Métabolisme Hépatique I

UE1$/$Biochimie$ Métabolisme$Hépatique$ Le$Métabolisme$Organe$par$Organe$
!
Tutorat$2012@2013!:$Alistair$!!"#$%&%'()%$#*%$+()%&,%-$%'&%#$(#.('/&0%,'1$'&$2#1%#$#*%$,1%#(/,%#!!!
1"
Métabolisme$Hépatique$
$
!
I/$Introduction!!
!
!"#3',##"$%#&'#()*+'"#+,-(./'+0#1+/$+'%#(11/2"#-3&$/'"#-"#03()*+'/$."#+&4#
.&0%/50"$#1('2%/('$#6#0).%&(#$/#*$4546#1%*$1&%(,%,7*7#6),1%,#1$/#$5)$
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85)(%</'"$#2(.."#0"$#1+2%"&)$#-"#2(+*&0+%/('$7#*0&2/-"$7#0/5/-"$7#:;7#
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.)($5)$:,5#7#/47#1*#7#:#
$>5$?'&#$&1$(@5#$0#1%()5$/)1*$5#$64%):'5,*6##
!
1)$Substrats$Energétiques!
!
"#!$%&$'!()*(%#+$,#('-!.'!foie!/%++01'!&#!
+&2+$*,$!3#'*43$)5&'!5&,+)!&#)5&'!6!.'+!Acides$
Gras7!
!
Cas$des$Acides$Aminés!6!8'!9%)'!/'&$!&$).)+'*!.'+!AA!(%::'!
substrats$énergétiques!1,#+!1'&;!(%#1)$)%#+!6!
• .'!<'=#'!/*%.%#43!6!.'+!AA!.)2*'+!1&!/%%.!('..&.,)*'!'$!.'+!AA$
/*%>'#,#$!1'!.,!?*%$3%.@+'!/'&>'#$!@!A$*'!134*,13+!
• &#'!,.):'#$,$)%#!$*0+!*)(B'!'#!/*%$3)#'!6!.'+!AA!#'!/%&>,#$!
A$*'!+$%(C3+-!.'!D%)'!'+$!(%#$*,)#$!1'!134*,1'*!.Eexcès$d’AA$
alimentaires!
!
!
!
$
2)$Réserves$Energétiques$
$
• Glycogène$:$ABB+#5(&)#.+/'%"'/)#0+#'().(*0=2<./"#"'#2+$#
-"#,"$(/'#"%#1(&)'/)#+&4#()*+'"$#"4%)+>?<5+%/@&"$#
0"#A0&2($"#-('%#/0$#('%#,"$(/'B#>5$1#$0'1*'66#$.)*$
5#$C5&0'*#$,**&$/#$*#*$(4*#(2#*$C580'+<1#$D$
!
• Triglycérides$6!/%&*!+%#!/*%/*'!&+,4'!/&)+5&'!.'+!
FG!+%#$!+%#!+'&.!>3*)$,2.'!+&2+$*,$!3#'*43$)5&'!H1,#+!.'!
(,1*'!1E&#'!,.):'#$,$)%#!35&).)2*3'I!
#
Cas$du$Glucose!6!Le$Glucose$n’est$pas$vraiment$un$
substrat$énergétique$pour$le$Foie.$J%#!catabolisme$
mitochondrial!'#!CO2!'$!H2O!'+$!$*0+!9,)2.'K!
!
"#!/B,+'!??-!.'!Glucose!'#!';(0+!/,*$)()/'!L!.,!
9%*:,$)%#!1EATP!dans$le$Foie!8A0=2(0=$";#:,)+!il$est$très$peu$
catabolisé$intégralement$dans$le$Cycle$de$Krebs7!
8EAcétylCoA!9%*:3!L!/,*$)*!1&!Glucose!+'*,!'#!$*0+!4*,#1'!:,<%*)$3!
';/%*$3!1,#+!.'!(@$%+%.!8*)C2"#+&#$=$%D."#-3"45()%#5+$$+'%#5+)#0"#
E/%)+%";!,9)#!1'!/,*$)()/'*!L!.,!Lipogénèse-!L!.,!biosynthèse$du$
Cholestérol!%&!'#(%*'!L!d’autres$voies$de$biosynthèse7!!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
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UE1$/$Biochimie$ Métabolisme$Hépatique$ Le$Métabolisme$Organe$par$Organe$
!
