L’Encéphale (2013) 39, S179-S184 Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com journal homepage: www.em-consulte.com/produit/ENCEP Le traitement des dépressions mixtes Treatment of depressive mixed states M. Duboisa*, D. Dassaa, R. Belzeauxb, E. Fakrab, M. Cermolacceb, N. Corréardb, A. Kaladjianc, J.-M. Azorinb aPôle psychiatrie centre, Hôpital de la Conception, 147 boulevard Baille, 13005 Marseille, France psychiatrie adultes, Solaris, Hôpital Sainte-Marguerite, 13274 Marseille Cedex09, France cPôle de psychiatrie des adultes, CHU Robert-Debré, Avenue du Général-Koenig, 51092 Reims cedex, France bSHU MOTS CLÉS État mixte ; Trouble bipolaire ; Thymorégulateurs ; Antidépresseurs ; Risque suicidaire Résumé L’état mixte est une modalité d’expression fréquente des troubles de l’humeur, dont la description clinique a été abordée depuis plusieurs siècles mais n’a été Ànement explorée que depuis quelques années. Plusieurs auteurs proposent de redéÀnir ses critères diagnostiques aÀn de mener une stratégie thérapeutique adaptée. Les recommandations actuelles, proposent de traiter la dépression mixte comme un état mixte quelle que soit la polarité dominante, et par conséquent selon les règles de prise en charge thérapeutique de l’état maniaque. Ainsi les traitements thymorégulateurs et antipsychotiques sont indiqués et ont fait la preuve de leur efÀcacité. Le lithium, longtemps controversé, présente un intérêt thérapeutique certain, notamment dans la prévention du risque suicidaire. La composante dépressive de l’état mixte, même si elle est marquée, ne doit pas faire l’objet d’une prescription d’antidépresseurs, au risque d’aggraver les composantes d’irritabilité, d’impulsivité et d’augmenter le risque de passage à l’acte suicidaire. Par ailleurs, l’électroconvulsivothérapie représente une véritable alternative thérapeutique ; les psychothérapies ont leur place dans la prévention de la rechute et dans le cadre de la psychoéducation, mais pas en phase aiguë. EnÀn, une évaluation précise et une prise en charge adaptée du risque suicidaire doivent être une préoccupation constante du clinicien. © L’Encéphale, Paris, 2013. Tous droits réservés. *Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (M. Dubois). © L’Encéphale, Paris, 2013. Tous droits réservés. S180 KEYWORDS Mixed state; Bipolar disorder; Mood stabilisers; Antidepressants; Suicide attempt M. Dubois, et al. Summary Mixed states are a frequent mood state characterized by the mixture of manic and depressive symptoms. Their clinical description has been studied for centuries but has known a renewal of interest recently. Several authors intend to redeÀne its diagnostic criteria to develop an appropriate therapeutic strategy. Current recommendations suggest to treat mixed depression as a mixed state whatever the dominant polarity is, and therefore according to the rules of therapeutic management of the manic state. Mood stabilizers and antipsychotic medications are indicated and have proven their effectiveness. Lithium, which was considered controversial, now appears to have some therapeutic value, especially in the prevention of suicidal behavior. The depressive component of mixed states, even pronounced, should not be an argument for a prescription of antidepressants, at the risk of aggravating clinical components such as irritability and impulsivity and increasing the danger of suicide attempt. Furthermore, electroconvulsivetherapy represents a real alternative ; psychotherapies have their place in relapse prevention and psychoeducation, but not during acute phases. Finally, an accurate assessment and appropriate management of suicide risk should be a constant concern for the clinicians. © L’Encéphale, Paris, 2013. All rights reserved. Introduction « Ainsi, il y a des symptômes jumeaux, qui sont compagnons constants, Manie et Mélancholie, et qui se succèdent l’un à l’autre de manière double et alternée ; ou qui prennent l’un la place de l’autre, comme la Áamme et la fumée d’un même feu » Brouchier, 