Mécanismes d`action des Médicaments Immunosuppresseurs

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Mécanismes d’action des Médicaments Immunosuppresseurs
I- Introduction
Traitement de l’insuffisance rénale terminale (environ 70 000 patients) :
- Transplantation rénale
- Dialyse péritonéale
- Hémodialyse
Le même traitement immunosuppresseur est utilisé pour les autres transplantations (cardiaques, hépatiques…).
2 types de transplantations d’organes :
o Celles réalisées à partir de donneur vivant (10% de l’activité de transplantation pour le rein)
o Celles réalisées à partir de donneur décédé ou en état de mort encéphalique (90%)
Epidémiologie de l’IRC en France
Prévalence
Incidence
Hémodialyse
Dialyse péritonéale
Transplantation
IRC eDFG< 60ml/min
36500
3500
33000
> 1 000 000 ?
8500
600
2950
??
En France environ 33 000 personnes vivent aujourd’hui avec un greffon rénal fonctionnel. Environ 3000
transplantations par an.
Le greffon rénal est implanté en fosse iliaque droite ou gauche. On laisse en place les reins propres du patient
(pas de nephrectomie), on implante le greffon sur les vaisseaux iliaques et on implante l’uretère directement sur
la vessie.
Transplantation Allogénique (entre 2 individus différents) :
En dehors de la transplantation syngéniques (entre jumeaux génétiquement identique), la transplantation
d’organe est toujours suivie d’un rejet d’allogreffe en l’absence de traitement immunosuppresseur.
Tolérance en transplantation d’organe :
Définition : Ensemble des mécanismes actifs qui permettent d’inhiber spécifiquement et de façon prolongée une
réponse immune agressive et le rejet de l’organe greffé.
(Donc tous les mécanismes qui vont faire que l’organe greffé n’est pas rejeté en l’absence de traitements
immunosuppresseurs. Avec un ttt immunosuppresseur on va bloquer les réponses immunes agressives qui
tendent à détruire et rejeter l’organe.)
Intérêt en transplantation :
- Survie indéfinie du greffon en l’absence de traitement immunosuppresseur prolongé.
- Absence de lésions de rejet chronique.
II- Mécanismes du rejet d’allogreffe: 4 étapes et 4 signaux
Rejet de greffe, 4 étapes :
1. Reconnaissance des allo-antigènes (de l’organe greffé) par le Récepteur T (des LT du receveur)
2. Activation et prolifération des lymphocytes T allo-réactifs
3. Migration et infiltration du greffon par les effecteurs (cellules qui vont combattre l’étranger)
4. Lésions de l’organe et perte de fonction.

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A- Les Cellules présentatrices d’Antigène (APC)
L’allo-antigène est reconnu et présenté au LT (du receveur du greffon) par une CPA.
Cette présentation se fait grâce au système HLA, mais aussi avec la coopération d’autres molécules, notamment
la coopération B7 – CD28 (molécules de co-stimulation). De nombreux médicaments peuvent bloquer cette
reconnaissance.
Une fois le Lymphocyte T sensibilisé, il va s’activer grâce aux 4 signaux. Cette activation entraine la production
d’IL-2 qui va permettre l’expansion clonale du Ly T activé.
Le Ly T coopère avec d’autres cellules :
- Recrutement de macrophages qui vont infiltrer l’organe.
- Lymphocytes B produisant des anticorps
- Lymphocytes T effecteurs impliqués dans la cytotoxicité envers l’organe étranger
- Lymphocytes T Helper gardant en mémoire la reconnaissance allogénique
2 types de CPA :
- Cellules dendritiques présentes dans le greffon apporté.
- Lymphocytes T naïfs (n’ont pas été en contact avec un alloantigène) présents dans les organes
lymphoïdes secondaires.
2 types de présentations :
- Les Ly T du receveur reconnaissent les Ag présentés par la CPA du greffon dans l’organe
- Les cellules dendritiques du donneur migrent vers les organes lymphoïdes secondaires et déclenchent la
réponse immune
Les 2 présentations entrainent l’activation du Ly T qui va déclencher la réponse immune du rejet.
B- Les 4 signaux
On parle ici du rejet cellulaire.
(Il existe 2 types de rejets
- Rejet cellulaire : avec en jeu l’activation du Lymphocyte T
- Rejet humorale : conduit à la production d’Ac dirigés contre le système HLA du donneur et aboutissant à
la destruction de l’organe (Lymphocyte B))
L’activation et la prolifération des LT nécessitent 4 différents signaux pour induire le rejet cellulaire :
1. Le signal 1 : Reconnaissance de l’allo-antigène par le Récepteur T
2. Le signal 2 ou co-stimulation (avec CD28) : nécessaire à la synthèse de cytokines (dont l’IL-2)
3. Le signal 3 : Interaction de l’IL-2 avec son récepteur pour induire la progression du cycle
cellulaire (prolifération Ly T)
4. Le signal 4 : synthèse nucléotidique pour induire l’expansion clonale des Ly T