Tutorat$2012@2013!:$Alistair$!!"#$%&%'()%$#*%$+()%&,%-$%'&%#$(#.('/&0%,'1$'&$2#1%#$#*%$,1%#(/,%#!!!
2"
3)$Voies$Métaboliques!
!
!
OUI$
NON$
Glycogénogénèse$
X$
$
Glycogénolyse$
X$
$
Glycolyse$
X$
$
Néoglucogénèse$
X$
$
Voie$des$Pentoses$Phosphates$
X$
$
Biosynthèse$des$AG$
X$
$
Biosynthèse$des$TAG$
X$
$
β@Oxydation$
X$
$
Lipolyse$
X$
$
Cétogénèse$
X$
$
Cétolyse$
$
X$
Protéosynthèse/Protéolyse$
X$
$
Biosynthèse/Dégradation$d’AA$
X$
$
Cycle$de$l’Urée$
X$
$
Cycle$du$Citrate$
X$
$
CRM+ATP$Synthase$
X$
$
!
I/$Le$Foie$en$Situation!
!
1)$Phase$Post$Prandiale$(PP)$
$
F&/%"#G#0+#5)/$"#+0/."'%+/)"7#0"$#1&%(,6#1%*#5)(9"'+'%#-"#0+#-<*)+-+%/('#-"$#
+0/."'%$#$('%#):*'(:4*#5+)#0"$#2"00&0"$#/'%"$%/'+0"$B#!"$#E'1'*)00;)(,/#*-$0"$$
F0,/#*$C()*$G$0;)H1#$0'&(%##"%#0"$#F0,/#*$F6,14*#$('%#-/)"2%"."'%#"'9(=<$#+&#
H(/"#9/+#0+#I"/'"#J()%"B#!"$#",.,/#*#$('%#".5+@&"%<$#-+'$#-"$$I;85'6,0('1*7#5&/$#
-<9")$<$#-+'$#0+#2/)2&0+%/('#0=.5?+%/@&"#@&/#)"K(/'%#0+#2/)2&0+%/('#*<'<)+0"B#!"$#
2?=0(./2)('$#$('%#-<*)+-<$#-+'$#0"$#2+5/00+/)"$#-&#%/$$&$#+-/5"&4#"%#.&$2&0+/)"#"%#
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$
$
$
$
$
$
$
$
$
Hyperglycémie$Post$Prandiale!!Sécrétion$d’Insuline!8J+'2)<+$;!
Substrat$Préférentiel!!Acides$Gras!
Rôle$du$Foie$en$phase$PP!!?*'#1*'!'#!(B,*4'!.E):/%*$,#$!,99.&;!
1'!:%.3(&.'+!1E%*)4)#'!,.):'#$,)*'!6!+&*$%&$!.'!Glucose!'$!.'+!,&$*'+!
monosaccharides!:,)+!,&++)!.'+!Lipides-!.'+!AA-K!

UE1$/$Biochimie$ Métabolisme$Hépatique$ Le$Métabolisme$Organe$par$Organe$
!
Tutorat$2012@2013!:$Alistair$!!"#$%&%'()%$#*%$+()%&,%-$%'&%#$(#.('/&0%,'1$'&$2#1%#$#*%$,1%#(/,%#!!!
3"
a)$Métabolisme$Glucidique$
!
Effets$de$l’Insuline$
Mécanisme$
$
$
$
Activation$Glycolyse!
• M#1&($)%#!43#)5&'!1'!GK!'$!PK!!
• N3/B%+/B%*@.,$)%#!1'!.E'#O@:'!
2)P9%#($)%##'..'!PFK2/FBP2!!
Activité$Kinase!!?*%1&($)%#!1'!
F2,6bisP!!Activation$
allostérique$de$PFK1!
• N3/B%+/B%*@.,$)%#QF($)>,$)%#!1'!
PK!
$
!Transformation$du$Pyruvate$
en$AcétylCoA!$
N3/B%+/B%*@.,$)%#QF($)>,$)%#!1'!.,!
