellules dendritiques du donneur migrent vers les organes lymphoïdes secondaires et déclenchent la
réponse immune
Les 2 présentations entrainent l’activation du Ly T qui va déclencher la réponse immune du rejet.
B- Les 4 signaux
L’activation et la prolifération des LT nécessitent 4 différents signaux pour induire le rejet cellulaire :
1. Le signal 1 : Reconnaissance de l’allo-antigène par le Récepteur T
2. Le signal 2 ou co-stimulation (avec CD28) : nécessaire à la synthèse de cytokines (dont l’IL-2)
3. Le signal 3 : Interaction de l’IL-2 avec son récepteur pour induire la progression du cycle
cellulaire (prolifération Ly T)
4. Le signal 4 : synthèse nucléotidique pour induire l’expansion clonale des Ly T
On parle ici du rejet cellulaire.
(Il existe 2 types de rejets
Rejet cellulaire : avec en jeu l’activation du Lymphocyte T
Rejet humorale : conduit à la production d’Ac dirigés contre le système HLA du donneur et aboutissant à
la destruction de l’organe (Lymphocyte B))
2
La reconnaissance de l’Ag présenté par la CPA sur le lymphocyte T faisant intervenir le récepteur T avec le
système HLA, le signal de co-stimulation CD28 etc permet d’activer la Calcineurin entrainant le passage d’un
facteur de transmission NFAT dans le noyau et l’activation de gènes codant pour les cytokines et en particulier
pour l'IL-2.
L’IL-2 va se fixer sur son récepteur CD25 et permettre l’activation du cycle cellulaire et la prolifération de la
cellule grâce à la synthèse de nucléotides.
On va essayer avec différents médicaments d'agir à différents niveaux pour bloquer la réponse immunitaire et
l'apparition du rejet d'allogreffe. Ces mécanismes sont ubiquitaires, impliqués non pas uniquement dans le rejet
d’un organe étranger mais également dans la reconnaissance d'Ag étrangers venant d’agents infectieux.
Complications :
Si on bloque tous ces mécanismes, on empêche le SI de réagir correctement à une agression infectieuse.
Ces médicaments favorisent donc tous types d’infections.
En permanence le SI détruit les cellules dont les mutations sur l’ADN ne sont pas réparées. En bloquant le
SI, on multiplie par 2,5 le risque de développer un cancer. (x200 pour le cancer de la peau).
1.
Présentation de l’Ag et co-stimulation = signaux 1 et 2
La calcineurine : un des effecteurs majeurs de la production d’IL-2 (cytokine centrale dans l’activation
immunitaire du rejet).
L’allo Antigène est présenté à la cellule avec le Système
HLA grâce au récepteur T.
Cette présentation va activer le récepteur T
Ce qui active le Phospholipase C (PLC) permettant la
synthèse d’Inositol-triphosphate (IP3)
Elle agit sur le réticulum endoplasmique libérant ainsi le
calcium dans la cellule
L’entrée du calcium active une phosphatase : la
calcineurine.
C’est une enzyme qui retire un phosphate de son substrat,
et un de ses substrats est NFTA-1 (Nuclear Factor of Activated T
CELL)
NFAT- 1 ainsi déphosphorylé va pouvoir rentrer dans le
noyau et se fixer sur des séquences régulatrices (avec d’autres
facteurs de transcriptions) et permettre la transcription de gènes
codant la synthèse de cytokines (notamment l’IL-2)
3
D’un autre coté, d’autres voies vont agir sur la Re-phosphorylation de NFAT-1 donc de son extrusion du noyau.
La kinase GSK-3 rephosphoryle NFAT qui ressort et arrête la production d’interleukines
Le Lithium bloque GSK-3 et donc stimule la production d’IL-2.
Aujourd’hui on ne connait que 2 inhibiteurs de la calcineurine qui sont des médicaments majeurs en
transplantation :
la cyclosporine A
le Tacrolimus
Avant la cyclosporine, la survie des greffons était de 30% des greffons. Avec l’apparition de la cyclosporine on
est passé à plus de 70% de survie (dans les années 80).