1659 [1]. L’état mixte est une modalité d’expression fréquente des troubles de l’humeur, dont la description clinique a été abordée depuis plusieurs siècles mais n’a été Ànement explorée que depuis quelques années. Le repérage clinique reste difÀcile et la prise en charge thérapeutique en découlant est spéciÀque. La difÀculté à « cerner » les états mixtes se retrouve à travers les multiples dénominations dont ils ont fait l’objet : mélancolie anxieuse, mélancolie agitée, manie dysphorique, dépression agitée, etc. Kraepelin [2] le premier conceptualisait les états mixtes comme des états transitionnels entre manie et mélancolie ; il en donne tout de même une déÀnition en les individualisant clairement au sein de la nosographie en tant qu’entités cliniques singulières. Il propose une vision dimensionnelle autour de trois axes : la pensée, l’humeur et l’activité psychomotrice. Les deux formes cliniques d’état mixte que Kraepelin décrit le plus Ànement sont la manie anxieuse et la dépression agitée, qui fut reprise par Jaspers sous le terme de « mélancolie mixte ». La prévalence des états mixtes et de la dépression mixte varie fortement selon les auteurs et les critères diagnostiques utilisés. Ainsi, Goodwin et Jamison [1] retiennent une prévalence de 28 % de patients atteints ; la fréquence atteint même 50 % chez d’autres auteurs. Une reconnaissance claire de la symptomatologie de la dépression mixte est donc nécessaire aÀn de guider la stratégie thérapeutique et permettre une prise en charge adaptée de ces patients, tant sur le plan pharmacologique que psychothérapeutique. Dépression agitée : unipolaire ou bipolaire ? La nosologie de la « dépression agitée » ne semble pas résolue par une approche catégorielle telle que proposée dans les classiÀcations internationales. En effet, dans le DSM IV-TR (American Psychiatric Association, 2000), les troubles de l’humeur sont divisés en troubles bipolaires et troubles dépressifs. L’élément séparant ces catégories est la présence d’un épisode maniaque ou hypomaniaque, présent dans les troubles bipolaire mais absent dans les troubles dépressifs (Tableau 1) [3]. La validité diagnostique de la dépression agitée (déÀnie par un épisode dépressif majeur associé à des manifestations d’agitation psychomotrice) dans les classiÀcations classiques des troubles de l’humeur est peu claire. Dans le DSM IV-TR et dans la CIM-10 (Organisation Mondiale de la santé, 1992), l’épisode dépressif majeur avec agitation psychomotrice est présent dans les troubles dépressifs unipolaires et bipolaires, sans distinction de sous-types ou spéciÀcités. Aucune différence n’est faite entre dépression agitée et dépression ralentie dans ces deux systèmes. Si, comme le préconisent Henry et al. [4], on se place d’un point de vue dimensionnel, les limites entre les différents états deviennent plus Áoues. Ainsi, Akiskal et al. (2005) [5] suggèrent que les dépressions agitées ou excitées Le traitement des dépressions mixtes S181 Tableau 1 ClassiÀcation des troubles dépressifs selon le DSM IV-TR. Major depressive disorder Dysthymic disorder No history of mania or hypomania + + MDE + +/- Depressive symptoms not meeting MDE criteria +/- + Duration At least 2 weeks At least 2 years MDE = major depressive episode. + = present. - = absent. doivent être considérées comme des états mixtes. Cette distinction apparait d’autant plus importante qu’elle guide la stratégie thérapeutique ; en effet, l’augmentation des idées ou comportements suicidaires chez des patients traités par antidépresseurs en monothérapie ou en association pourrait être attribuée à la présence et/ou la majoration d’une activation psychomotrice présente de manière basale dans la dépression agitée. Ces résultats conÀrment les travaux de Koukopoulos et al. (1999) [6], allant déjà dans ce sens et préconisant que toutes les formes de dépression agitée entrent dans le cadre nosologique des états mixtes et doivent être traitées comme telles. Stratégies thérapeutiques Recommandations actuelles Le traitement