Pyruvate$Déshydrogénase!(PDH)!
/,*!.,!PDH$Phosphatase!!
$
$
$
$
Inhibition$Néoglucogénèse$
• R34&.,$)%#!$*,#+(*)/$)%##'..'!1'!
G6Pase!'$!PEPCK!6!!!
transcription!1'!.'&*!40#'+!
• N3/B%+/B%*@.,$)%#!1'!.E'#O@:'!
2)P9%#($)%##'..'!PFK2/FBP2!!
Activité$Kinase!!?*%1&($)%#!1'!
F2,6bisP!!Inhibition$de$la$
F1,6bisPase!
$
$
$
Activation$Glycogénogénèse!
• N3/B%+/B%*@.,$)%#QF($)>,$)%#!1'!
.,!Glycogène$Synthase$
• M#1&($)%#!43#)5&'!1'!.,$
Glycogène$Synthase$
• N34*,1,$)%#!1'!.EInhibiteur$I$
$
Inhibition$Glycogénolyse!
N3/B%+/B%*@.,$)%#QM#B)2)$)%#!1'!.,!
Glycogène$Phosphorylase!
Activation$Voie$des$Pentoses@P$
M#1&($)%#!43#)5&'!1'!.,!G6P$DH!
!
8EInsuline!,($)>'!$%&$'+!.'+!>%)'+!:3$,2%.)5&'+!/'*:'$$,#$!.,!prise$
en$charge$des$Glucides$alimentaires.$
Dans$le$Foie$en$Phase$PP!6!
!
1. Entrée$massive$de$Glucose$alimentaire!>),!.'+!
transporteurs$GLUT2!
2. Glycogénogénèse!6!*'(%#+$)$&$)%#!1'+!*3+'*>'+!1'!G.@(%40#'!
3. Glycolyse!6!+)!';(0+!1'!G.&(%+'!!134*,1,$)%#!'#!?@*&>,$'!S!
9%*:,$)%#!1'!G.@(3*%.T?!H,/*0+!*31&($)%#!1&!NUF?I!
4. Action$de$la$PDH!6!V*,#+9%*:,$)%#!1&!?@*&>,$'!'#!F(3$@.W%F!
5. Action$de$la$Citrate$Synthase$:$(%#1'#+,$)%#!1'!.EF([email protected]%F!'$!
1'!.EX;,.%PF(3$,$'!!W)$*,$'!
6. Export$du$Citrate$hors$de$la$Mitochondrie,$vers$le$Cytosol!
7. Utilisation$du$Citrate$pour$la$biosynthèse$d’AG/Cholestérol!
!
8'!Foie!(,/$'!.,!:,<%*)$3!1&!Fructose!'$!1&!Galactose!,.):'#$,)*'!6!
P!Fructose!6!catabolisme$en$CO2/H2O/ATP,$Synthèse$d’AG,$Ø$synthèse$de$
Glycogène$8"'#)<+0/%<7#5($$/,0"#+5)D$#2('9")$/('#"'#A0&2($"#9/+#0+#LAA# #MJ#JNOF#PP;!
P!Galactose!6!synthèse$de$Glycogène,$d’AG!%&!catabolisme$en$
CO2/H2O/ATP!
!
Chronologie$du$déclenchement$de$la$sécrétion$d’Insuline$6$
!
1. 8'!Foie!(,/$'!'#>)*%#!TY!L!ZY[!1&!Glucose$alimentaire-!.'!
*'+$'!échappe$au$foie!'$!+'!*'$*%&>'!1,#+!.,!circulation$
générale!$Hyperglycémie$Post$Prandiale$
$
2. Entrée$de$Glucose!1,#+!.'+!cellules$β$des$ilots$de$
Langerhans!du$pancréas!>),!.'+!transporteurs$GLUT2!$
$Réaction$=$Sécrétion$d’Insuline$
!
!
!
3. Action$de$l’Insuline$+&*!.'!Foie!
8*"$%/('#-"#03+110&4#-"#A0&2($"#
N0/."'%+/)";!'$!+&*!.'+!muscles$
striés$+$Tissu$Adipeux!8*"$%/('#-"#
03?=5")*0=2<./"#J($%#J)+'-/+0";!