2.
Le signal 3 : signal de progression du cycle cellulaire
Rôle de l’IL-2:
Le signal 3 est lié à la fixation paracrine ou autocrine de l’IL-2 sur le récepteur CD25 de haute affinité
formé de 3 chaînes α, β et γ.
Ce signal fait intervenir un complexe appelé mTOR (mamalian Target Of Rapamycine) qui permet la
synthèse de protéines de progression du cycle cellulaire, le passage de G1 à la phase de synthèse d’ADN.
Rôle de l’IL-15 :
Des cytokines autres que l’IL-2 peuvent induire le troisième signal de progression du cycle cellulaire, en
particulier l’IL-15.
En conséquence la réaction de rejet cellulaire peut survenir en l’absence de biosynthèse d’IL-2
(Le système immunitaire étant redondant, plusieurs voies permettent le même résultat.
Aujourd’hui on a des médicaments qui ciblent l’IL-2, mTOR et d’autres en développement ciblant l’IL-15.)
3.
-
Le signal 4 : signal de mitose et de prolifération clonale
Tous les Ly T produits sont programmés pour reconnaitre le même allo-Ag.
Nécessite la synthèse d’acides nucléiques à partir de bases puriques ou pyrimidiques (certains médicaments
peuvent la bloquer).
4
4.
III-
Résumé
Niveaux d’action des immunosuppresseurs
5
IV-
Choix du traitement immunosuppresseurs
A- Le traitement d’induction (98% patients)
Prévention du rejet « suraigu » dans les premiers jours post Tx :
Induction Anti R-IL2 (Simulect = basiliximab) + Solumédrol
Induction par Thymoglobulines + Solumédrol
Pour éviter le rejet « suraigu » dans les premiers jours post Tx on utilise un traitement d’induction, comprenant
une corticothérapie à forte dose (500mg Solumédrol quelques heures avant la greffe) associée à :
-
un anticorps monoclonal Anti R-IL2 (Basiliximab Simulect) chez les patients à faible risque, utilisé en 2
injections : avant la greffe et 4 jours après, excellente tolérance. Il bloque l’activation du Ly T, mais ne
diminue par leur nombre (contrairement aux thymoglobulines)
-
Pour les patients à risques élevés de rejet, on utilise les Thymoglobulines, perfusion tous les jours pendant
5 jours (anticorps polyclonal déplétant dirigé contre les Ly T et les détruisant), cette déplétion dure
plusieurs mois et détruit tous les LT. Il est plus efficace mais a plus d’effets secondaires.
On les utilise :
 chez des patients à risques élevés de rejet (plusieurs greffes)
 chez des patients ayant développé des Ac anti HLA (transfusions).
 lors de grossesses. Les femmes qui ont des enfants s’immunisent contre les Ag du conjoint. Donc si
les Ag du conjoint sont communs avec ceux du greffon, production d’Ac spécifiques du greffon et
risques de rejets plus importants.
Mécanismes d’action
Pan-déplétants (déplétants T et B)
Déplétants T
Déplétant B
Inhibition migration lymphocytaire
Molécules
Alemtuzumab (Campath-1H) → pas d’AMM en
France pour la transplantation, utilisé dans SEP
Thymoglobulines : Ac polyclonaux antilymphocytaire OKT3 (lapin ou cheval)
Rituximab (peu utilisé en transplantation)
FTY 720 (non commercialisé)
Complications du sérum anti lymphocytaire (Thymoglobulines):
Réaction anaphylactique
Fièvre, frissons
Maladie sérique
Anémie, leuco-neutropénie, thrombopénie
Allergie cutanée
Thrombophlébite superficielle
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B- Inhibiteurs de l’activation lymphocytaire
Mécanismes d’action
Inhibiteurs de
l’activation
lymphocytaire
Inhibiteurs
du signal 1
Anti calcineurine
Autre
Inhibiteurs du signal 2 =
costimulation
Inhibiteurs du signal 1 et
du signal 2
1.