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La reconnaissance de l’Ag présenté par la CPA sur le lymphocyte T faisant intervenir le récepteur T avec le
système HLA, le signal de co-stimulation CD28 etc permet d’activer la Calcineurin entrainant le passage d’un
facteur de transmission NFAT dans le noyau et l’activation de gènes codant pour les cytokines et en particulier
pour l'IL-2.
L’IL-2 va se fixer sur son récepteur CD25 et permettre l’activation du cycle cellulaire et la prolifération de la
cellule grâce à la synthèse de nucléotides.
On va essayer avec différents médicaments d'agir à différents niveaux pour bloquer la réponse immunitaire et
l'apparition du rejet d'allogreffe. Ces mécanismes sont ubiquitaires, impliqués non pas uniquement dans le rejet
d’un organe étranger mais également dans la reconnaissance d'Ag étrangers venant d’agents infectieux.
Complications :
Si on bloque tous ces mécanismes, on empêche le SI de réagir correctement à une agression infectieuse.
- Ces médicaments favorisent donc tous types d’infections.
- En permanence le SI détruit les cellules dont les mutations sur l’ADN ne sont pas réparées. En bloquant le
SI, on multiplie par 2,5 le risque de développer un cancer. (x200 pour le cancer de la peau).
1. Présentation de l’Ag et co-stimulation = signaux 1 et 2
La calcineurine : un des effecteurs majeurs de la production d’IL-2 (cytokine centrale dans l’activation
immunitaire du rejet).
- L’allo Antigène est présenté à la cellule avec le Système
HLA grâce au récepteur T.
- Cette présentation va activer le récepteur T
- Ce qui active le Phospholipase C (PLC) permettant la
synthèse d’Inositol-triphosphate (IP3)
- Elle agit sur le réticulum endoplasmique libérant ainsi le
calcium dans la cellule
- L’entrée du calcium active une phosphatase : la
calcineurine.
- C’est une enzyme qui retire un phosphate de son substrat,
et un de ses substrats est NFTA-1 (Nuclear Factor of Activated T
CELL)
- NFAT- 1 ainsi déphosphorylé va pouvoir rentrer dans le
noyau et se fixer sur des séquences régulatrices (avec d’autres
facteurs de transcriptions) et permettre la transcription de gènes
codant la synthèse de cytokines (notamment l’IL-2)

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D’un autre coté, d’autres voies vont agir sur la Re-phosphorylation de NFAT-1 donc de son extrusion du noyau.
- La kinase GSK-3 rephosphoryle NFAT qui ressort et arrête la production d’interleukines
- Le Lithium bloque GSK-3 et donc stimule la production d’IL-2.
Aujourd’hui on ne connait que 2 inhibiteurs de la calcineurine qui sont des médicaments majeurs en
transplantation :
- la cyclosporine A
- le Tacrolimus
Avant la cyclosporine, la survie des greffons était de 30% des greffons. Avec l’apparition de la cyclosporine on
est passé à plus de 70% de survie (dans les années 80).
2. Le signal 3 : signal de progression du cycle cellulaire
Rôle de l’IL-2:
- Le signal 3 est lié à la fixation paracrine ou autocrine de l’IL-2 sur le récepteur CD25 de haute affinité
formé de 3 chaînes α, β et γ.
- Ce signal fait intervenir un complexe appelé mTOR (mamalian Target Of Rapamycine) qui permet la
synthèse de protéines de progression du cycle cellulaire, le passage de G1 à la phase de synthèse d’ADN.
Rôle de l’IL-15 :
- Des cytokines autres que l’IL-2 peuvent induire le troisième signal de progression du cycle cellulaire, en
particulier l’IL-15.
- En conséquence la réaction de rejet cellulaire peut survenir en l’absence de biosynthèse d’IL-2
(Le système immunitaire étant redondant, plusieurs voies permettent le même résultat.
Aujourd’hui on a des médicaments qui ciblent l’IL-2, mTOR et d’autres en développement ciblant l’IL-15.)
3. Le signal 4 : signal de mitose et de prolifération clonale
- Tous les Ly T produits sont programmés pour reconnaitre le même allo-Ag.
- Nécessite la synthèse d’acides nucléiques à partir de bases puriques ou pyrimidiques (certains médicaments
peuvent la bloquer).

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4. Résumé
III- Niveaux d’action des immunosuppresseurs