UE1$/$Biochimie$ Métabolisme$Hépatique$ Le$Métabolisme$Organe$par$Organe$
!
Tutorat$2012@2013!:$Alistair$!!"#$%&%'()%$#*%$+()%&,%-$%'&%#$(#.('/&0%,'1$'&$2#1%#$#*%$,1%#(/,%#!!!
4"
$
$La$dégradation$du$Glucose$en$excès$dans$le$Foie$a$surtout$
pour$but$d’alimenter$la$synthèse$d’AG$puis$de$TAG$ou$de$
Cholestérol$!
b)$Métabolisme$Lipidique!
!
Effets$de$l’Insuline$
Mécanisme$
$
$
$
$
Activation$Biosynthèse$de$AG$!
• "#!,:%#$!6!J$):&.,$)%#!1'!.,!
Glycolyse-!1'!.,!PDH-!1'!.Eexport$
du$Citrate$>'*+!.'!W@$%+%.-!1'!.,!
Citrate$Lyase$(CL)$
• M#1&($)%#!G3#)5&'!S!
N3/B%+/B%*@.,$)%#QF($)>,$)%#!1'!
.EAcétylCoA$Carboxylase$(ACC)!
• M#1&($)%#!G3#)5&'!1'!.EAcide$Gras$
Synthase!
$
Activation$Biosynthèse$des$TAG!$
• J@#$B0+'!1'!Glycérol3P!8G#5+)%/)#
-&#QMNJ#1(&)'/%#5+)#0+#A0=2(0=$";!
• J$):&.,$)%#!1'!.,!+@#$B0+'!1EAG!
!
Captation$des$AG$alimentaires$par$le$foie!6$
!
8'+!Chylomicrons!HVFGSSSI!/*%1&)$+!/,*!.'+!entérocytes!+%#$!
13>'*+3+!1,#+!.,!()*(&.,$)%#!.@:/B,$)5&'!/&)+!*'<%)4#'#$!.,!
()*(&.,$)%#!+,#4&)#'!43#3*,.'7!8'&*!TAG!+%#$!B@1*%.@+3+!,&!#)>',&!
1'+!(,/)..,)*'+!1&!$)++&!:&+(&.,)*'!'$!,1)/'&;!HLPLI!!N):)#&$)%#!1'!
.,!taille!'$!1'!.,!teneur$en$TAG!1'+!Chylomicrons!!D%*:,$)%#!1'!
Reliquats$de$Chylomicrons!%&!Remnants!!Captation$par$le$Foie!
R'"#5,.)*#$*.40,7,J&##8SNA#!/5+$"#M<5+%/@&";#-"$#;4.)%'08%#*#-<*)+-"#
0"$#KFC$/#*$I;85'6,0('1*#"'#FC#T#C5804('5B#
!
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$
$
$
L'&(J&',$5#$C5&0'*#$1M#*%!,5$.(#*J&#$.)*$/4+()/4$.)($5#$I805#$/#$N(#:*$/)1*$5#$
7',#O$
!
"#!/B,+'!??-!le$niveau$énergétique$du$Foie$est$haut$6!
• ).!1)+/%+'!1E&#'!4*,#1'!5&,#$)$3!1EAG!8)"0/@&+%$#-"#2?=0(./2)('$7#NALO#
50+$.+%/@&"$7#)<$")9"$#?<5+%/@&"$;!5&E).!/'&$!(,$,2%.)+'*!+)!2'+%)#!$ATP!
• ).!(,/$'!&#'!/,*$)'!1'+!oses$alimentaires!8A0&2($"7#H)&2%($"7#A+0+2%($";!1%#$!.'!
(,$,2%.)+:'!(@$%+%.)5&'!/'*:'$!.,!/*%1&($)%#!1EATP!
• ).!(,/$'!&#'!/,*$)'!1'+!AA$alimentaires!'$!.'+!(,$,2%.)+'!+)!';(0+!$ATP!
• ).!(,/$'!1E,&$*'!+&2+$,#('+!3#'*43$)5&'+!H,.(%%.+-KI!