de la dépression bipolaire et de la dépression mixte requiert à la fois la résolution de la symptomatologie aigue et l’installation d’une humeur stable. La problématique principale réside dans le fait que les traitements de la dépression mixte ont été développés et ont prouvé leur efÀcacité pour d’autres « états ». En effet, l’ensemble des études de validation et mise sur le marché des antidépresseurs ont centré leurs résultats sur des patients souffrant d’un syndrome dépressif sans comorbidités associées, et n’explorent pas les effets de ces molécules dans le cadre spéciÀque de la dépression bipolaire ou des états mixtes. De même, les thymorégulateurs tirent leur validité scientiÀque d’études dont les sujets souffrent de symptomatologie maniaque. Ainsi, le traitement des dépressions mixtes prend ses racines dans une pratique empirique mais dont certaines recommandations peuvent être extraites. Il semble maintenant validé que la dépression mixte doit être considérée comme faisant partie du spectre des états mixtes, au même titre que la manie mixte. Dans ce cadre, les stratégies thérapeutiques réservées aux états mixtes sont en fait superposables aux stratégies thérapeutiques de l’épisode maniaque. En ce sens, les antidépresseurs sont à proscrire dans l’état mixte et à fortiori la dépression mixte, quelle que soit la sévérité de la dimension symptomatique dépressive qui l’accompagne [7]. Néanmoins, si on considère l’état mixte comme un marqueur de gravité de l’état maniaque, son traitement est complexe et repose souvent sur une polythérapie. Traitement pharmacologique Sels de lithium Classiquement, une particularité pharmacologique des états mixtes était leur fable réponse à un traitement par monothérapie au lithium [8,9,10]. Les résultats d’une étude de Swann et al. en 1986 sont en faveur d’un taux de répondeurs au traitement par lithium plus faible lorsque des symptômes dépressifs sont associés aux symptômes maniaques. De plus, ces épisodes semblent nécessiter l’emploi d’un nombre supérieur de traitements par rapport aux manifestations purement dépressives ou maniaques des troubles bipolaires [11]. Plus récemment, l’intérêt thérapeutique du lithium a été rediscuté. En effet, des données sur les autres effets bénéÀques du lithium tels que la prévention du risque suicidaire et les effets neuromodulateurs en font un traitement de première ligne dans toutes les expressions cliniques du trouble de l’humeur bipolaire [12]. Divalproate de sodium Le divalproate a une efÀcacité sur les symptômes maniaques des états mixtes, vraisemblablement supérieure à celle du lithium [13]. En outre, il pourrait également avoir une action sur les symptômes dépressifs de ce type d’épisode. Néanmoins, la British Association of Psychopharmacology émet des réserves sur la supériorité du divalproate sur le lithium dans le cas particulier des états mixtes. Elle précise que le divalproate ne se serait montré supérieur au lithium que pour les cas de manie dysphorique avec irritabilité. Elle recommande donc l’arrêt de tout traitement antidépresseur et la prescription soit de sels de lithium, soit de divalproate [14,15]. S182 Carbamazépine Initialement décrite comme une bonne alternative au lithium ou au divalproate dans le traitement des états mixtes, l’intêret de la carbamazépine a été remis en cause par certains auteurs dans cette indication. Post et al [16] ont démontré une bonne efÀcacité antimaniaque mais une faible efÀcacité sur les symptômes dépressifs des états mixtes, suggérant des mécanismes d’action différents. A contrario, Dilsaver et al. [17] démontrent une efÀcacité signiÀcative de la carbamazépine sur les symptômes dépressifs de l’état mixte, permettant une diminution de 73 % des scores à l’échelle de dépression de Hamilton chez 36 patients et permettant une rémission symptomatique chez 27 d’entre eux. Cependant, au regard du fort effet inducteur enzymatique de la molécule, des précautions particulières sont à prendre en cas de prescription de carbamazépine, particulièrement