-
Molécules
Ciclosporine A (utilisés +++)
Tacrolimus (utilisés +++)
OKT3 et autres anticorps anti CD3 (non utilisés car
mal tolérés)
Belatacept (AMM mais coût +++ donc peu utilisé)
AEB 071
Inhibition de la calcineurine : Anti calcineurine
Cyclosporine A : Néoral ® ou Sandimmun
 Capsules à 10, 25, 50 et 100mg
 2 prises / j (à 12 heures d’intervalle, prise précise)
 Dosage sanguin régulier +++ 100 à 300 ng / 100 ml pour le taux résiduel
 Intérêt du C2 (doser 2h après la prise) pour évaluer l’AUC
(C’est un médicament très dur à solubiliser, initialement c’était une solution très huileuse (Sandimmum) aujourd’hui sous
forme de capsules (néoral). Les IS sont des médicaments à marges thérapeutiques très étroites.
Il est impératif de réaliser des dosages sanguins pour évaluer les taux plasmatiques efficaces et non toxiques. D’autant plus
que les cytochromes de métabolisation du médicament dans le foie sont communs à beaucoup d’autres, donc risques
d’interférence.)
-
Tacrolimus (FK 506) : Prograf ® (plus efficace, plus puissant mais plus d’effets secondaires)
 Cp à 1 ou 5 mg
 2 prises / j
 Dosage +++ 5 à 15 ng / 100 ml pour le taux résiduel uniquement
2- Inhibiteurs de la calcineurine : Effets secondaires
-
-
-
-
Nephrotoxicité ++ :
 Aigue sur le domaine vasculaire (médicaments vasoconstrictieurs, qui laissent entrer moins de
sang dans le glomérule d’où une ischémie glomérulaire) et fonctionnelle, réversible
 Chronique sur le tubule avec une fibrose et atteinte artériolaire, non réversible
Neurologiques :
 Tremblements, convulsions, encéphalopathies
Vasculaires :
 Microangiopathie thrombotique
 HTA
Métaboliques :
 Hyperlipidémie
 Diabète (15% des patients qui reçoivent du tacrolimus développent un diabète, donc faire
attention aux facteurs de risques avant de le prescrire, prescrire ciclosporine si ATCD)
Hyperplasie gingivales (ciclosporine), Hypertrichose (ciclosporine)
Alopécie (tacrolimus), Ostéodystrophie osseuse
Toxicité hépatique
Favorisent les tumeurs → Augmentation du risque de K
3- Ciclosporine interactions médicamenteuses
2 types :
Intéractions de type pharmacologique : augmentation ou potentialisation des effets indésirables ou
toxiques de l’un ou des 2 produits interagissant
Intéractions de type pharmacocinétique : surtout liées à la métabolisation hépatique de la
ciclosporine par le cytochrome P450 type 3A
Inhibition du cytochrome P450 3A : augmentation de la ciclosporinémie
Induction du cytochrome P 450 3A : diminution de la ciclosporinémie
7
C- Inhibiteurs de la prolifération lymphocytaire
Inhibiteurs de la
prolifération
lymphocytaire
Inhibiteurs du signal 3 (G1
→ S)
Inhibiteurs
de la
synthèse
des acides
nucléiques
Anti-CD25 = simulect = traitement d’induction++
Inhibiteurs de mTOR (Sirolimus et Everolimus)
Inhibiteurs de JAK3 (marche mal)
Bases
puriques
Azathioprine
Mycophénolate mofétil (MMf)
Bases
pyrimidiques
Leflunomide. FK 77s
Brequinar
Alkylant
Cyclophosphamide
(seuls utilisés en
S
transplantation)
e
u
l
s
1- Inhibiteurs de mTOR : beaucoup d’effets secondaires (rapamycin → Sirolimus et Everolimus)
Ils sont un peu moins efficaces que les inhibiteurs de la calcineurine pour éviter les rejets.