$Inhibition$du$CK$,&!#)>',&!1'!.EM+%PW)$*,$'!NU!!
!
N,#+!.'!9%)'-!.'!Glucose!alimentaire!'+$!1E,2%*1!+$%(C3!+%&+!9%*:'!1'!
G.@(%40#'7!!
8'!Glucose!'#!';(0+!'+$!'#+&)$'!134*,13!/,*!.,!Glycolyse!!Pyruvate7!!
8'!Pyruvate!'#$*'!1,#+!.'+!:)$%(B%#1*)'+!'$!+&2)$!.E,($)%#!1'!PDH!!AcétylCoA7!!
8,!Glycolyse!9%&*#)$!,&++)!1&!Glycérol3P!#3('++,)*'!L!.,!biosynthèse$des$TAG7!
!
8EAcétylCoA!/*%>'#,#$!1&!Glucose!'#$*'!1,#+!.'!CK$!D%*:,$)%#!1'!Citrate!!
8E)#B)2)$)%#!1'!.EM+%PW)$*,$'!NU!2.%5&'!.'!CK!!Accumulation$mitochondriale$de$
Citrate!!Export$vers$le$Cytosol!!Biosynthèse$d’AG$et$de$Cholestérol$
#
LU#6#!()$@&"#0"#'/9"+&#<'")*<%/@&"#-&#1(/"#,+/$$"#$&/%"#G#&'"#0/5(*<'D$"#
/.5()%+'%"7#03/'?/,/%/('#-&#EV#"$%#0"9<"#"%#03N2<%=0E(N#"$%#-"#'(&9"+&#-<*)+-<#
5(&)#5)(-&/)"#-"#03NSJB#W'#'"#5"&%#5+$#"420&)"#@&3&'"#5+)%/"#-"#03N2<%=0E(N#
5)(9/"''"#-&#A0&2($":$L<+'.(/'$#0"#2+%+,(0/$."#2(.50"%#-&#A0&2($"#)"$%"#%)D$#
1+/,0"#-+'$#0"#H(/"B#

UE1$/$Biochimie$ Métabolisme$Hépatique$ Le$Métabolisme$Organe$par$Organe$
!
Tutorat$2012@2013!:$Alistair$!!"#$%&%'()%$#*%$+()%&,%-$%'&%#$(#.('/&0%,'1$'&$2#1%#$#*%$,1%#(/,%#!!!
5"
Utilisation$des$AG$alimentaires$dans$le$foie!6!
!
8'+!AG$exogènes!85)(9"'+'%#-"$#X"0/@&+%$#-"#E?=0(./2)('$;!+%#$!6!
!
• +&*$%&$!&$).)+3+!/%&*!.,!biosynthèse$de$TAG!5&)!+%#$!
+$%(C3+!1,#+!.'+!B3/,$%(@$'+!%&!':/,5&'$3+!1,#+!
1'+!VLDL!/&)+!+3(*3$3+!1,#+!.'!+,#47!8'+!TAG!
(%#$'#&+!1,#+!.'+!VLDL!+%#$!B@1*%.@+3+!,&!#)>',&!
1'+!(,/)..,)*'+!1&!$)++&!,1)/'&;!'$!:&+(&.,)*'!HLPLI7!
\]!6!8,!2)%+@#$B0+'!1'+!TAG!#3('++)$'!1&!Glycérol3P7!8'!G.@(3*%.T?!,!1'&;!
%*)4)#'+!1,#+!.'!9%)'!6!
1)!Phosphorylation$du$Glycérol!)++&!1'!.,!134*,1,$)%#!1'+!VFG!/*%>'#,#$!
1'+!WB@.%:)(*%#+!'$!1'+!^8N8!/,*!.,!Glycérol$Kinase$
2)$Réduction$du$DHAP!)++&!1'!.,!G.@(%.@+'!/,*!.,!Glycérol3P$DH!
!
• +)!2'+%)#!134*,13+!>),!.,!β@Oxydation!!
"?*%1&($)%#!1EAcétylCoA-!1'!NADH!'$!1'!
FADH2!!ATP!!
!
Lipogénèse$et$biosynthèse$de$TAG!6!
!
• Excès$de$Glucides!6!!!