en cas d’association à un autre traitement à métabolisme hépatique. Cette limitation peut rendre l’utilisation de la carbamazépine complexe compte tenu de l’indication de polythérapie thymorégulatrice dans la prise en charge des états mixtes. Antipsychotiques atypiques Plusieurs essais thérapeutiques ont tenté de démontrer l’intérêt des antipsychotiques atypiques dans le traitement des états mixtes. Baker et al. [18] ont montré à l’issue d’une étude contre placebo que l’olanzapine était à la fois efÀcace sur les symptômes maniaques et les symptômes dépressifs. Par ailleurs, l’amélioration de la symptomatologie maniaque est apparue équivalente chez les sujets mixtes et les sujets maniaques, la présence de caractéristiques dépressives n’interférant pas sur l’évolution. De la même manière, la risperidone a fait la preuve de son utilité sur une population de bipolaires maniaques, mixtes ou déprimés, toujours en association avec au moins un traitement thymorégulateur [19]. Les autres antipsychotiques disponibles actuellement (aripiprazole, quetiapine) semblent avoir le même proÀl d’efÀcacité que ceux cités précédemment. La clozapine reste également une alternative thérapeutique de choix après échec des traitements usuels [20]. Toutefois, la difÀculté d’associer d’autres thérapeutiques, le risque de complications hématologiques et la surveillance que nécessite son emploi rendent l’utilisation de la clozapine peu fréquente dans cette indication [21]. Électroconvulsivothérapie (ECT) La littérature actuelle ne rassemble que peu d’études traitant de l’intérêt thérapeutique des ECT dans le cadre spéciÀque de la dépression mixte. M. Dubois, et al. Selon Small et al. [22] les patients présentant une symptomatologie mixte présentent une meilleure réponse à l’ECT que ceux présentant une manie pure. D’autres auteurs rapportent que l’ECT est un traitement efÀcace des états mixtes mais que la durée d’hospitalisation et le nombre de séances nécessaires sont plus importants que dans les autres indications [23]. Si les ECT apparaissent comme un traitement efÀcace des épisodes mixtes, la relative complexité de leur prescription n’en fait pas un traitement de première intention mais une alternative de choix en cas d’urgence ou d’échec des traitements médicamenteux [21]. Traitement non médicamenteux L’intervention psychothérapeutique ne présente pas d’intérêt thérapeutique majeur pendant la phase aiguë des dépressions mixtes. En effet, le défaut d’insight et/ou l’opposition aux soins en phase processuelle rendent difÀcile une prise en charge psychothérapeutique, en particulier d’inspiration cognitivo-comportementale. La proposition d’une thérapie de soutien reste toujours indiquée. En revanche, la prise en charge en psychothérapie présente un intérêt majeur en phase intercritique, dans le cadre de la prévention de la rechute. Au sein des différentes orientations, la thérapie centrée sur la famille ainsi que la psychoéducation en groupe ont démontré une diminution de 35 % du taux de rechute chez les patients ayant pu en bénéÀcier [24]. Dépression mixte et antidépresseurs Généralités Les stratégies thérapeutiques concernant les dépressions mixtes dépendent largement du cadre de lecture de la symptomatologie aigue. Si l’on suit le postulat antérieurement exposé selon lequel la dépression mixte est une part intégrante des états mixtes, au même titre que la manie mixte, les antidépresseurs sont déconseillés dans cette indication. Les données de la littérature montrent que les antidépresseurs contribuent à déclencher, à aggraver ou à chroniciser ces états thymiques particuliers. Fait plus préoccupant encore, les antidépresseurs utilisés au cours de l’état mixte contribuent à majorer nettement le risque de passage à l’acte suicidaire. Pourtant, l’usage des antidépresseurs dans la dépression mixte demeure une pratique largement répandue en France. Le contraste entre les recommandations issues de la littérature médicale et la pratique psychiatrique de terrain interroge et suscite une réÁexion