Risques de problèmes de cicatrisation (si on empêche la prolifération, c’est normal que les cellules de
la peau se reforment pas assez) d’où des éviscérations si utilisés juste après l’opération
Favorise le retard de reprise de la fonction rénal : donc non utilisé pendant la phase aigue
Hypertriglycéridémie
Hypercholestérolémie
Thrombopénie
Arthralgies
Leucopénie, anémie
Pneumopathies interstitielles
Céphalées
Epistaxis
Aphtes, acné, œdèmes
Diarrhée
Hypofertilité chez l’homme (rare, réversible)
Trouble de la cicatrisation
Favorise le retard de reprise de fonction rénale
Protéinurie, Toxicité podocytaire
Augmente la néphrotoxicité de la ciclosporine et du tacrolimus
2- Inhibiteurs de la synthèse des bases puriques
Azathioprine (Imurel) :
-
C’est un des premiers immunosuppresseurs
Pas d’effets secondaires cardiovasculaires
Non néphrotoxique
Inhibe la synthèse des bases puriques (donc favorise les tumeurs)
Peu spécifiques car inhibe la synthèse de l’ADN dans la majorité des cellules de l’organisme
Facilité d’utilisation mais peu utilisé
Existe sous forme orale et intraveineuse
Pas de dosage sanguin
Posologie : 2-3mg/kg
Faible coût
Effets secondaires :
Hématologiques +++ (leucopénie, thrombopénie, anémie) → Doses dépendants réversibles
Diarhées, vomissements
Hépatotoxicité : hépatite cholestatique
Pancréatites aigues
Alopécie
Favorise les cancers (spinocellulaires +++)
8
Acide mycophénolique = Mycophenolate mofetil(MMf)
-
Effet anti-prolifératif lymphocytaire
Inhibe aussi la glycosylation des molécules d’adhésion, la synthèse des anticorps, la prolifération des
cellules musculaires lisses in vitro.
2 formes disponibles : Cellcept et Myfortic
Importance du monitoring avec aire sous la courbe de plus en plus utilisée
Dosages sanguins nécessaires (aire sous la courbe)
Dans le futur, il est probable qu'on propose une analyse génétique pour adapter le traitement et sa
posologie, ce qui évitera de faire des dosages réguliers.
Effets secondaires :
Surtout digestifs : diarrhées, douleurs abdominales, vomissements
Hématologiques : leucopénie, thrombopénie, Anémie
Aucun effet cardio-vasculaire ou métabolique
Pas de néphrotoxicité
Biodisponibilité diminuée par la ciclosporine
V-
Conclusions
A- Exemple de traitement immunosuppresseur
On donne au début au patient un traitement d'induction : Solumedrol associé à un anticorps monoclonal =
Basiliximab ou polyclonal = thymoglobulines.
Pendant les 3 premiers mois, tous les patients vont recevoir un inhibiteur de la calcineurine : Tacrolimus ++ ou
ciclosporine (Tacrolimus plus efficace) associé à du Cellcept et de la corticothérapie
Après trois mois, soit on continue, soit on remplace un inhibiteur de la calcineurine (néphrotoxique) par un
inhibiteur de mTOR.
B- Bénéfices du traitement
Le bénéfice du traitement : pas ou peu de rejet
Risques = complications
Les stratégies sont de minimiser le traitement immunosuppresseur. Soit on essaie d'arrêter 1 ou 2 médicaments,
soit on réduit les doses ...
C- Résultats de la transplantation rénale à Amiens
Aujourd’hui à Amiens, après 6 mois on est à 93% de survie du greffon et 97% de survie du patient ; après10 ans
on est à 70% de survie du greffon et 83% de survie du patient. Environ 10% de rejet après la première année
(rejet ≠ perte du greffon, le rejet peut se traiter).
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