Glycolyse!S!PDH!$AcétylCoA$mitochondriale!!
!
N,#+!.'!9%)'-!.'!Glucose!'+$!1E,2%*1!+$%(C3!+%&+!9%*:'!1'!Glycogène7!
8%*+5&'!.'+!*3+'*>'+!1'!G.@(%40#'!+%#$!*'(%#+$)$&3'+-!.'+!glucides!'#!
';(0+!+%#$!(%#>'*$)+!'#$AG$%&!'#$Cholestérol!
!
• Excès$d’AA$6!
8'+!squelettes$hydrocarbonés!1'!tous$les$AA!'#!';(0+!/'&>'#$!(%#1&)*'!
L!.,!/*%1&($)%#!1EAG$%&!1'$Cholestérol!!
 .'+!AA$Cétoformateurs!'$!Mixtes!8!7#V7#Y7#Z7#H7#[;!$AcétylCoA!
 .'+!AA!1%#$!.,!134*,1,$)%#!9%&*#)$!1&!Pyruvate!8N7#E7#A7#F7#Y7#S;!$
$AcétylCoA$
 .'+!AA!1%#$!.,!134*,1,$)%#!/'&$!9%&*#)*!1&!Malate$8-/)"2%"."'%#(&#9/+#0"#
EV;7!!Enzyme$Malique!6!Malate$$Pyruvate.$?&)+-$Pyruvate$$
$AcétylCoA$8\7#]7#L7#O7#Q7#I7#X7#M7#Z7#H7#[7#S7#J;$
"#!/B,+'!??-!.'!niveau$énergétique!1&!D%)'!'+$!B,&$!!
$Inhibition$du$cycle$du$citrate$au$niveau$de$l’Iso@Citrate$DH$
!
!
AcétylCoA$S!Oxalo@Acétate!!Citrate!!:)4*,$)%#!>'*+!.'!(@$%+%.!
F($)%#!1'!.,!W)$*,$'!8@,+'!'$!1'!.EF([email protected]%F!W,*2%;@.,+'!6!!
Citrate!!AcétylCoA!!MalonylCoA!!
!
8EAcétylCoA!'$!.'!MalonylCoA!+%#$!&$).)+3+!/%&*!.,!/*%1&($)%#!1EAG!/,*!
.EF()1'!G*,+!J@#$B,+'7!
!
!
8'+!AG$endogènes!85)(9"'+'%#-"#
0+#0/5(*<'D$"#?<5+%/@&";!'$!.'+!AG$
exogènes!85)(9"'+'%#-"$#)"0/@&+%$#
-"#2?=0(./2)('$;!+%#$!+$%(C3+!
+%&+!9%*:'!1'!TAG7!!
!
!
8'+!TAG!/'&>'#$!A$*'!6!
P!stockés$dans$le$foie!
P!envoyés$vers$les$tissus$extra@
hépatique!>),!.'+!VLDL!
$
\]!6!8'+!TAG!1'+!VLDL!(%#$)'##'#$!
1'+!AG$endogènes!'$!exogènes!
$
8'+!AG!/*3+'#$+!1,#+!.'!9%)'!'#!/B,+'!??!/'&>'#$!,&++)!A$*'!&$).)+3+!/%&*!
.,!+@#$B0+'!1'!lipides$complexes!85?($5?(0/5/-"$7#*0=2(0/5/-"$7:;!
$
Synthèse$physiologique$de$Corps$Cétoniques!6!
!
8'+!:)$%(B%#1*)'+!1'+!B3/,$%(@$'+!+%#$!*)(B'+!'#!AcétylCoA$(grâce$
aux$AG,$AA,$Glucose)!6!).!';)+$'!&#'!9,)2.'!,($)>)$3!1'!Cétogénèse!'#!
/B,+'!??7!
8,!production$physiologique!1'!Corps$Cétonique!'+$!
5&,#$)$,$)>':'#$!9,)2.'!:,)+!'..'!9%&*#)$!1'+!+&2+$*,$+!
/%&*!.,!biosynthèse$d’AG$et$d’autres$lipides!1,#+!.'!
cerveau!H'#!/,*$)(&.)'*!(B'O!.'+!#%&>',&P#3+I!