autour des enjeux diagnostiques, thérapeutiques et pronostiques de l’état mixte [7]. Le traitement des dépressions mixtes Vietnam, que le risque de comportement suicidaire sous antidépresseur seul était considérable puisqu’il approchait les 25 %. Le risque de comportement suicidaire sous thymorégulateur seul était nettement plus faible (3,5 %) et le risque sous association thymorégulateur + antidépresseur était intermédiaire (10 %) (Fig. 1). Cette étude remet donc sérieusement en question l’idée selon laquelle l’effet d’augmentation du risque de conduite suicidaire sous antidépresseur est totalement atténué par la cothérapie avec un thymorégulateur, fût-ce le lithium [5]. Rate (Events/100 Patient Years) 30 25 20 15 10 Conclusion 5 0 S183 MS MONO (3785) MS+AD (2954) AD ALONE (1250) Treatment Period (Months) Severe Events All Events For All Events: MS+AD-vs-MS MONO Chi-squared = 8.71 (df = 1), p = 0.003; MS+AD-vs-AD ALONE Chi-square = 12.15 (df = 1), p = 0.0005; MS MONO-vs-AD ALONE Chi-square = 29.87 (df = 1), p < 0.0001. Figure 1 Comportement suicidaire chez des patients bipolaires vétérans traités par thymorégulateur et/ou antidépresseur (N=405). Antidépresseurs et risque suicidaire La question du risque suicidaire chez les patients souffrant d’un trouble bipolaire est une question de santé publique, puisque on estime qu’environ un patient bipolaire sur six décède par suicide. Balazs et al. [25], retrouvent une très forte proportion de patients présentant une dépression mixte parmi les suicidants (jusqu’à 70,8 %). L’impact des antidépresseurs sur le risque suicidaire chez le patient bipolaire reste une question controversée, faute de données scientiÀques sufÀsamment solides. Mc Elroy et al. [26], malgré des limitations sur le plan méthodologique, estiment qu’il existe un corpus de données sufÀsant pour montrer l’association forte entre état mixte, suicidalité et prise d’antidépresseurs en monothérapie. Les auteurs recommandent donc de ne pas traiter un patient présentant un état mixte par antidépresseurs seuls. Ainsi, ces recommandations rejoignent celles d’Akiskal et Benazzi qui soutiennent que toute dépression agitée peut masquer un état mixte et contre-indiquent de manière formelle l’emploi d’antidépresseurs [5], d’autant plus que l’irritabilité et l’agitation psychomotrice caractéristiques de la symptomatologie mixte sont des prédicteurs forts de passage à l’acte suicidaire. Dans ce cadre, si un traitement antidépresseur doit malgré tout être instauré, il est prudent de le faire en association avec le lithium, dont l’impact est reconnu sur la diminution du risque suicidaire [26]. A contrario, Yerevanian et al. [27] montrent, dans une étude portant sur 400 patients bipolaires vétérans du La dépression mixte est une entité clinique particulière et peu explorée qui nécessite une déÀnition précise et de redéÀnir ses critères diagnostiques aÀn de mener une stratégie thérapeutique adaptée. Les recommandations actuelles, même si elles restent mouvantes, proposent de traiter la dépression mixte comme un état mixte sans considération de la polarité dépressive, et par conséquent selon les règles de prise en charge thérapeutique de l’état maniaque. La composante dépressive de l’état mixte, même si elle est marquée, ne doit pas faire l’objet d’une prescription d’antidépresseurs, au risque d’aggraver les composantes d’irritabilité, d’impulsivité et d’augmenter le risque de passage à l’acte auto-agressif. Par ailleurs, l’électroconvulsivothérapie représente une véritable alternative thérapeutique ; les traitements psychothérapeutiques ont leur place dans la prise en charge de la dépression mixte, mais plutôt dans le cadre de la prévention de la rechute qu’en cas d’accès aigu. EnÀn, une évaluation précise et une prise en charge adaptée du risque suicidaire doivent être une préoccupation constante du clinicien. Liens d’intérêts Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt pour cet article. Références [1] Goodwin FK, Jamison K.R. Manic depressive illness: Bipolar disorder and recurrent depression (2nd edition). New York, Oxford University Press, 2007, p. 72. [2] Kraepelin F. Manic-depressive insanity and paranoia. Edinburgh, Livingstone E&S 1921;7. [3] Benazzi F, Bipolar Disorder – Focus on bipolar II disorder and mixed depression. Lancet 2007;369, 935-45. [4] Henry C, M’Bailara K., Desage A, et al. Towards a reconceptualization of mixed states, based on an emotional-reactivity dimensional model. J Affect Disord 2007;101,35-41. [5] Akiskal HS, Benazzi F. Agitated unipolar depression reconceptualized as a depressive mixed state : Implications S184 [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] M. Dubois, et al. for the antidepressant-suicide controversy. J Affect Disord 2005;85,245-58. Koukopoulos A. Agitated depression as a mixed state and the problem of melancholia. Psychiatr Clin North Am 1999;22,547-64. Gourion D. États mixtes et antidépresseurs, in États mixtes, avis d’experts sur les troubles bipolaires. Éditions John Libbey 2009;87-101. Himmelhoch, JM, Mulla D, Neil, JF. Incidence and signiÀcance of mixed affective states in bipolar population. Arch Gen Psychiatry 1976;33:1062-6. Prien RF, Himmelhoch JM, Kupfer DJ. Treatment of mixed mania. J Affect Disord, 1998;15:8-15. Secunda S, Katz MM, Swann AC. Mania: diagnosis, state measurement and prediction of treatment response. J Affect Disord 1985;8:113-21. Swann AC, Secunda SK, Katz MM, et al. Lithium treatment of mania: clinical characteristics, speciÀcity od symptom change and outcome. Psychiatry Res 1986;18:127-41. Muzina DJ. Pharmacologic treatment of rapid cycling and mixed states in bipolar disorder: an argument for the use of lithium. Bipolar Disorder 2009;84-91. Bowden CL, Brugger AM, Swann AC. EfÀcacy of divalproex vs lithium and placebo in the treatment of mania. JAMA 1994;271, 918-24. Goodwin GM. For the consensus group of the British Association of Psychopharmacology. Evidence based guidelines for treating bipolar disorder: recommendations from the British Association of Psychopharmacology. Journal of Psychopharmacology 2003;17:149-73. Freeman TW, Clothier JL, Pazzaglia P, et al. A double blind comparison of valproate and lithium in the treatment of acute mania. American Journal of Psychiatry 1992;149:108-11. [16] Post RM, Uhde W, Roy-Byrne PP. Antidepressant effects of carbamazepine. American Journal of Psychiatry 1986;143:29-34. [17] Dilsaver SC, Swann AC, Chen YR, et al. Treatment of bipolar depression with carbamazepine: results of an open study. Biological Psychiatry 1996;40: 935-37. [18] Baker RW, Tohen M, Fawcett J. Acute dysphoric mania: treatment response to olanzapine versus placebo. Journal of Clinical Psychopharmacology 2003;23:132-7. [19] Vieta E, Herraiz M, Parramon G. Risperidone in the treatment of mania: efÀcacy and safety results from a large, multicentre, open study in Spain. Journal of Affective Disorders 2002;72, 15-9. [20] Zarate CA, Tohen M, Banov MD. Is clozapine a mood stabilizer? Journal of Clinical Psychiatry 1995;56:108-12. [21] Thuile J, Even C, GuelÀ JD. Traitements des états mixtes dans le trouble bipolaire de l’humeur. L’Encéphale 2005;31, 617-23. [22] Small JG, Klapper MH, Kellams JJ. Electroconvulsive treatment compared with lithium in the management of manic states. Archives of General Psychiatry 1988;45: 727-32. [23] Devanand DP, Polanco P, Cruz R. The efÀcacy of ECT in mixed affective states. Journal of ECT 2000;16, 32-7. [24] Geddes JR, Miklowitz DJ. Treatment of bipolar disorder. The Lancet 2013;381:1672-82. [25] Balazs J, Benazzi F, Rihmer Z, et al. The close link between suicide attempts and mixed bipolar depression: implications for suicide prevention. Journal of affective Disorders 2006;91:133-38. [26] McElroy SL, Kotwal R, Kaneria R. Antidepressant and suicidal behavior in bipolar disorder. Bipolar Disorder 2006;596-617. [27] Yerevanian BI, Koek RJ, Mintz J, et al. Bipolar pharmacotherapy and suicidal behavior Part 2. The impact of antidepressants. Journal of Affective Disorders 2007;103:13-21.